钾通道开放剂烟酰胺治疗不稳定型心绞痛的临床研究
张素荣 刘平 陈志刚 袁宇 吕风华 张永春 李红军 黄陆力
【关键词】 钾通道开放剂； 心绞痛; 烟酰胺; 内皮素
烟酰胺属吡啶类衍生物，是人工合成的钾通道开放剂。已有实践证明，钾通道开放剂能有效防治心肌缺血损伤，促进心脏功能恢复。目前尚未发现有关钾通道开放剂烟酰胺对不稳定型心绞痛患者血浆内皮素(ET)影响及心肌保护作用的研究报道。本研究主要是采用钾通道开放剂烟酰胺干预治疗，观察不稳定型心绞痛患者症状改善情况、心肌缺血变化以及血浆内皮素变化，进一步探讨钾通道开放剂在治疗心血管疾病中的作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象：1999年1月—2003年12月心内科住院患者166例，符合WHO对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的诊断标准，除外其他心脏病者。随机分为烟酰胺治疗组(A组)和常规治疗对照组(B组)。A组90例中男58例，女32例；年龄38~74岁，平均(60.8±5.8)岁。B组76例中男53例，女23例；年龄32~74岁,平均(62.3±8.6)岁。两组患者的性别、年龄在统计学上均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
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1.2 用药方法：A组患者在常规服用硝酸脂类、β-受体阻断剂、阿司匹林的基础上，用烟酰胺(上海第一制药厂生产)500 mg加入质量分数为5%的葡萄糖250 ml静脉滴注(静滴)3 d；逐渐增量至800 mg静滴4 d；1 200 mg静滴，7 d；共用14 d。B组在常规服药基础上加用川芎嗪(无锡市第七制药厂生产)400 mg加入5%葡萄糖250 ml静滴，每日1次，共用14 d。1.3 ET检测方法：采取空腹静脉血2 ml，注入含质量分数为10%的乙二胺四乙酸二钠(EDTA·Na2) 30 μl和抑酶20 μl的试管中，混匀，然后4 ℃下离心(300 r/min)10 min，分离血浆待测ET。采用解放军总医院东亚免疫技术研究所提供的血浆ET免疫药盒，严格按照操作常规进行ET测定。
1.4 心电图检测：两组患者均在治疗前后描记12导联心电图，专人用手工分规测量ST-T改变。静息时心电图ST段水平下移≥0.1 mV，以R波为主的导联T波倒置≥0.3 mV，并且双支对称而作为判断标准。
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1.5 疗效评定标准
1.5.1 临床疗效：①显效：心绞痛症状基本控制，一般速度登上2层楼不发作心绞痛；②有效：心绞痛发作次数减少80%以上，一般速度登上2层楼有时发作心绞痛；③无效：未达到有效标准。
1.5.2 心电图疗效：①显效：心电图ST段改变基本恢复到正常范围，T波倒置变浅，恢复≥80%；②有效：心电图ST段恢复≥80%，T波倒置变浅，恢复≥50%；③无效：上述指标未达有效标准。
1.6 统计学方法:计量数据以均数±标准差(x±s)表示，组间差异比较用t检验，有效率比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
表1，表2结果显示，加用烟酰胺治疗组患者的临床疗效总有效率和心电图疗效总有效率均较加用川芎嗪治疗组患者明显升高，两组治疗后血浆ET含量均明显降低，以加用烟酰胺组降低更为明显。说明加用烟酰胺治疗不稳定型心绞痛疗效优于加用川芎嗪治疗者。
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3 讨 论
不稳定型心绞痛是一种可危及患者生命的临床情况，反复发作可快速进展为急性心肌梗死，不稳定型心绞痛是在动脉粥样斑块不稳定的情况下发生的，因此稳定斑块和缓解症状是其治疗目的。Fitzgerald等 (1)检测冠心病患者的血栓素代谢物水平发现，不稳定型心绞痛患者的血栓素代谢物水平最高，大多数的胸痛事件与血栓代谢物升高有关。ET被认为是目前作用最强的缩血管物质，还具有促进血管平滑肌细胞增殖分裂的作用 (2)。ET可引起冠状动脉(冠脉)强烈收缩，在急性心肌梗死(心梗)早期ET的增高主要由冠脉以外的因素诱发，如儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、加压素等的释放反应，心肌缺血，心房或心室扩张的心功能障碍和凝血酶的作用等。因此，在急性心梗早期高水平的ET可引起冠脉痉挛 (3)。冠脉发生痉挛时使冠脉血流量明显下降，诱发或加重心绞痛发作和加重心肌缺血，促使心梗的发生。本研究结果显示，两组患者的血浆ET含量均显著增高，提示ET参与了冠心病心绞痛的发病过程；经治疗后随病情好转，ET浓度明显下降，表明血浆ET水平可作为判断治疗效果的参考指标之一。我们以前的基础实验研究表明，烟酰胺通过保护内皮细胞、减少ET的分泌和释放，可发挥扩血管效应，增加血流，减轻心肌损伤及保护心肌的作用 (4)。在生理状态下内皮素参与全身血管阻力及容量的调整，并参与微循环的调节，在调节微循环血流灌注方面起重要作用 (5)。钾通道开放剂烟酰胺属水溶性维生素，为吡啶的衍生物，是细胞代谢过程中氧化-还原反应酶的主要辅酶，其激活钾通道的作用可能与吡啶结构有关，通过激活鸟苷酸环化酶，使细胞环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高，从而引起血管舒张。钾通道开放剂可引起K+外流，加速细胞复极，使动作电位时程缩短，钙内流增加，从而使心肌收缩力减弱，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛症状，起到心肌保护作用 (6，7)。本组结果显示，不稳定型心绞痛患者血浆ET均明显增高。用烟酰胺干预治疗后，观察到临床症状明显改善，总有效率达93.33%；心电图缺血变化改善，总有效率达90.00%；血浆ET明显降低，与对照组比较均有统计学意义，两组用药前后的差值也有统计学意义。提示钾通道开放剂烟酰胺可能具有硝酸酯类药物的作用，同时具有保护内皮细胞的作用，但却无头痛、面红及心率增快等不良反应，所以说，烟酰胺可作为治疗不稳定型心绞痛有效药物之一。川芎嗪是从中药川芎中分离提纯出的一种生物碱，具有扩张周围血管、抑制血小板聚集、降低血黏度、改善微循环的功能 (8)。黄瑞健等 (9)的研究认为，川芎嗪是一种血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，能有效地减少血栓素A2产生，还具有保护血管内皮细胞的功能，从而使缩血管物质生成减少，发挥扩血管效应。楼正家等 (10)的研究也认为，川芎嗪中含有数十种化学成分，能明显抑制TXA2的产生，改善循环中TXA2/前列环素(PGI2)的平衡，同时还可改善微循环，稳定细胞膜，抑制细胞内钙超载等作用。本研究也显示，常规服药加川芎嗪治疗组的临床总疗效和心电图总疗效分别达72.37%和76.31%，血浆ET较治疗前明显下降，说明川芎嗪在治疗不稳定型心绞痛中也具有较好的疗效，可作为治疗不稳定型心绞痛的基础用药。与烟酰胺两药合用可能会取得更佳疗效，有待今后进一步观察。
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参考文献
1 Fitzgerald D J,Roy L,Catella F,et al.Platelet activation in unstable coronary desease(J).N Engl J Med,1986,61:759-768.
2 Imokawa G,Y ada Y,Kimura M. Signalling mechanisms of endothelin-induced mitogenesis in human melano cytes(J).Biochem J,1996，314 Pt 1:305.
3 申源生，朱楚豪，陈伯培，等.急性心肌梗死患者早期血管活性物质的变化及意义(J).中国危重病急救医学，1999，11： 520-522.
4 张素荣，关慧灵，刘金铎.烟酰胺对实验性心肌损伤血浆ET影响及心肌保护作用(J).临床心血管病杂志，1999，15：309.
, 百拇医药
5 Homma S,Maclean M R,McCulloch K M, et al. Endothelines ETA and ETB receptor-mediated vasocontriction in tat pulmonary arteries and arterioles(J).J Cardiovasc Pharmacol,1994,23:838.
6 贾宏钧，主编.离子通道与心脑血管疾病:基础与临床(M).北京:人民卫生出版社，2001.121
7 陈大年，节译.K+通道开放剂：心血管医学中一种新药原理(J).心血管病学进展，1997，18：245-248.
8 周义乾，李金兰，张素荣.川芎嗪治疗肺心病急性加重期肺动脉高压48例(J).中国中西医结合杂志，2000，20：278.
9 黄瑞健，廖崇生，陈道中，等.川芎嗪对先天性肺动脉高压体外循环下血栓素A2及前列环素的影响(J).中国中西医结合杂志，1998，18：333-335.
10楼正家，诸葛丽敏，郑文龙，等.川芎嗪对心肺复苏后脑缺血-再灌注损伤的保护作用(J).中国中西医结合急救杂志，2003，10：299-301.
作者单位：453100 河南省卫辉市新乡医学院第一附属医院心血管内科(张素荣，袁宇，陈志刚，吕风华，张永春，李红军，黄陆力)；450008 郑州，河南省中医学院三附院心脑科(刘平)
作者简介：张素荣(1954-)，女(汉族)，河南省卫辉市人，主任医师，硕士研究生导师，主要从事心脏病药物治疗及二级预防效果的临床研究。, http://www.100md.com
【关键词】 钾通道开放剂； 心绞痛; 烟酰胺; 内皮素
烟酰胺属吡啶类衍生物，是人工合成的钾通道开放剂。已有实践证明，钾通道开放剂能有效防治心肌缺血损伤，促进心脏功能恢复。目前尚未发现有关钾通道开放剂烟酰胺对不稳定型心绞痛患者血浆内皮素(ET)影响及心肌保护作用的研究报道。本研究主要是采用钾通道开放剂烟酰胺干预治疗，观察不稳定型心绞痛患者症状改善情况、心肌缺血变化以及血浆内皮素变化，进一步探讨钾通道开放剂在治疗心血管疾病中的作用机制。
1 对象与方法
1.1 对象：1999年1月—2003年12月心内科住院患者166例，符合WHO对冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的诊断标准，除外其他心脏病者。随机分为烟酰胺治疗组(A组)和常规治疗对照组(B组)。A组90例中男58例，女32例；年龄38~74岁，平均(60.8±5.8)岁。B组76例中男53例，女23例；年龄32~74岁,平均(62.3±8.6)岁。两组患者的性别、年龄在统计学上均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
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1.2 用药方法：A组患者在常规服用硝酸脂类、β-受体阻断剂、阿司匹林的基础上，用烟酰胺(上海第一制药厂生产)500 mg加入质量分数为5%的葡萄糖250 ml静脉滴注(静滴)3 d；逐渐增量至800 mg静滴4 d；1 200 mg静滴，7 d；共用14 d。B组在常规服药基础上加用川芎嗪(无锡市第七制药厂生产)400 mg加入5%葡萄糖250 ml静滴，每日1次，共用14 d。1.3 ET检测方法：采取空腹静脉血2 ml，注入含质量分数为10%的乙二胺四乙酸二钠(EDTA·Na2) 30 μl和抑酶20 μl的试管中，混匀，然后4 ℃下离心(300 r/min)10 min，分离血浆待测ET。采用解放军总医院东亚免疫技术研究所提供的血浆ET免疫药盒，严格按照操作常规进行ET测定。
1.4 心电图检测：两组患者均在治疗前后描记12导联心电图，专人用手工分规测量ST-T改变。静息时心电图ST段水平下移≥0.1 mV，以R波为主的导联T波倒置≥0.3 mV，并且双支对称而作为判断标准。
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1.5 疗效评定标准
1.5.1 临床疗效：①显效：心绞痛症状基本控制，一般速度登上2层楼不发作心绞痛；②有效：心绞痛发作次数减少80%以上，一般速度登上2层楼有时发作心绞痛；③无效：未达到有效标准。
1.5.2 心电图疗效：①显效：心电图ST段改变基本恢复到正常范围，T波倒置变浅，恢复≥80%；②有效：心电图ST段恢复≥80%，T波倒置变浅，恢复≥50%；③无效：上述指标未达有效标准。
1.6 统计学方法:计量数据以均数±标准差(x±s)表示，组间差异比较用t检验，有效率比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
表1，表2结果显示，加用烟酰胺治疗组患者的临床疗效总有效率和心电图疗效总有效率均较加用川芎嗪治疗组患者明显升高，两组治疗后血浆ET含量均明显降低，以加用烟酰胺组降低更为明显。说明加用烟酰胺治疗不稳定型心绞痛疗效优于加用川芎嗪治疗者。
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3 讨 论
不稳定型心绞痛是一种可危及患者生命的临床情况，反复发作可快速进展为急性心肌梗死，不稳定型心绞痛是在动脉粥样斑块不稳定的情况下发生的，因此稳定斑块和缓解症状是其治疗目的。Fitzgerald等 (1)检测冠心病患者的血栓素代谢物水平发现，不稳定型心绞痛患者的血栓素代谢物水平最高，大多数的胸痛事件与血栓代谢物升高有关。ET被认为是目前作用最强的缩血管物质，还具有促进血管平滑肌细胞增殖分裂的作用 (2)。ET可引起冠状动脉(冠脉)强烈收缩，在急性心肌梗死(心梗)早期ET的增高主要由冠脉以外的因素诱发，如儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、加压素等的释放反应，心肌缺血，心房或心室扩张的心功能障碍和凝血酶的作用等。因此，在急性心梗早期高水平的ET可引起冠脉痉挛 (3)。冠脉发生痉挛时使冠脉血流量明显下降，诱发或加重心绞痛发作和加重心肌缺血，促使心梗的发生。本研究结果显示，两组患者的血浆ET含量均显著增高，提示ET参与了冠心病心绞痛的发病过程；经治疗后随病情好转，ET浓度明显下降，表明血浆ET水平可作为判断治疗效果的参考指标之一。我们以前的基础实验研究表明，烟酰胺通过保护内皮细胞、减少ET的分泌和释放，可发挥扩血管效应，增加血流，减轻心肌损伤及保护心肌的作用 (4)。在生理状态下内皮素参与全身血管阻力及容量的调整，并参与微循环的调节，在调节微循环血流灌注方面起重要作用 (5)。钾通道开放剂烟酰胺属水溶性维生素，为吡啶的衍生物，是细胞代谢过程中氧化-还原反应酶的主要辅酶，其激活钾通道的作用可能与吡啶结构有关，通过激活鸟苷酸环化酶，使细胞环磷酸鸟苷(cGMP)浓度升高，从而引起血管舒张。钾通道开放剂可引起K+外流，加速细胞复极，使动作电位时程缩短，钙内流增加，从而使心肌收缩力减弱，降低心肌耗氧量，缓解心绞痛症状，起到心肌保护作用 (6，7)。本组结果显示，不稳定型心绞痛患者血浆ET均明显增高。用烟酰胺干预治疗后，观察到临床症状明显改善，总有效率达93.33%；心电图缺血变化改善，总有效率达90.00%；血浆ET明显降低，与对照组比较均有统计学意义，两组用药前后的差值也有统计学意义。提示钾通道开放剂烟酰胺可能具有硝酸酯类药物的作用，同时具有保护内皮细胞的作用，但却无头痛、面红及心率增快等不良反应，所以说，烟酰胺可作为治疗不稳定型心绞痛有效药物之一。川芎嗪是从中药川芎中分离提纯出的一种生物碱，具有扩张周围血管、抑制血小板聚集、降低血黏度、改善微循环的功能 (8)。黄瑞健等 (9)的研究认为，川芎嗪是一种血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，能有效地减少血栓素A2产生，还具有保护血管内皮细胞的功能，从而使缩血管物质生成减少，发挥扩血管效应。楼正家等 (10)的研究也认为，川芎嗪中含有数十种化学成分，能明显抑制TXA2的产生，改善循环中TXA2/前列环素(PGI2)的平衡，同时还可改善微循环，稳定细胞膜，抑制细胞内钙超载等作用。本研究也显示，常规服药加川芎嗪治疗组的临床总疗效和心电图总疗效分别达72.37%和76.31%，血浆ET较治疗前明显下降，说明川芎嗪在治疗不稳定型心绞痛中也具有较好的疗效，可作为治疗不稳定型心绞痛的基础用药。与烟酰胺两药合用可能会取得更佳疗效，有待今后进一步观察。
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参考文献
1 Fitzgerald D J,Roy L,Catella F,et al.Platelet activation in unstable coronary desease(J).N Engl J Med,1986,61:759-768.
2 Imokawa G,Y ada Y,Kimura M. Signalling mechanisms of endothelin-induced mitogenesis in human melano cytes(J).Biochem J,1996，314 Pt 1:305.
3 申源生，朱楚豪，陈伯培，等.急性心肌梗死患者早期血管活性物质的变化及意义(J).中国危重病急救医学，1999，11： 520-522.
4 张素荣，关慧灵，刘金铎.烟酰胺对实验性心肌损伤血浆ET影响及心肌保护作用(J).临床心血管病杂志，1999，15：309.
, 百拇医药
5 Homma S,Maclean M R,McCulloch K M, et al. Endothelines ETA and ETB receptor-mediated vasocontriction in tat pulmonary arteries and arterioles(J).J Cardiovasc Pharmacol,1994,23:838.
6 贾宏钧，主编.离子通道与心脑血管疾病:基础与临床(M).北京:人民卫生出版社，2001.121
7 陈大年，节译.K+通道开放剂：心血管医学中一种新药原理(J).心血管病学进展，1997，18：245-248.
8 周义乾，李金兰，张素荣.川芎嗪治疗肺心病急性加重期肺动脉高压48例(J).中国中西医结合杂志，2000，20：278.
9 黄瑞健，廖崇生，陈道中，等.川芎嗪对先天性肺动脉高压体外循环下血栓素A2及前列环素的影响(J).中国中西医结合杂志，1998，18：333-335.
10楼正家，诸葛丽敏，郑文龙，等.川芎嗪对心肺复苏后脑缺血-再灌注损伤的保护作用(J).中国中西医结合急救杂志，2003，10：299-301.
作者单位：453100 河南省卫辉市新乡医学院第一附属医院心血管内科(张素荣，袁宇，陈志刚，吕风华，张永春，李红军，黄陆力)；450008 郑州，河南省中医学院三附院心脑科(刘平)
作者简介：张素荣(1954-)，女(汉族)，河南省卫辉市人，主任医师，硕士研究生导师，主要从事心脏病药物治疗及二级预防效果的临床研究。, http://www.100md.com