刘陶文 2004-8-2 16:36:45 生物化学与生物物理进展1999;26(3)

    摘要 凋亡的调控是细胞生理死亡和肿瘤发生的重要机制。对各种刺激诱导下细胞凋亡机制的分析有助于深入了解肿瘤细胞生物学及发现新的治疗对策。凋亡调控基因BCL2家族成员可分为凋亡阻遏基因和凋亡促进基因。这些基因编码的蛋白质分子通过组成和/或影响同二聚体与异二聚体的不同比例而介导其对细胞存活的生物学效应。

    关键词 凋亡，BCL2家族，机制，BCL2/BAX

    学科分类号 Q7

    抗凋亡基因BCL2家族的发现开辟了新一类癌基因——凋亡调控基因的新纪元[1]。不同于一般的癌基因与抑癌基因，凋亡基因的生物学效应是调控细胞存活期，而不影响细胞增殖，已知BCL2家族至少包括10个成员，成员之间通过组成同二聚体、异二聚体而促进或抑制凋亡，从而与肿瘤消长关系密切[2]。

    1 BCL2

    BCL2家族的主要代表，通过多种途径介导凋亡。

    1.1 BCL2的作用需要一完整的膜结构

    BCL2的羧基端为疏水性，含有一个由19个氨基酸伸展成的跨膜结构。亚细胞组分分析、免疫荧光及共聚焦显微研究显示BCL2是一个26ku的胞内膜蛋白，其分布依细胞类型而定，在造血细胞表达水平最高，常位于线粒体、光面内质网及核膜。BCL2的羧基末端作为信号锚(signal anchor)序列插入线粒体外膜，其胞浆多肽部分对蛋白酶敏感。缺乏信号锚序列的BCL2抗凋亡功能不完全，但仍可与BAX结合成异二聚体。BCL2功能的发挥依赖于其在亚细胞膜的定位，BCL2氨基末端的大部分暴露于胞浆，借此可与胞浆蛋白或其他同时锚定在线粒体的BCL2样分子相互作用。BCL2可阻遏因缺乏线粒体DNA而不能携带电子传递的细胞凋亡，从而提示BCL2的功能并不需要一个完整的电子传递/氧化磷酸化链[3]。

    1.2 BCL2能抑制氧化剂诱导的调亡

    内质网、线粒体外膜及核膜是活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生部位。而BCL2也正存在于这些部位，这促使人们探讨BCL2与ROS在细胞凋亡中的作用关系，进而观察到BCL2能抗H2O2、t-丁基或甲萘醌(menadione)对细胞凋亡的诱导。在低浓度时，这些氧化物主要是通过凋亡途径杀死细胞。此外，BCL2可拮抗某些降低胞内还原型谷胱甘肽含量的制剂诱发的凋亡[4]。上述结果提示ROS可能涉及能被BCL2阻遏的细胞凋亡途径。近来研究反映抗氧化剂损伤为BCL2抗凋亡的原理之一，但在此途径中BCL2是直接或间接作用仍未知 ......