银杏叶提取物预防心肌缺血再灌注损伤的研究进展
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2004年8月20日
上海市华东医院心内科(200040) 张煜 黄芸(综述) 郑柏生(审校) 2004-8-12 17:30:49 国外医学心血管疾病分册2000年第27卷第1期
摘 要 银杏叶提取物(ginkgo bioba extract，Egb761)，作为一种天然的自由基清除剂，具有抗氧化以及改善缺血心肌功能的作用。本文拟就Egb761在预防心肌血再灌注损伤中的作用及其可能机制作一综述。
从银杏叶中提取有药用成分的化合物主要为黄酮类及银杏内脂等，简称为银杏叶提取物(ginkgo biloba extract，Egb761)具有独特的抗自由基作用。在心血管领域中，银杏叶制剂已被应用于冠心病的临床治疗，对于预防心肌缺血再灌注损伤具有较显著的作用[1]。
1 Egb761的药用有效成分
银杏是一种具有多种药理作用的中药，含有黄酮类、萜类、酚类、氨基酸类等多种化学成分。Egb761是将银杏的有效成分加以分离、富集后制成的一种标准制剂。其有效成分可分为两大类：24%黄酮类和6%萜内酯类。标准制剂Egb761中的黄酮类有效成分为24%的黄酮甙(flavonoid glycosides)，主要是山奈酚(kaempferol)和榭皮素(quercetin)的葡萄糖鼠李糖甙(glucorhamnoside esters)。萜内酯化合物是银杏这一物种所特有的成分，可再分为银杏内酯(ginkgolides)和白果内酯(bilobalide)，前者可再分为A、B、C、J四种亚型。
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2 在预防缺血再灌注损伤中的地位
心肌缺血再灌注时可触发许多突发的代谢、电生理、形态学以及功能性的改变[2]。在动物及人体的研究中，应用Egb761治疗，均显示出较好的心功能改善作用。Welt等[3]对成年大鼠心肌微血管在急性缺氧状态下的电镜超微结构的变化以及Egb761的保护作用进行了研究。结果显示，用Egb761预处理后，内皮细胞水肿、空泡化及毛细血管周围碎片形成均明显减少或消失。Egb761可降低缺氧相关的质膜囊泡化(plasmalemmal vesiclc)的发生率，而线粒体嵴的密度无明显减少。与对照组相比，退行性改变的范围亦明显减小。Tosaki等[4]应用Egb761来改善缺血再灌注后的心肌收缩功能，认为剂量为50mg/kg和100mg/kg的Egb761可明显改善冠脉流量、左心室压力(LVDP)、左室压力变化率以及心输出量。Shen等[5]的研究表明，Egb761显著抑制血浆及心肌组织中脂质过氧化物的产生，保持了机体总SOD、CuZnSOD的水平。缺血再灌注所导致组织中的t-PA(type plasminogen activator)和PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)增加明显被Egb761所抑制。
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Haramaki等[6]提出Egb761在具有抗氧化作用的同时，对于心脏再灌注诱导的心律失常亦有改善作用。在大鼠离体心脏缺血再灌注模型的研究中发现，Egb761可抑制再灌注过程中乳酸脱氢酶(LDH)峰值的出现。在缺血40分钟、再灌注20分钟后心肌抗坏血酸盐的减少不明显，同时抑制脱氢抗体坏血酸盐的升高。因而有理由认为Egb761对心脏缺血再灌注损伤的保护作用，是建立在Egb761抗氧化特性的基础上。研究表明，Egb761所具有的结合自由基和抗脂质过氧化作用，对缺血性左心室肥大的病理生理有改善作用，同时Egb761能显著减少再灌注后室性心律紊乱的发生率[7,8]。国内张煜等人的动物实验研究发现，Egb761能抑制乳鼠心肌细胞外钙的内流，提示Egb761可能对于由钙超载所致的心肌细胞损伤具有预防作用。同时，亦证实了Egb761对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤具有良好的预防作用。Pietri等[1]的临床研究亦提示，心肌缺血再灌注过程中自由基产生可延缓心肌功能及代谢的恢复。应用Egb761可减少心肌肌球蛋白球的释放，在临床上可明显改善患者的预后。
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3 Egb761预防心肌缺血再灌注损伤的可能机制
Egb761具有预防心肌缺血再灌注损伤的作用环节为：(1)在氧自由基生成的位点直接清除氧自由基[9～10]；(2)抑制促氧自由基生成的潜在催化剂，如活化金属离子衍生物等；(3)Egb761中的黄酮类化合物对多种酶有抑制作用，其中包括环氧化酶、脂氧化酶、磷脂酶A，可提高底物的亲和性、增加NADPH-细胞色素-P450还原酶和P450酶之间的电子传递效应，从而减少超氧负离子的产生，抑制脂质过氧化物的生成，同时保持了机体超氧化物歧化酶的水平[11]；(4)Egb761中的白果内酯对线粒体的呼吸酶的活性有保护作用，能在缺氧状态下保持ATP含量，延迟体内糖无氧氧化过程的启动[12]；(5)Egb761能显著减轻缺血再灌过程中组织内Na+、Ca2+的蓄积而K+、Mg2+的丢失[2]。
4 展 望
多年来的研究表明：Egb761是一种天然的自由基清除剂，可保护心肌免受自由基引起的损害，对患有频繁性心绞痛的冠心病病人尤为适用。目前，其应用范围已从脑循环、外周血液循环障碍疾病扩展到血管疾患的治疗上。随着临床应用的不断开展。Egb761在心血管疾病治疗中的作用将会进一步的评价。
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参考文献
1 Pietri S et al.Cardiovasc Drugs Ther,1997;11(2):121-131
2 Szabo ME et al.Ophthalmic Res,1993;25(1):1-9
3 Welt K et al.Exp Toxicol Pathol,1996;48(1):81-86
4 Tosaki A et al.Coron Artery Dis,1994;5(5):443-450
5 Shen JG et al.Biochem Mol Biol Int,1995;35(1):125-134
6 Haramaki N et al.Free Radic Biol Med,1994;16(6):789-794
, 百拇医药
7 Tosaki A et al.Diabetologia,1996;39(11):1255-1262
8 Lo HM et al.J Formos Med Assoc,1994;93(17):592-597
9 Pietri S et al.J Mol Cell Cardiol,1997;29:733-742
10 Rong Y et al.Free Radic Biol Med,1996;20(1):127-128
11 Arpad T et al.Coron Artery Dis,1994;5:443-450
12 Janssens D et al.Biochem Pharmacol,1995;50(7):991-999, 百拇医药
摘 要 银杏叶提取物(ginkgo bioba extract，Egb761)，作为一种天然的自由基清除剂，具有抗氧化以及改善缺血心肌功能的作用。本文拟就Egb761在预防心肌血再灌注损伤中的作用及其可能机制作一综述。
从银杏叶中提取有药用成分的化合物主要为黄酮类及银杏内脂等，简称为银杏叶提取物(ginkgo biloba extract，Egb761)具有独特的抗自由基作用。在心血管领域中，银杏叶制剂已被应用于冠心病的临床治疗，对于预防心肌缺血再灌注损伤具有较显著的作用[1]。
1 Egb761的药用有效成分
银杏是一种具有多种药理作用的中药，含有黄酮类、萜类、酚类、氨基酸类等多种化学成分。Egb761是将银杏的有效成分加以分离、富集后制成的一种标准制剂。其有效成分可分为两大类：24%黄酮类和6%萜内酯类。标准制剂Egb761中的黄酮类有效成分为24%的黄酮甙(flavonoid glycosides)，主要是山奈酚(kaempferol)和榭皮素(quercetin)的葡萄糖鼠李糖甙(glucorhamnoside esters)。萜内酯化合物是银杏这一物种所特有的成分，可再分为银杏内酯(ginkgolides)和白果内酯(bilobalide)，前者可再分为A、B、C、J四种亚型。
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2 在预防缺血再灌注损伤中的地位
心肌缺血再灌注时可触发许多突发的代谢、电生理、形态学以及功能性的改变[2]。在动物及人体的研究中，应用Egb761治疗，均显示出较好的心功能改善作用。Welt等[3]对成年大鼠心肌微血管在急性缺氧状态下的电镜超微结构的变化以及Egb761的保护作用进行了研究。结果显示，用Egb761预处理后，内皮细胞水肿、空泡化及毛细血管周围碎片形成均明显减少或消失。Egb761可降低缺氧相关的质膜囊泡化(plasmalemmal vesiclc)的发生率，而线粒体嵴的密度无明显减少。与对照组相比，退行性改变的范围亦明显减小。Tosaki等[4]应用Egb761来改善缺血再灌注后的心肌收缩功能，认为剂量为50mg/kg和100mg/kg的Egb761可明显改善冠脉流量、左心室压力(LVDP)、左室压力变化率以及心输出量。Shen等[5]的研究表明，Egb761显著抑制血浆及心肌组织中脂质过氧化物的产生，保持了机体总SOD、CuZnSOD的水平。缺血再灌注所导致组织中的t-PA(type plasminogen activator)和PAI-1(plasminogen activator inhibitor-1)增加明显被Egb761所抑制。
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Haramaki等[6]提出Egb761在具有抗氧化作用的同时，对于心脏再灌注诱导的心律失常亦有改善作用。在大鼠离体心脏缺血再灌注模型的研究中发现，Egb761可抑制再灌注过程中乳酸脱氢酶(LDH)峰值的出现。在缺血40分钟、再灌注20分钟后心肌抗坏血酸盐的减少不明显，同时抑制脱氢抗体坏血酸盐的升高。因而有理由认为Egb761对心脏缺血再灌注损伤的保护作用，是建立在Egb761抗氧化特性的基础上。研究表明，Egb761所具有的结合自由基和抗脂质过氧化作用，对缺血性左心室肥大的病理生理有改善作用，同时Egb761能显著减少再灌注后室性心律紊乱的发生率[7,8]。国内张煜等人的动物实验研究发现，Egb761能抑制乳鼠心肌细胞外钙的内流，提示Egb761可能对于由钙超载所致的心肌细胞损伤具有预防作用。同时，亦证实了Egb761对离体大鼠心脏缺血再灌注损伤具有良好的预防作用。Pietri等[1]的临床研究亦提示，心肌缺血再灌注过程中自由基产生可延缓心肌功能及代谢的恢复。应用Egb761可减少心肌肌球蛋白球的释放，在临床上可明显改善患者的预后。
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3 Egb761预防心肌缺血再灌注损伤的可能机制
Egb761具有预防心肌缺血再灌注损伤的作用环节为：(1)在氧自由基生成的位点直接清除氧自由基[9～10]；(2)抑制促氧自由基生成的潜在催化剂，如活化金属离子衍生物等；(3)Egb761中的黄酮类化合物对多种酶有抑制作用，其中包括环氧化酶、脂氧化酶、磷脂酶A，可提高底物的亲和性、增加NADPH-细胞色素-P450还原酶和P450酶之间的电子传递效应，从而减少超氧负离子的产生，抑制脂质过氧化物的生成，同时保持了机体超氧化物歧化酶的水平[11]；(4)Egb761中的白果内酯对线粒体的呼吸酶的活性有保护作用，能在缺氧状态下保持ATP含量，延迟体内糖无氧氧化过程的启动[12]；(5)Egb761能显著减轻缺血再灌过程中组织内Na+、Ca2+的蓄积而K+、Mg2+的丢失[2]。
4 展 望
多年来的研究表明：Egb761是一种天然的自由基清除剂，可保护心肌免受自由基引起的损害，对患有频繁性心绞痛的冠心病病人尤为适用。目前，其应用范围已从脑循环、外周血液循环障碍疾病扩展到血管疾患的治疗上。随着临床应用的不断开展。Egb761在心血管疾病治疗中的作用将会进一步的评价。
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参考文献
1 Pietri S et al.Cardiovasc Drugs Ther,1997;11(2):121-131
2 Szabo ME et al.Ophthalmic Res,1993;25(1):1-9
3 Welt K et al.Exp Toxicol Pathol,1996;48(1):81-86
4 Tosaki A et al.Coron Artery Dis,1994;5(5):443-450
5 Shen JG et al.Biochem Mol Biol Int,1995;35(1):125-134
6 Haramaki N et al.Free Radic Biol Med,1994;16(6):789-794
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7 Tosaki A et al.Diabetologia,1996;39(11):1255-1262
8 Lo HM et al.J Formos Med Assoc,1994;93(17):592-597
9 Pietri S et al.J Mol Cell Cardiol,1997;29:733-742
10 Rong Y et al.Free Radic Biol Med,1996;20(1):127-128
11 Arpad T et al.Coron Artery Dis,1994;5:443-450
12 Janssens D et al.Biochem Pharmacol,1995;50(7):991-999, 百拇医药