两种昔布类COX-2抑制剂的心血管安全性不同
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2004年9月30日罗非昔布从全球市场上撤回一事，可能引发了一些专家对COX-2抑制剂心血管安全性问题的关注。但从塞来昔布(西乐葆)上市前后的大量研究结果来看，却未提示心血管安全性方面的问题。影响心血管安全性究竟是COX-2抑制剂这一类药共同存在的问题，还是和2001年8月发生的他汀类降脂药西立伐他汀撤市一样，是个别药物自身的问题？
为进一步探讨COX-2抑制剂的心血管安全性，COX-2抑制剂心血管论坛于10月14日在北京召开，会议由著名风湿免疫学专家董怡教授和著名心血管专家诸骏仁教授主持。来自风湿免疫学、心血管、骨科、药理学等相关学科领域的专家在肯定了塞来昔布卓越的胃肠道安全性的同时，回顾了国内外的心血管安全性相关研究信息，并就此进行了讨论。
COX-2抑制剂心血管安全性的研究回顾
最初引起学术界对罗非昔布心血管安全性的关注，起源于2000年11月发表于N Engk J Med 的VIGOR(罗非昔布胃肠道终点研究)结果，该研究显示罗非昔布心血管事件的发生率显著高于萘普生1。该结果公布后，2002年6月FDA要求默沙东公司更改了其产品使用说明书，强制要求增加了“对有缺血性心脏病史者需谨慎使用”的有关说明。相反，2002年发表的CLASS(塞来昔布治疗关节炎的长期安全性研究)结果，则初步证实了塞来昔布的心血管安全性 2 。此后几年的多项旨在观察COX-2抑制剂心血管安全性的研究结果均显示，无论与安慰剂、未服药组、还是与传统NSAIDs相比，塞来昔布的心血管不良事件发生率均无显著差异，而罗非昔布则显示出有增加心血管事件发生的危险。
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此次COX-2抑制剂心血管论坛上，回顾了近几年COX-2抑制剂心血管安全性方面两方面的研究，即与高血压及心血管事件有关研究结果。
2001年和2002年在Whekton发表的两项研究中，分析了COX-2抑制剂的高血压发生率，结果均显示，罗非昔布组的平均收缩压显著增加，而塞来昔布组收缩压与基线值相比则无显著差异34(图1)。Sokomon等分析COX-2抑制剂与高血压关系的回顾性研究结果也显示，塞来昔布不增加老年患者新发高血压的危险，而罗非昔布导致新发高血压的危险显著高于塞来昔布、传统NSAIDs及未服用NSAIDs者 5。White等的CRESCENT研究(2004年ACC上首次报告，即将发表)结果也表明，罗非昔布组的收缩压、24小时平均血压的变化均显著高于塞来昔布组和萘普生组6 (图2、图3)。
在其他心血管事件方面，White等对15 项临床研究的荟萃分析结果显示，无论与安慰剂还是传统NSAIDs相比，塞来昔布不增加血栓栓塞性事件的发生率7。Ray等的回顾性定群研究分析了COX-2抑制剂及传统NSAIDs对心梗或猝死发生率的影响。结果显示，服用大剂量(大于25 mg/d)罗非昔布者发生严重冠心病事件的危险是未服用者的1.93倍，而塞来昔布则不提高严重冠心病的发生率8。Sokomon等分析与急性心梗关系的回顾性研究结果显示，罗非昔布引发急性心梗的危险显著高于塞来昔布和未服用NSAIDs者，而塞来昔布则与未使用NSAIDs者相似9。最近FDA的一项涉及140万例患者的NSAIDs用药定群研究，再次证明了塞来昔布的心血管安全性。Graham报告的这一研究发现，在发生急性心梗和猝死危险方面，服用罗非昔布> 25 mg/d者是服用传统NSAIDs者的3.15倍，而塞来昔布则与基线值相比没有差异10。(图5) (欧洋 整理)
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专家观点
药理学专家发言
金有豫 教授
(首都医科大学)：今天回顾的大量安全性数据说明了罗非昔布和塞来昔布这两种药物的心血管安全性有所不同。为什么会有区别？可能的解释是化学结构不同。
首先，从化学结构的整体来看，塞来昔布含有磺酰胺的基本结构，而罗非昔布是呋喃酮类药物(图4)。它们具有共同的COX-2抑制作用，但在其他方面的作用和在体内的代谢却可能有所不同。其次，塞来昔布结构中的NH2-SO2-基团和罗非昔布结构中的CH3-SO2-基团的不同，也使它们对于循环系统的作用有差异。例如，塞来昔布能和碳酸酐酶结合，抑制碳酸酐酶，具有一定的利尿作用；而罗非昔布则不能抑制碳酸酐酶。另外有研究报告，罗非昔布对脂蛋白颗粒产生氧化损伤，可能引起粥样硬化，而塞来昔布有保护动脉内皮细胞的作用，可以逆转动脉粥样硬化的炎症过程。
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从两种昔布类药物在体内代谢途径的角度来也有不同：塞来昔布经CYP450 2C9代谢，罗非昔布通过胞质还原酶灭活。在体内，醛固酮的代谢也需要胞质还原酶。在罗非昔布存在的情况下，会竞争醛固酮的代谢酶，可使体内醛固酮增多，这也可能是罗非昔布引起血压升高的原因之一。
综合这几方面原因，可能导致了这两种昔布类药物的心血管安全性不同。上述差异是从目前一些基础性研究结果推论出的。要更好地回答这个问题，尚需更进一步的深入研究。
临床专家发言
董怡 教授
(北京协和医院风湿免疫科)：几年以前，我们对非类固醇抗炎药物NSAIDs了解很少。临床上很少去了解消炎痛等传统NSAIDs可能会导致心肌梗死的危险性有多高，以及对胃肠道的损害究竟有多大。2000年以后，因为COX-2抑制剂在临床上的广泛应用，我们也逐渐对传统NSAIDs增加了新的认识。刚才回顾FDA的140万例患者NSAIDs用药的研究结果显示，消炎痛、萘普生这些传统NSAIDs和罗非昔布等都会增加心梗发生的危险，而塞来昔布却不增加这一危险 10(图5)，这一结果令人震惊。
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目前所有传统NSAIDs药物，只有小剂量阿司匹林被循证医学证实有预防心血管疾病的作用，而其他传统NSAIDs都没有循证医学的证据提示它们对心血管有任何保护作用，包括萘普生。如果说消炎痛、萘普生等传统NSAIDs可以抑制COX-1，那也应该抑制血栓素的产生，为什么反而会增加心梗的发生呢？就像Graham报告的FDA的这一研究结果显示，唯独塞来昔布的相对危险性小于1，而其他NSAIDs都大于1。塞来昔布的作用除了我们目前了解的机制外，还可能存在哪些其他机制？期待将来能在这方面进行更深入的研究。
诸骏仁教授
(上海复旦大学中山医院心内科)：罗非昔布的临床研究中发现了罗非昔布会增加心血管事件的发生危险，但这一问题不能扩大化，并不是所有的COX-2抑制剂都引起心血管方面的损害。对于目前的两种昔布类药物，不能因为其中一种会增加心血管事件的发生危险，就扩大推论到另一种，因为没有循证医学的支持。
, http://www.100md.com 我们平时说某一类药物，是基于它们某一方面的疗效是类似的，一般认为有“类效应”。例如抗炎镇痛药共同的药理作用是抗炎镇痛，但在这个作用以外的其他方面就不尽相同。举一个心血管领域的例子：2001年的“西立伐他汀撤市”事件，是不是所有他汀类都有相同的毒副作用？事实上，临床实践证实并非如此。这就要求我们注意区分同一类药中，什么药在某一方面有问题，什么药物没有问题，但这些都必须有循证医学的证据。对于COX-2抑制剂的目前状况来说，就是罗非昔布已经存在问题并被证实有心血管损害作用，而塞来昔布没有这方面的证据，因此这两种昔布类药物不能混为一谈。
当然，目前这方面还有很多问题有待解决，刚才各位专家讨论了许多问题，拓宽了进一步思考、研究的空间。以后临床上应如何应用抗炎镇痛药物？我想除了不用像罗非昔布这样有确凿证据的药物外，其他昔布类药物仍可以使用，不可因噎废食，同时应注意加强对药物的研究和观察。, http://www.100md.com(——COX-2抑制剂心血管论坛报道 2004年9月30日罗非昔布从全球市场上撤回一事，可能引发了一些专家对CO)