抗血小板聚集和溶栓治疗的利与弊
急性脑缺血性卒中的超早期治疗目前最有效的方法莫过于溶栓治疗：二级预防最佳选择是抗血小板聚集。20世纪80年代以来，临床应用溶栓治疗急性缺血性卒中越来越普遍。1993年Ketley和Woods在<>上发表(1993，342：891-894)的回顾统计研究报道，溶栓治疗可降低22%的死亡率。由于85%的缺血性卒中是伴随血栓引起动脉闭塞，因此超早期最有效的方法是溶解血栓。抗血小板聚集作为二级预防性治疗的多项随机双盲对照研究提示，可明显降低死亡率和致残率，减少再发率。但是，溶栓和抗血小板聚集治疗带来了出血等并发症的发生率增加。如何正确使用抗栓和溶栓方法并最大限度地减少并发症的发生，成为人们最关注的临床问题[1]。
溶栓治疗继发性出血
自1986年以来，多项大规模的溶栓治疗试验已证实溶栓使心肌缺血的死亡率下降22%。Cochrane系统回顾了2700名卒中患者的溶栓治疗试验，发现与对照组相比溶栓治疗明显减少了伤残率(21%)，但对于超过时间窗的或75岁以上老年患者的溶栓疗效还不清楚。溶栓治疗可发生致死性颅内出血，如何权衡利弊需要更大规模的试验论证(5000人以上)，目前已有IST-3、ECASS-3、EPITHET等试验预计2004年9月完成。
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溶栓后发生新鲜病灶内出血
新鲜梗死灶内出血多发生在即刻至24小时之内。急性缺血性卒中发病3小时内应rt-PA溶栓能够显著改善预后，但症状性颅内出血是其严重并发症，发生率较高，约20%[2]。另有研究表明，伴有陈旧性腔隙梗死的老年患者出现SICH的危险性增加。
Caplian指出SPCH由于缺血时间超出时间窗，往往因再灌注引起出血。大面积梗死和严重的神经功能损失，不仅容易造成SPCH，而且溶栓效果不理想[3]。自从有PWI和DWI等先进技术以来，对于溶栓时间窗和缺血面积有了准确的判断，从而减少了再灌注后出血的机会。超早期溶栓后缺血组织发生再灌流，周边半暗带区可能立即得到解救，但中心开始坏死组织脆弱，血管床由于缺血缺氧和EAA毒素破坏，再灌注后容易出血。另外，血栓栓塞性梗死灶组织水肿严重，容易出血。
溶栓后发生陈旧病灶或其他部位的脑内出血
, 百拇医药
法国里昂神经病专家Nighoghos-sian[5]等报告，溶栓后脑微出血约占20%~40%，其中陈旧性缺血灶内的脑出血和脑微出血是无陈旧病灶的7倍。陈旧性脑微出血表明脑小血管有病变，高血压、糖尿病和长期应用抗凝药物使这些病变恶化。Nig-hoghossian研究了100例(19～83岁)应用溶栓治疗的缺血卒中，其中26例发现溶栓后早期脑出血。T2加权梯度回波MRI技术检测结果，18/26微出血；8/26例7天内CT发现陈旧病灶内出血。
S.vanWestrum等[2]报道20例接受溶栓患者，4例SICH(20%)，3/4例死亡，4例早期头颅CT均提示有较大梗死灶，且均为3小时时间窗过后(平均超出48分)溶栓的。本组5例有陈旧腔隙，3例有白质疏松。结论是：头颅CT提示陈旧性腔梗或白质疏松并不是溶栓禁忌的条件，但70岁以上老年人影像学提示有陈旧腔梗或白质疏松，由于他们可能伴有脑小动脉病，rt-PA溶栓后SICH危险性会增高。
高龄、高血压、糖尿病、高血脂等均可造成小动脉病变，从病理学角度分析，这些有脑小动脉病变者，在急性缺血状态下，容易有微出血伴随，特别是伴有陈旧梗死灶或微小腔隙存在，继发出血的可能性较大。反之，没有小动脉病变者，小血管结构相对完好，微出血的机会少，溶栓风险小。
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溶栓治疗心肌梗死在心脏科极为普遍，但心脏溶栓导致的脑出血，特别是陈旧病灶的出血并不罕见，建议心脏溶栓时做头颅CT扫描了解是否有陈旧的脑梗死病灶存在。
第十一届欧洲卒中会议上有研究提示，溶栓后继发出血部位不仅在新鲜病灶处，而且在既往陈旧病灶处也常发生。
J.Leonardi-Bee等研究指出[4]，急性缺血性卒中后肝素抗凝致颅内出血的危险性与肝素应用时间及其剂量大小密切相关，还与病情程度、性别及年龄有关。肝素应用剂量越大、
病情越重、男性、年龄越小，该并发症发生率越高，危险性也越高。青年卒中患者肝素抗凝后颅内出血的危险性反而较高，这一点很有意思，可能与医师对青年人的积极态度相关。
溶栓后发生消化道出血
溶栓后继发上消化道出血病例并不少见，多数在用药后24~48小时内发生。与应激性溃疡的不同在于，(1)是否溶栓：有应用溶栓药物史，支持继发出血；(2)梗死灶是否形成，CT显示尚未形成则提示出血时间较应激性溃疡早，支持溶栓后出血；(3)是否丘脑病灶：此处病灶支持应激性溃疡。
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溶栓后复发血栓问题
缺血性卒中超早期溶栓治疗被认为是理想的抗栓治疗手段，成功的病例溶栓后1小时即可戏剧性见效。问题在于溶栓成功后，12小时内出现复发性脑梗死，有学者称之为“复栓”。如何避免“复栓”的发生是临床极为关注的问题。有研究提示心肌梗死溶栓成功后约20%(5%～30%)复发[6]，脑梗死“复栓”比例尚未见报道。
国内常用尿激酶(UK)静脉溶栓。UK的T1/2约14±6分钟，入血后它直接作用于纤溶酶原，纤溶酶原主要溶栓机制是溶解血栓成分中的纤维蛋白，T1/2过后UK迅即被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可继续维持6-8小时，此时发挥抗栓作用机理[7]：
①被UK作用激活的纤溶酶原仍在起作用：
②由于血栓生成，体内纤维蛋白原已被消耗，使纤维蛋白原的降解物增加，使体内出现暂时的“去纤维蛋白原血症”状态，恢复含量尚需一定的时间；
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③由于血栓造成抗纤维蛋白溶酶的消耗，使纤维蛋白溶酶相对活跃；
④由于纤溶酶原作用使血小板质量减低。
同时，由于血小板不易被尿激酶溶解掉，6～8小时后，在富含血小板的陈旧斑块处可能会重新形成血栓。这种新鲜血栓容易使开放的血管再闭塞。随着溶栓过程的结束，体内纤溶活性消失，此时凝血过程又重新启动，导致新血栓形成。这就是为什么溶栓成功再梗死往往发生于6～8小时后[8]。
溶栓治疗中发生低灌流性脑梗死问题
低灌流性脑梗死包括交界区梗死或称分水岭性脑梗死，约占缺血性梗死的10%[9]。经典的例子是先有颅外动脉狭窄或颈内动脉闭塞，这时若发生全身低血压或局部缺血，就可导致低灌流损伤。此后，在大脑前、中、后动脉之间的交界区会逐渐出现脑梗死。短时间迅速降压容易造成低灌流性脑梗死。
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发生急性卒中时，大多血压反射性升高，缺血性卒中急性期的血压不主张快速积极降至于时理想的水平，而是在一周内维持在相对较高的水平。
这是由于高血压患者动脉血压只要较平时降低30%以上，自动调节的能力就会发生影响，脑血流量就会减少。有研究提示，就诊当日血压降低幅度不能超过：收缩压30/舒张压20mmHg，住院后24小时内迅速降压秆，倘若收缩压降低超过30mmHg，舒张压降低超过20mmHg，预后不良。例如：倘若患者血压为210/110mmHg，第1个24小时可以降至180/90mmHg，第2个24小时方可降至150/70mmHg；不主张迅速将血压从210/110mmHg 即刻降至150/70mmHg。
建议
溶栓药物的使用问题 有陈旧性脑梗死溶栓后在陈旧病灶处容易继发出血，因此，使用UK时首次剂量最好75万～100万单位范围内。
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溶栓成功后第一个夜晚(或第一个8小时)容易再发梗死。为防止复发梗死，溶栓成功后6～8小时应追加UK 25BU~50BU，一小时内点完(24小时总量不超过150BU)。血压调控问题 收缩压120mmHg~180mmHg，舒张压80mmHg~105mmHg可以不用降压药，待脱水和患者安静后可能缓慢降压。每24小时血压下降幅度不能超过30/20mmHg。
注意脑与全身血管的关系 心肌梗死或下肢血栓或肺栓塞者应用溶栓治疗之前，先做CT扫描了解颅内是否有陈旧性软化灶。如果发现脑内有陈旧病灶，首次溶栓剂剂量不要太大，可用尿激酶75万单位。伴有脑梗死的心肌梗死患者溶栓时血压不要降得太低(120mmHg~180/70mmHg~100mmHg)，需要应用硝酸甘油类药物静点扩冠治疗心肌梗死时，为防止低灌流，可同时应用小剂量多巴胺(0.3mg/h)输液泵注射。
抗血小板聚集药物治疗
, 百拇医药 分类
1.抑制花生四烯酸代谢途径的药物：代表药是阿司匹林。
2.抑制血小板膜受体的药物：代表药是GPIIb/IIIa受体抑制剂——阿昔单抗，纤维蛋白原受体抑制剂抵克力得；ADP受体抑制剂腺苷及腺苷增效剂(克林奥)。
3.增强血小板核苷酸代谢的药物：包括兴奋cAMP的药物前列腺素E和磷酸二脂酶抑制剂双嘧达莫。
4.其他还有钙拮抗剂和PAF拮抗剂等。
本文重点讨论阿司匹林。
阿司匹林抑制血小板聚集功能的原理
花生四烯酸通过环氧化代谢生成还氧化酶1，2(COXl，2)，血小板中存在COX2，内皮细胞中存在COXl，2。阿司匹林对COXl，2都有抑制作用。由于血小板是无核细胞，没有合成能力，所含COX2活性一旦被抑制，作用就可持续全寿命周期(平均寿命7天)。血管内皮细胞有合成COXl和COX2的功能，因此，阿司匹林对这一来源COX的抑制作用是暂时的。
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小剂量阿司匹林(50mg-150mg)预防血栓的原理：血小板还氧化酶受抑制时血管内皮细胞不受永久性的抑制，后者还有合成功能，因此不会造成凝血机制的破坏。然而，心脑血管事件发生后立即服用一次足量阿司匹林(300mg~325mg)，起到双重抑制作用，但血管内皮细胞可在24小时后恢复合成功能。
抗血小板治疗临床试验
出血率、复发血栓率和死亡率：国际抗栓治疗协作组的系统性回顾随机对照研究为卒中预防的抗栓治疗提供了有力的证据。随访结果表明阿司匹林与对照组相比卒中复发率分别为2.4%和3.1%(P
有关阿昔单抗在卒中的疗效研究，目前国际上正在进行的AbESTT-2
的试验尚未得出最后结论。
人们仍在努力探索如何联合应用抗栓药物以达到更好的疗效。, 百拇医药(张微微)
溶栓治疗继发性出血
自1986年以来，多项大规模的溶栓治疗试验已证实溶栓使心肌缺血的死亡率下降22%。Cochrane系统回顾了2700名卒中患者的溶栓治疗试验，发现与对照组相比溶栓治疗明显减少了伤残率(21%)，但对于超过时间窗的或75岁以上老年患者的溶栓疗效还不清楚。溶栓治疗可发生致死性颅内出血，如何权衡利弊需要更大规模的试验论证(5000人以上)，目前已有IST-3、ECASS-3、EPITHET等试验预计2004年9月完成。
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溶栓后发生新鲜病灶内出血
新鲜梗死灶内出血多发生在即刻至24小时之内。急性缺血性卒中发病3小时内应rt-PA溶栓能够显著改善预后，但症状性颅内出血是其严重并发症，发生率较高，约20%[2]。另有研究表明，伴有陈旧性腔隙梗死的老年患者出现SICH的危险性增加。
Caplian指出SPCH由于缺血时间超出时间窗，往往因再灌注引起出血。大面积梗死和严重的神经功能损失，不仅容易造成SPCH，而且溶栓效果不理想[3]。自从有PWI和DWI等先进技术以来，对于溶栓时间窗和缺血面积有了准确的判断，从而减少了再灌注后出血的机会。超早期溶栓后缺血组织发生再灌流，周边半暗带区可能立即得到解救，但中心开始坏死组织脆弱，血管床由于缺血缺氧和EAA毒素破坏，再灌注后容易出血。另外，血栓栓塞性梗死灶组织水肿严重，容易出血。
溶栓后发生陈旧病灶或其他部位的脑内出血
, 百拇医药
法国里昂神经病专家Nighoghos-sian[5]等报告，溶栓后脑微出血约占20%~40%，其中陈旧性缺血灶内的脑出血和脑微出血是无陈旧病灶的7倍。陈旧性脑微出血表明脑小血管有病变，高血压、糖尿病和长期应用抗凝药物使这些病变恶化。Nig-hoghossian研究了100例(19～83岁)应用溶栓治疗的缺血卒中，其中26例发现溶栓后早期脑出血。T2加权梯度回波MRI技术检测结果，18/26微出血；8/26例7天内CT发现陈旧病灶内出血。
S.vanWestrum等[2]报道20例接受溶栓患者，4例SICH(20%)，3/4例死亡，4例早期头颅CT均提示有较大梗死灶，且均为3小时时间窗过后(平均超出48分)溶栓的。本组5例有陈旧腔隙，3例有白质疏松。结论是：头颅CT提示陈旧性腔梗或白质疏松并不是溶栓禁忌的条件，但70岁以上老年人影像学提示有陈旧腔梗或白质疏松，由于他们可能伴有脑小动脉病，rt-PA溶栓后SICH危险性会增高。
高龄、高血压、糖尿病、高血脂等均可造成小动脉病变，从病理学角度分析，这些有脑小动脉病变者，在急性缺血状态下，容易有微出血伴随，特别是伴有陈旧梗死灶或微小腔隙存在，继发出血的可能性较大。反之，没有小动脉病变者，小血管结构相对完好，微出血的机会少，溶栓风险小。
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溶栓治疗心肌梗死在心脏科极为普遍，但心脏溶栓导致的脑出血，特别是陈旧病灶的出血并不罕见，建议心脏溶栓时做头颅CT扫描了解是否有陈旧的脑梗死病灶存在。
第十一届欧洲卒中会议上有研究提示，溶栓后继发出血部位不仅在新鲜病灶处，而且在既往陈旧病灶处也常发生。
J.Leonardi-Bee等研究指出[4]，急性缺血性卒中后肝素抗凝致颅内出血的危险性与肝素应用时间及其剂量大小密切相关，还与病情程度、性别及年龄有关。肝素应用剂量越大、
病情越重、男性、年龄越小，该并发症发生率越高，危险性也越高。青年卒中患者肝素抗凝后颅内出血的危险性反而较高，这一点很有意思，可能与医师对青年人的积极态度相关。
溶栓后发生消化道出血
溶栓后继发上消化道出血病例并不少见，多数在用药后24~48小时内发生。与应激性溃疡的不同在于，(1)是否溶栓：有应用溶栓药物史，支持继发出血；(2)梗死灶是否形成，CT显示尚未形成则提示出血时间较应激性溃疡早，支持溶栓后出血；(3)是否丘脑病灶：此处病灶支持应激性溃疡。
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溶栓后复发血栓问题
缺血性卒中超早期溶栓治疗被认为是理想的抗栓治疗手段，成功的病例溶栓后1小时即可戏剧性见效。问题在于溶栓成功后，12小时内出现复发性脑梗死，有学者称之为“复栓”。如何避免“复栓”的发生是临床极为关注的问题。有研究提示心肌梗死溶栓成功后约20%(5%～30%)复发[6]，脑梗死“复栓”比例尚未见报道。
国内常用尿激酶(UK)静脉溶栓。UK的T1/2约14±6分钟，入血后它直接作用于纤溶酶原，纤溶酶原主要溶栓机制是溶解血栓成分中的纤维蛋白，T1/2过后UK迅即被清除出血液，但其溶栓和抗凝作用仍可继续维持6-8小时，此时发挥抗栓作用机理[7]：
①被UK作用激活的纤溶酶原仍在起作用：
②由于血栓生成，体内纤维蛋白原已被消耗，使纤维蛋白原的降解物增加，使体内出现暂时的“去纤维蛋白原血症”状态，恢复含量尚需一定的时间；
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③由于血栓造成抗纤维蛋白溶酶的消耗，使纤维蛋白溶酶相对活跃；
④由于纤溶酶原作用使血小板质量减低。
同时，由于血小板不易被尿激酶溶解掉，6～8小时后，在富含血小板的陈旧斑块处可能会重新形成血栓。这种新鲜血栓容易使开放的血管再闭塞。随着溶栓过程的结束，体内纤溶活性消失，此时凝血过程又重新启动，导致新血栓形成。这就是为什么溶栓成功再梗死往往发生于6～8小时后[8]。
溶栓治疗中发生低灌流性脑梗死问题
低灌流性脑梗死包括交界区梗死或称分水岭性脑梗死，约占缺血性梗死的10%[9]。经典的例子是先有颅外动脉狭窄或颈内动脉闭塞，这时若发生全身低血压或局部缺血，就可导致低灌流损伤。此后，在大脑前、中、后动脉之间的交界区会逐渐出现脑梗死。短时间迅速降压容易造成低灌流性脑梗死。
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发生急性卒中时，大多血压反射性升高，缺血性卒中急性期的血压不主张快速积极降至于时理想的水平，而是在一周内维持在相对较高的水平。
这是由于高血压患者动脉血压只要较平时降低30%以上，自动调节的能力就会发生影响，脑血流量就会减少。有研究提示，就诊当日血压降低幅度不能超过：收缩压30/舒张压20mmHg，住院后24小时内迅速降压秆，倘若收缩压降低超过30mmHg，舒张压降低超过20mmHg，预后不良。例如：倘若患者血压为210/110mmHg，第1个24小时可以降至180/90mmHg，第2个24小时方可降至150/70mmHg；不主张迅速将血压从210/110mmHg 即刻降至150/70mmHg。
建议
溶栓药物的使用问题 有陈旧性脑梗死溶栓后在陈旧病灶处容易继发出血，因此，使用UK时首次剂量最好75万～100万单位范围内。
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溶栓成功后第一个夜晚(或第一个8小时)容易再发梗死。为防止复发梗死，溶栓成功后6～8小时应追加UK 25BU~50BU，一小时内点完(24小时总量不超过150BU)。血压调控问题 收缩压120mmHg~180mmHg，舒张压80mmHg~105mmHg可以不用降压药，待脱水和患者安静后可能缓慢降压。每24小时血压下降幅度不能超过30/20mmHg。
注意脑与全身血管的关系 心肌梗死或下肢血栓或肺栓塞者应用溶栓治疗之前，先做CT扫描了解颅内是否有陈旧性软化灶。如果发现脑内有陈旧病灶，首次溶栓剂剂量不要太大，可用尿激酶75万单位。伴有脑梗死的心肌梗死患者溶栓时血压不要降得太低(120mmHg~180/70mmHg~100mmHg)，需要应用硝酸甘油类药物静点扩冠治疗心肌梗死时，为防止低灌流，可同时应用小剂量多巴胺(0.3mg/h)输液泵注射。
抗血小板聚集药物治疗
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1.抑制花生四烯酸代谢途径的药物：代表药是阿司匹林。
2.抑制血小板膜受体的药物：代表药是GPIIb/IIIa受体抑制剂——阿昔单抗，纤维蛋白原受体抑制剂抵克力得；ADP受体抑制剂腺苷及腺苷增效剂(克林奥)。
3.增强血小板核苷酸代谢的药物：包括兴奋cAMP的药物前列腺素E和磷酸二脂酶抑制剂双嘧达莫。
4.其他还有钙拮抗剂和PAF拮抗剂等。
本文重点讨论阿司匹林。
阿司匹林抑制血小板聚集功能的原理
花生四烯酸通过环氧化代谢生成还氧化酶1，2(COXl，2)，血小板中存在COX2，内皮细胞中存在COXl，2。阿司匹林对COXl，2都有抑制作用。由于血小板是无核细胞，没有合成能力，所含COX2活性一旦被抑制，作用就可持续全寿命周期(平均寿命7天)。血管内皮细胞有合成COXl和COX2的功能，因此，阿司匹林对这一来源COX的抑制作用是暂时的。
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小剂量阿司匹林(50mg-150mg)预防血栓的原理：血小板还氧化酶受抑制时血管内皮细胞不受永久性的抑制，后者还有合成功能，因此不会造成凝血机制的破坏。然而，心脑血管事件发生后立即服用一次足量阿司匹林(300mg~325mg)，起到双重抑制作用，但血管内皮细胞可在24小时后恢复合成功能。
抗血小板治疗临床试验
出血率、复发血栓率和死亡率：国际抗栓治疗协作组的系统性回顾随机对照研究为卒中预防的抗栓治疗提供了有力的证据。随访结果表明阿司匹林与对照组相比卒中复发率分别为2.4%和3.1%(P
有关阿昔单抗在卒中的疗效研究，目前国际上正在进行的AbESTT-2
的试验尚未得出最后结论。
人们仍在努力探索如何联合应用抗栓药物以达到更好的疗效。, 百拇医药(张微微)