孟鲁司特 治疗哮喘和过敏性鼻炎的回顾
哮喘和AR：被严重低估的疾病
哮喘和过敏性鼻炎(AR)是患病率很高的疾病，当前报告的数据可能都低估了这些疾病的真实患病率。近几十年来，儿童哮喘已越来越普遍，并且病情也越来越严重。AR的患病率资料主要来源于医师的诊断，但很多患者都自己使用非处方药物，或借用朋友和家人的处方药物，而不去医院就诊，因此，难以对有关数据作出准确解释。
在美国，多达8000万患者每年出现鼻部和/或眼部症状达7天以上。另外，每年都有2000万～4000万美国人患有医师诊断的AR，占美国成人的10%～30%和儿童的40%。有大量AR患者同时患有哮喘，或许多哮喘患者同时患有鼻炎。在患有特应性疾病的儿童中，哮喘合并AR的发生率估计达50%～60%。采用Johns Hopkins哮喘和变态反应中心的数据库，研究人员发现，在患有哮喘的特应性患者中，鼻炎(在没有感冒或流感的情况下，季节性或全年出现至少2种症状)的患病率在青少年中为88.8%，在成人中为94.3%。
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白三烯：
上下呼吸道的重要炎性介质
白三烯在上下呼吸道的炎症中起重要作用。在诱导鼻过敏反应方面，白三烯的作用比组织胺强1000多倍。在变应原诱导的鼻过敏反应中，无论是在速发反应还是迟发反应阶段，白三烯的数量都显著增加。在阿司匹林敏感的哮喘患者中，在暴露阿司匹林后，鼻分泌物中的白三烯产物LTB4和LTC4都显著增加，但在对阿司匹林不敏感的正常人中和脱敏后的阿司匹林敏感患者中，未观察到白三烯增加。哮喘和AR患者粒细胞释放白三烯的数量高于正常人。越来越多的证据表明，白三烯在上下呼吸道的炎症病变中起关键作用。
孟鲁司特：
治疗哮喘和AR的新药
孟鲁司特钠是顺尔宁的活性成分，是一种选择性口服给药的白三烯受体拮抗剂(LTRA)，该药抑制半胱胺酰白三烯受体。
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哮喘与气道、肺组织和外周血嗜酸粒细胞的增多相关，并且增多程度与哮喘严重程度相关。在慢性稳定期哮喘中，在吸入变应原后和在急性加重期间，可以观察到气道中的嗜酸粒细胞增多。在体外，半胱胺酰白三烯是嗜酸粒细胞的趋化因子。在动物模型中，LTD4可引起支气管肺泡灌洗液、肺组织和结膜中嗜酸粒细胞大量增多，而LTRA可以抑制这种作用。在人类中，吸入白三烯可增加支气管组织和痰液中的嗜酸粒细胞，而抑制白三烯可减少哮喘患者气道中的嗜酸粒细胞。
孟鲁司特这种口服给药的高效特异性半胱胺酰白三烯受体拮抗剂，可以显著减少痰液和血液中的嗜酸粒细胞，并改善哮喘的症状和体征。
临床研究中的孟鲁司特疗效
早晨或晚间给药、进食对疗效无影响
目前尚无临床试验评估了哮喘病人早晨给药与晚上给药的相对疗效。无论是早晨给药还是晚上给药，孟鲁司特的药效学都相似。在哮喘中，在孟鲁司特晚上给药时，无论什么时间进食，孟鲁司特都有效。在季节性过敏性鼻炎中，在孟鲁司特晚上或早晨给药时，无论什么时间进食，孟鲁司特都有效。
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成人和年龄≥15岁青少年哮喘患者的疗效
剂量超过10 mg并不增加疗效，长期治疗有效
在成人和年龄≥15岁的青少年中进行的临床试验证实，在孟鲁司特的剂量>10 mg/天时，并不能增加临床效果。2项使用剂量达200 mg/天的慢性哮喘临床试验和1项使用剂量达50 mg的运动激发试验，在每天1次给药间期结束时进行的评估证实了这一点。
2项在1576例病人(795例接受孟鲁司特、530例接受安慰剂和251例接受活性对照药物治疗)中进行的设计相似、随机分组、为期12周、双盲、安慰剂对照的临床试验证实，成人和年龄≥15岁的青少年哮喘病人长期采用孟鲁司特治疗有效。
孟鲁司特加氟替卡松与沙美特罗加氟替卡松疗效相似
在吸入性皮质类固醇的基础上增加LTRA显示可预防病情急性加重，并可改善生活质量。在一项为期52周，分2个阶段进行的双盲、多中心临床试验中，那些使用吸入性皮质类固醇治疗仍然不能控制哮喘的病人，被随机分配增加孟鲁司特或沙美特罗治疗。病人共1490例，年龄15～72岁，有1年慢性哮喘临床史，基线FEV1预计值为50%～90%，使用β受体激动剂后FEV1改善>12%。
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主要终点是发生了至少一次哮喘急性加重病人的百分数。在接受孟鲁司特加氟替卡松治疗的病人中有20.1%发生哮喘急性加重，相比之下，接受沙美特罗加氟替卡松治疗的病人中有19.1%发生哮喘急性加重；差异为1%(95%CI为3.1%～5.0%)。由于风险比(孟鲁司特-氟替卡松/沙美特罗-氟替卡松)为1.05(0.86～1.29)，孟鲁司特加氟替卡松的治疗显示并不差于沙美特罗加氟替卡松的治疗。有关使用β受体激动剂前的FEV1改善程度和早晨峰呼气流速，沙美特罗加氟替卡松的治疗显著好于孟鲁司特加氟替卡松的治疗(P>0.001)；而有关使用β受体激动剂后的FEV1、与哮喘相关的生活质量和夜间苏醒的情况，两者相似。
在降低外周血嗜酸粒细胞计数方面，孟鲁司特加氟替卡松显著大于沙美特罗加氟替卡松(P＝0.011)。两种治疗都能被良好耐受。在接受吸入性氟替卡松治疗后症状仍然不能被控制的病人中，增加孟鲁司特可提供与沙美特罗相同的临床控制。
成人和年龄≥15岁青少年AR患者的疗效
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单药治疗AR时疗效同其他药物
Makmstrom的一项大规模、双盲、随机分组、安慰剂对照研究，评估了孟鲁司特对季节性过敏性鼻炎症状的作用。共1302例病人(男性450例，女性852例；15～81岁)被纳入研究，并被随机分配接受孟鲁司特10 mg(348例)、氯雷他定(602例)或安慰剂(352例)治疗2周。
研究对象自己评估鼻部症状的严重程度级别(鼻阻、鼻溢、鼻痒和喷嚏)；以白天鼻部症状评分作为主要终点。次要终点为：夜间症状、白天眼部症状、病人和医师的整体评估、鼻结膜炎生活质量问卷评分单独白天鼻部症状评分、苏醒时鼻阻。
在基线时，3个治疗组之间的平均白天鼻部症状评分相似。孟鲁司特组的白天鼻部症状(与安慰剂组相比，P<0.001)和夜间症状(与安慰剂组相比，P<0.001)都有显著改善。有关所有终点的较基线变化，孟鲁司特组和氯雷他定组显著大于安慰剂组(P<0.01)。孟鲁司特使白天鼻部症状、夜间症状和过敏性鼻炎综合症状都出现一致性显著改善。
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这些研究的结果确立了LTRA在治疗过敏性鼻炎中的疗效和安全性。考虑到半胱胺酰白三烯参与了过敏性鼻炎的炎症过程，因此，研究中报告的LTRA作用可能是抗炎作用的直接结果。研究人员也检验了LTRA单药治疗和同时使用LTRA加抗组胺治疗对过敏性鼻炎症状的作用，结果显示，这种联合治疗或单纯LTRA治疗在治疗过敏性鼻炎中有效。
表1 孟鲁斯特组发生率高于安慰剂组的不良事件
孟鲁司特10 mg/天(%)(1955例)
安慰剂(%)
(1180例)
全身
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1.8
1.2
发热
1.5
0.9
腹痛
2.9
2.5
创伤
1.0
0.8
消化系统异常
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消化不良
2.1
1.1
感染性胃肠炎
1.5
0.5
牙痛
1.7
1.0
精神、神经系统
眩晕
1.9
1.4
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头痛
18.4
18.1
呼吸系统异常
鼻阻
1.6
1.3
咳嗽
2.7
2.4
流感
4.2
3.9
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皮肤/皮肤附属器官异常
皮疹
1.6
1.2
实验室检查不良事件
ALT升高
2.1
2.0
AST升高
1.6
1.2
脓尿
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1.0
0.9
*孟鲁司特和安慰剂的受检人数分别为：ALT和AST为1935例和1170例，脓尿为1924例和1159例。
与抗组胺药物联合治疗AR疗效好
根据Mektzer等进行的一项多中心、随机分组、安慰剂对照、平行组研究的结果，LTRA加抗组胺药的联合治疗对过敏性鼻炎的病人有额外益处。在为期2周的安慰剂导入期后，460例15～75岁的季节性过敏性鼻炎病人被随机分配接受下列5种之一治疗：孟鲁司特10 mg、孟鲁司特20 mg、氯雷他定10 mg、孟鲁司特10 mg加氯雷他定10 mg或孟鲁司特10 mg加安慰剂，连续2周。在整个研究期间，研究对象每天在日记上记录过敏性鼻炎症状。
虽然孟鲁司特10 mg或氯雷他定10 mg都不能显著减少白天鼻部症状，但孟鲁司特10 mg与安慰剂相比，前者确实减少白天鼻部症状和夜间症状的总评分(P<0.05)，孟鲁司特加氯雷他定的结果一样(P<0.001)。在接受孟鲁司特加氯雷他定联合治疗的病人中，综合评分下降了30%。给药后第1天内就发生改善，并在治疗的最初3天中一直持续。孟鲁司特20 mg与较低剂量相比，并未观察到额外益处。
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同时使用LTRA加抗组胺药与鼻吸入类固醇治疗过敏性鼻炎患者相比有何不同呢？Wikson等在22例有症状的季节性过敏性鼻炎病人(平均年龄为35岁)中，对鼻内吸入莫米松糠酸酯200 μg每天1次的单药治疗与孟鲁司特10 mg/天口服加西替利嗪10 mg/天口服联合治疗连续2周的疗效进行了比较。有关呼出气一氧化氮、鼻气道阻力或声波鼻腔测量，在治疗组与安慰剂组之间或两种活性药物治疗组之间均未观察到显著差异。但在接受活性药物治疗的病人中，与安慰剂组相比，最大鼻吸气流速、鼻阻断指数、鼻部症状、眼部症状和日常活动评分都有改善，两个活性药物组之间没有显著差异。因此，孟鲁司特加西替利嗪的联合治疗与鼻内莫米松糠酸酯治疗具有相同的客观疗效和临床疗效。
临床试验中的
不良事件和安全性
已在2600多例成人和年龄≥15岁病人的临床试验中评估了孟鲁司特的安全性。累积后，在临床试验中接受孟鲁司特治疗的病人，至少6个月者有569例，1年者有480例，2年者有49例。在长期治疗的情况下，不良事件的情况没有显著变化(表1)。
专家意见和结论
孟鲁司特和其他LTRAs证实了上下呼吸道之间的联系。LTRA的单药治疗、LTRA加抗组胺药或LTRA加吸入性皮质类固醇的联合治疗可以改善哮喘和AR的症状，并减轻炎症。这些方法已被证实是安全和有效的方法。孟鲁司特口服剂型方便病人给药，从而可以提高对治疗的依从性，并使病人对治疗更满意。(Expert Opin Pharmacother 2004； 5：679), 百拇医药(美国伊利诺伊大学医学院儿科 Anjuli Nayak 教授 哮喘和AR：被严重低估的疾病哮喘和过敏性鼻炎(AR)