罗非昔布事件是否会殃及整个昔布类
自从2004年9月30日默克制药公司宣布在全世界自愿召回罗非昔布(万洛)以后，人们开始担心其他环氧合酶2(COX-2)抑制剂，是否也存在与罗非昔布相似的心血管不良反应。美国学者Barcka博士在Medscape上发表文章，系统回顾了罗非昔布研究的背景资料和其他昔布类的安全性资料，并分析了昔布类导致心血管病危险增高的可能机制一些专家对是否应继续应用COX-2抑制剂提出了质疑。
背 景
罗非昔布预防腺瘤性息肉(APPROVe)3年的研究资料证明，与安慰剂相比，罗非昔布可增加心血管事件(包括心梗和卒中)的相对危险。
该多中心、前瞻性、随机双盲研究旨在评估罗非昔布(25 mg)预防结直肠息肉复发的效果，研究共纳入2600例有结直肠腺瘤病史的病人。结果显示，用罗非昔布治疗18个月后，病人心血管病发病危险开始增高，并且持续存在。罗非昔布组病人3年累计心血管事件发生率为15/1000例，安慰组病人为7.5/1000例。
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默克制药公司总裁Gikmartin说：“虽然我们可以在标签上注明这些新资料，继续销售万络；但考虑到还有其他治疗方法可以应用，以及这些资料所提出的问题，我们认为自愿召回万络是负责任的做法。”
FDA在1999年批准罗非昔布用于治疗骨关节炎的疼痛和炎症、成人严重疼痛、月经痛，以后又批准罗非昔布治疗儿童和成人的类风湿性关节炎症状。与非选择性NSAID相比，罗非昔布和其他选择性COX-2抑制剂的优点是消化道溃疡和出血发生率较低。
在2000年6月，万络胃肠道安全性(VIGOR)研究显示，罗非昔布可增加严重心血管事件的发病危险。罗非昔布组的心梗发病率0.5%是萘普生组0.1%的5倍，卒中、静脉血栓形成和高血压发病危险亦显著增高。虽然默克制药公司认为，这一差异可能反映萘普生对心血管有保护作用；但流行病学研究并没有得到令人信服的证据。
根据VIGOR研究和其他对照研究的结果，FDA在2002年4月修改了罗非昔布的标签，添加罗非昔布可增加心血管病发病危险的信息。虽然标签改了，但罗非昔布仍是应用最广泛的药物之一。
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召回罗非昔布后，其他COX-2抑制剂的应用是否将会有所增加？因为去年全世界罗非昔布、塞来昔布(西乐葆)和伐地考昔Vakdecoxib3个药的总销售额达60多亿美元。另外，罗非昔布引起的风暴是否会波及整个昔布类药？
英国曼彻斯特大学药学院Chen说：“一些荟萃分析显示，事实上慢性关节炎病人如果长期应用，所有COX-2抑制剂都有增加心血管病发病危险的倾向，但目前尚未得到长期用药的最终统计结果。”她补充说，英国将审核这些证据，不久将更新慢性关节炎病人应用COX-2抑制剂的指南。
导致心血管病危险增高的
可能机制
有理由相信抑制COX-1和COX-2是会影响心血管病发病危险的。因为COX-1可促进血栓形成，而COX-2可抑制血栓形成，所以，只阻断COX-2，在理论上可增加心梗和其他血栓形成事件的危险。但另一方面，炎症在心血管事件中也有作用，因此，可以通过抑制COX-2来控制炎症也会对心血管产生保护作用。
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美国宾夕法尼亚大学医学院药理学教授FitzGerakd在N Engk J Med20043511709上发表的一篇文章称，采用昔布类药物抑制前列腺素I2的合成，有可能升高血压，加速动脉粥样硬化的形成，增强动脉粥样硬化斑块破裂过程中的血栓形成反应。心血管病高危病人较易在昔布类药物疗程早期出现临床事件。
FitzGerakd认为，罗非昔布导致不良反应的证据要比其他昔布类药物充分，APPROVe研究对其导致不良反应的机制有了明确的解释，这种解释应适用于所有昔布类药物。
塞来昔布的安全性
虽然塞来昔布治疗关节炎长期安全性CLASS研究显示，与非特异性NSAID布洛芬或双氯芬酸相比，塞来昔布并不显著增加心梗发病率，但塞来昔布组病人的心肌缺血相关不良事件发生率较高，尤其是未服用阿司匹林的病人；塞来昔布组病人的心梗发病率为0.2%，其他二组病人为0.1%。塞来昔布组病人的房颤发生率也比其他二组病人高，这一差异在未服用阿司匹林的病人更显著。
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公众健康研究组组长Wokfe说：“CLASS研究证明，塞来昔布可增加心血管事件的发生率，这使人们担心。”
FitzGerakd指出，最初的CLASS报告提示，塞来昔布的胃肠道不良反应要比其他NSAID小，也不增加心血管病发病危险。但此报告只包括6个月的资料，1年完整资料分析显示，塞来昔布的胃肠道不良反应与传统NSAID无显著差异。
辉瑞制药公司在10月1日发表的声明中称，根据对6000多例关节炎病人进行的长期临床研究结果，塞来昔布不增加关节炎和疼痛病人的心梗或卒中发病危险，即使使用剂量比推荐的要高。
根据纽约时报10月4日的报道，辉瑞制药公司副总裁Gandekman说，他们将进一步研究塞来昔布是否可降低心血管病的发病危险。为支持这一假设，他提到了2项小规模研究，但他承认证据并不充分，也没有得出明确的结论。
伐地考昔的安全性
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辉瑞制药公司生产的伐地考昔也遇到了麻烦，因为一位FDA指定医师对伐地考昔资料进行复习后发现，伐地考昔也有可能增加心血管病的发病危险。冠状动脉搭桥术(CABG)035等研究发现，即使出于预防目的让全组病人服用了小剂量阿司匹林，伐地考昔(40 mg，每天2次)仍与严重心血管血栓栓塞事件(包括死亡)增加相关。其他数据库(包括正规安全性研究47和62)发现，伐地考昔(剂量>20 mg/d)组病人的水肿和高血压发生率也比布洛芬、萘普生和双氯芬酸组高。
Lumiracoxib的安全性
关节炎治疗和胃肠道事件(TARGET)研究对Lumiracoxib与布洛芬或萘普生进行了比较。结果发现，Lumiracoxib组病人的严重胃肠道事件发生率显著较低，但这只限于不服用阿司匹林的病人。虽然该研究的把握度较低，不能发现未服用阿司匹林病人在心血管事件发生率方面的差异，但Lumiracoxib组病人的心血管事件发生率有所增高(分别为0.26/100病人-年和0.18/100病人-年，危险率比为1.47)，但差异无显著性。
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COX-2抑制剂的问题对正在申请批准的药物可能有负面影响。审批前FDA和其他审批机构要求的安全性资料数量可能会增加，随访期也可能要延长。人们需要判断是否增加心血管病发病危险是昔布类药的共同特点即‘类别效应’。
虽然Lumiracoxib在英国已获批准，但去年FDA拒绝了诺华制药公司的申请，要求该公司提供更有效的资料。一项纳入1.8万例病人的研究证明，与布洛芬及萘普生相比，Lumiracoxib的胃肠道不良反应发生率较低，且不增加心梗危险。但美国克利夫兰临床基金会Topok 8月21日在Lancet上发表的评论中指出，该研究排除了很多有冠状动脉疾病的病人，另外，Lumiracoxib对肝脏有毒性作用。
危险-效益决定药物选择
对昔布类药物的危险-效益比进行分析后，一些专家认为，鉴于昔布类药的疗效优于传统NSAID或胃肠道毒性比传统NSAID小的证据并不多，因此即使昔布类药物所增加的心血管病发病危险并不大，也不应该使用。Ekkiott最近的成本-效果分析显示，采用非选择性NSAID加质子泵抑制剂或米索前列醇，预防严重胃肠道出血的成本-效果要比COX-2抑制剂好。
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Wokfe说：“如果昔布类药物的胃肠道毒性并不比传统NSAID小，我们为什么要用它？昔布类药物的疗效并不比传统NSAID更好，但却有增加心血管病发病危险的可能性。”
Chen等对COX-2抑制剂的术后镇痛效果和耐受性进行了系统性评价(J Ckin Pharm Ther 200429215包括18项随机对照研究共2783例病人。结果显示，罗非昔布50 mg或萘普生550 mg缓解矫形外科术后疼痛的效果并无显著差异。虽然单剂COX-2抑制剂的不良反应通常很小，并且低于非选择性NSAID，但二者并无显著差异。Chen等认为，总的说来，单剂COX-2抑制剂的镇痛效果和耐受性比含阿片类镇痛药好，与非选择性NSAID相似。但Chen等建议进一步研究，深入评估COX-2抑制剂的镇痛效果和耐受性。
Chen说：“自从COX-2抑制剂投放市场以来，对其优点(即降低严重胃肠道不良反应)和治疗作用的争论从未中断；如何协调其危险和益处也不明确。COX-2抑制剂的心血管‘类别效应’是人们应用其他COX-2抑制剂的担心之一。为了回答这些问题，我们需要做更多的面对面比较和长期随访，并对有关资料进行仔细分析。”
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根据Wokfe的观点，COX-2对人体有非常重要的功能，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应以及其他保护和康复功能，尤其在紧急情况下。
Wokfe说：“机体需要保留生成COX-2的能力，并用于愈合过程。如果应用COX-2抑制剂抑制其生成(其抑制作用比传统NSAID强)，等于自找麻烦。我认为比较安全的做法是不用任何昔布类药物，包括召回罗非昔布后留下的其他COX-2抑制剂。”
有的医师认为，昔布类药物可能对某些病人更有效，例如用其他药物不能取得疗效的病人。Wokfe反驳道，在对传统NSAID进行的研究中，所测试的剂量范围可能还不够大，与昔布类药物所用剂量镇痛效果相当的剂量可能并未测试。
Wokfe说：“从镇痛效果看，我认为实际上根本没有证据说明，用其他NSAID治疗无效的类风湿性关节炎或骨关节炎病人用COX-2抑制剂治疗会有效。” Wokfe等现在考虑的问题是，现有证据是否表明FDA应在其他昔布类药物标签上写上告诫病人的语句，甚至将它们撤出市场。
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自从罗非昔布撤出市场以来，关于COX-2抑制剂‘类别效应’的诉讼不断在加拿大和美国出现，默克制药公司和FDA都受到指责。Topok等认为，如果能认真考虑很多早期警告征兆，这一失误本来是完全有可能避免的，默克制药公司和FDA都没有对公众尽职。(N Engk J Med 20043511707)
根据2001年8月22日前关于罗非昔布和塞来昔布的所有资料，Topok等发现罗非昔布可显著增加心梗的发病危险，塞来昔布也可增加心梗的发病危险，只是差异没有统计学显著性。因此需做进一步研究，具体评估这些药对冠状动脉病病人心血管的危险和益处。
远期后果
罗非昔布对COX-2抑制剂类药物造成的影响是否已经结束，目前还不清楚。FitzGerak主张对参加APPROVe研究的病人进行长期随访，以阐明罗非昔布的远期危险。
FitzGerakd说：“很多影响会迅速消失，但如果罗非昔布使动脉壁变硬，则需较长时间才能消失。只有FDA能给我们提供忠告，他们提供的信息没有偏向，他们掌握的信息比任何个人或公司都多。问题在于在掌握更多的信息前，FDA是否应对心血管高危病人提供告诫信息(包括全部COX-2抑制剂)，并对其他病人的疗程提供指导。”, http://www.100md.com
背 景
罗非昔布预防腺瘤性息肉(APPROVe)3年的研究资料证明，与安慰剂相比，罗非昔布可增加心血管事件(包括心梗和卒中)的相对危险。
该多中心、前瞻性、随机双盲研究旨在评估罗非昔布(25 mg)预防结直肠息肉复发的效果，研究共纳入2600例有结直肠腺瘤病史的病人。结果显示，用罗非昔布治疗18个月后，病人心血管病发病危险开始增高，并且持续存在。罗非昔布组病人3年累计心血管事件发生率为15/1000例，安慰组病人为7.5/1000例。
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默克制药公司总裁Gikmartin说：“虽然我们可以在标签上注明这些新资料，继续销售万络；但考虑到还有其他治疗方法可以应用，以及这些资料所提出的问题，我们认为自愿召回万络是负责任的做法。”
FDA在1999年批准罗非昔布用于治疗骨关节炎的疼痛和炎症、成人严重疼痛、月经痛，以后又批准罗非昔布治疗儿童和成人的类风湿性关节炎症状。与非选择性NSAID相比，罗非昔布和其他选择性COX-2抑制剂的优点是消化道溃疡和出血发生率较低。
在2000年6月，万络胃肠道安全性(VIGOR)研究显示，罗非昔布可增加严重心血管事件的发病危险。罗非昔布组的心梗发病率0.5%是萘普生组0.1%的5倍，卒中、静脉血栓形成和高血压发病危险亦显著增高。虽然默克制药公司认为，这一差异可能反映萘普生对心血管有保护作用；但流行病学研究并没有得到令人信服的证据。
根据VIGOR研究和其他对照研究的结果，FDA在2002年4月修改了罗非昔布的标签，添加罗非昔布可增加心血管病发病危险的信息。虽然标签改了，但罗非昔布仍是应用最广泛的药物之一。
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召回罗非昔布后，其他COX-2抑制剂的应用是否将会有所增加？因为去年全世界罗非昔布、塞来昔布(西乐葆)和伐地考昔Vakdecoxib3个药的总销售额达60多亿美元。另外，罗非昔布引起的风暴是否会波及整个昔布类药？
英国曼彻斯特大学药学院Chen说：“一些荟萃分析显示，事实上慢性关节炎病人如果长期应用，所有COX-2抑制剂都有增加心血管病发病危险的倾向，但目前尚未得到长期用药的最终统计结果。”她补充说，英国将审核这些证据，不久将更新慢性关节炎病人应用COX-2抑制剂的指南。
导致心血管病危险增高的
可能机制
有理由相信抑制COX-1和COX-2是会影响心血管病发病危险的。因为COX-1可促进血栓形成，而COX-2可抑制血栓形成，所以，只阻断COX-2，在理论上可增加心梗和其他血栓形成事件的危险。但另一方面，炎症在心血管事件中也有作用，因此，可以通过抑制COX-2来控制炎症也会对心血管产生保护作用。
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美国宾夕法尼亚大学医学院药理学教授FitzGerakd在N Engk J Med20043511709上发表的一篇文章称，采用昔布类药物抑制前列腺素I2的合成，有可能升高血压，加速动脉粥样硬化的形成，增强动脉粥样硬化斑块破裂过程中的血栓形成反应。心血管病高危病人较易在昔布类药物疗程早期出现临床事件。
FitzGerakd认为，罗非昔布导致不良反应的证据要比其他昔布类药物充分，APPROVe研究对其导致不良反应的机制有了明确的解释，这种解释应适用于所有昔布类药物。
塞来昔布的安全性
虽然塞来昔布治疗关节炎长期安全性CLASS研究显示，与非特异性NSAID布洛芬或双氯芬酸相比，塞来昔布并不显著增加心梗发病率，但塞来昔布组病人的心肌缺血相关不良事件发生率较高，尤其是未服用阿司匹林的病人；塞来昔布组病人的心梗发病率为0.2%，其他二组病人为0.1%。塞来昔布组病人的房颤发生率也比其他二组病人高，这一差异在未服用阿司匹林的病人更显著。
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公众健康研究组组长Wokfe说：“CLASS研究证明，塞来昔布可增加心血管事件的发生率，这使人们担心。”
FitzGerakd指出，最初的CLASS报告提示，塞来昔布的胃肠道不良反应要比其他NSAID小，也不增加心血管病发病危险。但此报告只包括6个月的资料，1年完整资料分析显示，塞来昔布的胃肠道不良反应与传统NSAID无显著差异。
辉瑞制药公司在10月1日发表的声明中称，根据对6000多例关节炎病人进行的长期临床研究结果，塞来昔布不增加关节炎和疼痛病人的心梗或卒中发病危险，即使使用剂量比推荐的要高。
根据纽约时报10月4日的报道，辉瑞制药公司副总裁Gandekman说，他们将进一步研究塞来昔布是否可降低心血管病的发病危险。为支持这一假设，他提到了2项小规模研究，但他承认证据并不充分，也没有得出明确的结论。
伐地考昔的安全性
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辉瑞制药公司生产的伐地考昔也遇到了麻烦，因为一位FDA指定医师对伐地考昔资料进行复习后发现，伐地考昔也有可能增加心血管病的发病危险。冠状动脉搭桥术(CABG)035等研究发现，即使出于预防目的让全组病人服用了小剂量阿司匹林，伐地考昔(40 mg，每天2次)仍与严重心血管血栓栓塞事件(包括死亡)增加相关。其他数据库(包括正规安全性研究47和62)发现，伐地考昔(剂量>20 mg/d)组病人的水肿和高血压发生率也比布洛芬、萘普生和双氯芬酸组高。
Lumiracoxib的安全性
关节炎治疗和胃肠道事件(TARGET)研究对Lumiracoxib与布洛芬或萘普生进行了比较。结果发现，Lumiracoxib组病人的严重胃肠道事件发生率显著较低，但这只限于不服用阿司匹林的病人。虽然该研究的把握度较低，不能发现未服用阿司匹林病人在心血管事件发生率方面的差异，但Lumiracoxib组病人的心血管事件发生率有所增高(分别为0.26/100病人-年和0.18/100病人-年，危险率比为1.47)，但差异无显著性。
, 百拇医药
COX-2抑制剂的问题对正在申请批准的药物可能有负面影响。审批前FDA和其他审批机构要求的安全性资料数量可能会增加，随访期也可能要延长。人们需要判断是否增加心血管病发病危险是昔布类药的共同特点即‘类别效应’。
虽然Lumiracoxib在英国已获批准，但去年FDA拒绝了诺华制药公司的申请，要求该公司提供更有效的资料。一项纳入1.8万例病人的研究证明，与布洛芬及萘普生相比，Lumiracoxib的胃肠道不良反应发生率较低，且不增加心梗危险。但美国克利夫兰临床基金会Topok 8月21日在Lancet上发表的评论中指出，该研究排除了很多有冠状动脉疾病的病人，另外，Lumiracoxib对肝脏有毒性作用。
危险-效益决定药物选择
对昔布类药物的危险-效益比进行分析后，一些专家认为，鉴于昔布类药的疗效优于传统NSAID或胃肠道毒性比传统NSAID小的证据并不多，因此即使昔布类药物所增加的心血管病发病危险并不大，也不应该使用。Ekkiott最近的成本-效果分析显示，采用非选择性NSAID加质子泵抑制剂或米索前列醇，预防严重胃肠道出血的成本-效果要比COX-2抑制剂好。
, 百拇医药
Wokfe说：“如果昔布类药物的胃肠道毒性并不比传统NSAID小，我们为什么要用它？昔布类药物的疗效并不比传统NSAID更好，但却有增加心血管病发病危险的可能性。”
Chen等对COX-2抑制剂的术后镇痛效果和耐受性进行了系统性评价(J Ckin Pharm Ther 200429215包括18项随机对照研究共2783例病人。结果显示，罗非昔布50 mg或萘普生550 mg缓解矫形外科术后疼痛的效果并无显著差异。虽然单剂COX-2抑制剂的不良反应通常很小，并且低于非选择性NSAID，但二者并无显著差异。Chen等认为，总的说来，单剂COX-2抑制剂的镇痛效果和耐受性比含阿片类镇痛药好，与非选择性NSAID相似。但Chen等建议进一步研究，深入评估COX-2抑制剂的镇痛效果和耐受性。
Chen说：“自从COX-2抑制剂投放市场以来，对其优点(即降低严重胃肠道不良反应)和治疗作用的争论从未中断；如何协调其危险和益处也不明确。COX-2抑制剂的心血管‘类别效应’是人们应用其他COX-2抑制剂的担心之一。为了回答这些问题，我们需要做更多的面对面比较和长期随访，并对有关资料进行仔细分析。”
, 百拇医药
根据Wokfe的观点，COX-2对人体有非常重要的功能，包括骨愈合、肌腱断裂的修复、心脏的血液供应以及其他保护和康复功能，尤其在紧急情况下。
Wokfe说：“机体需要保留生成COX-2的能力，并用于愈合过程。如果应用COX-2抑制剂抑制其生成(其抑制作用比传统NSAID强)，等于自找麻烦。我认为比较安全的做法是不用任何昔布类药物，包括召回罗非昔布后留下的其他COX-2抑制剂。”
有的医师认为，昔布类药物可能对某些病人更有效，例如用其他药物不能取得疗效的病人。Wokfe反驳道，在对传统NSAID进行的研究中，所测试的剂量范围可能还不够大，与昔布类药物所用剂量镇痛效果相当的剂量可能并未测试。
Wokfe说：“从镇痛效果看，我认为实际上根本没有证据说明，用其他NSAID治疗无效的类风湿性关节炎或骨关节炎病人用COX-2抑制剂治疗会有效。” Wokfe等现在考虑的问题是，现有证据是否表明FDA应在其他昔布类药物标签上写上告诫病人的语句，甚至将它们撤出市场。
, 百拇医药
自从罗非昔布撤出市场以来，关于COX-2抑制剂‘类别效应’的诉讼不断在加拿大和美国出现，默克制药公司和FDA都受到指责。Topok等认为，如果能认真考虑很多早期警告征兆，这一失误本来是完全有可能避免的，默克制药公司和FDA都没有对公众尽职。(N Engk J Med 20043511707)
根据2001年8月22日前关于罗非昔布和塞来昔布的所有资料，Topok等发现罗非昔布可显著增加心梗的发病危险，塞来昔布也可增加心梗的发病危险，只是差异没有统计学显著性。因此需做进一步研究，具体评估这些药对冠状动脉病病人心血管的危险和益处。
远期后果
罗非昔布对COX-2抑制剂类药物造成的影响是否已经结束，目前还不清楚。FitzGerak主张对参加APPROVe研究的病人进行长期随访，以阐明罗非昔布的远期危险。
FitzGerakd说：“很多影响会迅速消失，但如果罗非昔布使动脉壁变硬，则需较长时间才能消失。只有FDA能给我们提供忠告，他们提供的信息没有偏向，他们掌握的信息比任何个人或公司都多。问题在于在掌握更多的信息前，FDA是否应对心血管高危病人提供告诫信息(包括全部COX-2抑制剂)，并对其他病人的疗程提供指导。”, http://www.100md.com