骨肉瘤肺转移的诊断和治疗近况
作者：杨迪生 李伟栩 陶惠民 叶招明 柴莹
单位：浙江大学骨科研究所，浙江大学医学 院附属第二医院骨科 杭州，310009
关键词：
中华骨科杂志00zk16
肺是骨肉瘤转移的主要靶器官，在应用化疗前，80%～90% 的患者死于肺转移。骨转移也有发生，但往往发生于疾病的 晚期，常在临床上未被发现或仅见于尸检。辅助化疗和新辅助 化疗的应用，大大地提高了骨肉瘤患者的生存率，同时其转 移方式也发生了改变。肺外转移的发生率增高，肺转移的发生 率下降到32%～46%，其中45%～78%的患者转移仅发生在肺， 且肺转移瘤的数量减少，有利于手术治疗[1,2]。因此，如何及 早发现和有效的治疗肺转移对改善骨肉瘤患者的预后至关重 要。
一、肺转移的诊断
, 百拇医药
多数骨肉瘤肺转移患者长时间内几乎没有症状。肺转移瘤 多位于胸膜下和周边1/3肺，由于这个原因，直接侵犯支气管就 相对罕见。更多的情况下，患者的症状来自于气胸、胸腔积 液或胸膜炎性胸痛。其早期诊断主要依靠影像学检查，当然， 血AKP检测也能提示是否有转移或复发。影像学检查主要包括: X线平片、CT、核素骨扫描。
1.X线平片：可作为基本随访手段。一般原发瘤术后每个月 复查1次，但其敏感性差。Bacci等[3]报告23例肺转移者，X线平片 发现仅10例(41%)。
2.CT：也作为术后常规随访手段，一般原发瘤术后每3～6个 月复查1次，也有报道每个月复查者。
在CT片上往往把结节状肺实变或胸膜下非透亮区界定为转 移瘤，而毛玻璃样变、线性、楔形病变则被认为是肺不张、静 脉瘀血、肺炎等。但也有例外，Nomori等[4]报告1例CT表现为孤 立的薄壁空洞，病理证实为肺转移瘤累及细支气管，内为坏死 组织。CT仅能发现肺结节，而不能明确结节的性质。所以结节 性病灶应与以下疾病鉴别:肉芽肿性疾病、肺炎、炎性假瘤、 错构瘤、肺不张、放射性肺炎、闭塞性细支气管炎等。其中部 分疾病能从病史及其临床资料加以区别，如血AKP降低后又升 高提示转移，散在的病变多提示恶性。但有些仍无法区别，必 要时4～6周后再行CT检查，观察疾病发展过程，甚至可行CT引 导下穿刺活检。
, 百拇医药
CT检查有一定的敏感性和特异性。两者受一些技术指标影 响，如层厚、诊断者水平。常规胸部CT一般可发现直径大于3m m的肺外周结节[5]。CT检查肺转移瘤，其敏感性优于X线平片， 而特异性比后者差。Robertson等[6]报告肺转移CT检查有10%假阳 性率(4/38)，13.6%假阴性率(6/44)，遗漏的病灶直径为5～10mm。 而Bacci等[3]报告在15例患者中CT片发现32处病灶，术中发现82处 ，病理证实62处为转移瘤；同一报告中36例CT阳性患者，10例证 实为良性病变(2例为肉芽肿、1例为炎症、3例为纤维化、4例为 淋巴结)。
肺转移瘤在影像学上表现为钙化结节不常见。Kaste等[7]报告28例患者有4例发现有钙化结节，均见于多发转移者，但其中 1例同时有肺门、脾等处钙化。
3.核素骨扫描:99mTc-MDP骨扫描在发现肺转移瘤方面远不如C T、X线敏感，不作为骨肉瘤术后随访的常规检查。但它有很强 的特异性，几乎无假阳性报道。Kaste等[7]报告23例患者仅1例于 ECT有阳性发现。Pevarski等[8]关于单光子发射计算机断层(SPECT)与 CT对肺转移瘤检测的对比研究发现：8例肺转移，SPECT阳性4例 ，无假阳性；CT无假阴性，但7例假阳性(37%)；并且有2例SP ECT比CT发现更多的病灶。所以SPECT可作为CT的补充检查。
, 百拇医药
二、肺转移的手术治疗
手术治疗骨肉瘤肺转移已被普遍接受。选择肺手术患者应 符合以下要求:(1)原发瘤必须完全控制或能够完全控制，(2)没 有无法控制的肺外转移，(3)转移瘤能完全切除，(4)预计术后能 保留足够的肺组织，(5)患者能耐受手术[9-13]。一些研究人员 分析了影响预后的因素，并把预后因素也列入手术选择标准: (1)原发瘤治疗后到出现肺转移之间的无瘤间期大于或等于12个 月[9]，(2)肿瘤倍增时间大于20d[9,12]。但也有一些研究表明以 上两个因素与预后无关[5,9,14]。所以是否把后两者列入手术选 择标准还没有确定。
肺转移瘤手术的目的是切除所有大体的转移灶，同时尽可 能多地保留肺实质。因肺转移瘤通常位于胸膜下肺的周边，如 果可能，应该通过楔形切除之。对于少数较靠近中心的病灶 ，可以使用一种带针尖的电灼器进行圆锥状肺楔形切除，在病 灶周围形成0.5～1.0cm的正常切缘[11]。该技术可保留较多的肺 组织。必要时可以考虑行肺叶切除，有时为了完全切除肿瘤， 也行胸膜切除术或胸壁切除术[12]。Putnam等[15]报告38例扩大的 肺转移瘤切除术，切除病灶并包括累及的胸膜、胸壁、心包或 其他胸腔结构，围手术期死亡率仅5%。
, 百拇医药
骨肉瘤肺转移瘤术后有较高的复发率[14,16]。复发后只要可 以手术切除，仍应选择手术治疗，选择标准同首次手术，肺 转移瘤的切除可以通过侧切口开胸术、正中开胸术、分期双侧 开胸术和经胸骨双侧开胸术(又称蛤壳式胸廓切开术)完成。侧 切口开胸术能够良好的暴露一侧肺的所有区域，尤其是正中 切口不易暴露的近肺门处、左肺后叶。但只能暴露单侧肺，且 肌肉损伤较正中切口大[10]。正中开胸术能够一次完成两肺的 探查，与侧切口相比，其术后疼痛较轻、恢复快。缺点是对左 肺下叶的暴露困难，尤其对肥胖、左膈抬高、慢性阻塞性肺 病、心脏增大者。分期双侧开胸术和经胸骨双侧开胸术可很好 地暴露左肺下叶，但手术创伤大，前者需二期手术，只在少部分患者选用。由于CT检查 的局限性，有相当一部分患者(38%～60%)CT诊断为单肺转移者 实际上为双肺转移，所以不论是单肺还是双肺转移，正中开胸 术被推荐为首次手术方式[10]。术中强调仔细扪诊整个肺，对 可疑的结节均切除。Bacci等[17]强调戴薄手套，有利于扪及更小 的结节。
, http://www.100md.com
胸腔镜下肺转移瘤切除(video-assisted thoracic surgery，VATS)具 有创伤小、低手术死亡率和住院时间短等优点，可用于不能 耐受开胸手术且病灶数少的患者。但是该技术仅限于治疗肺表 面的病灶，对深部病灶无法发现；并且VATS依赖于CT去发现病 灶，有可能遗漏CT上未显示而手扪诊可发现的病灶，因此需彻 底切除转移瘤时不宜使用。香港Yim-AP等[18]行11例骨肉瘤肺转 移VATS手术，7例随访有3例于4～6个月内复发。已有VATS术后穿刺 口肿瘤种植的报道[19]。
我院自1989年开始治疗骨肉瘤肺转移，早年采用侧方切口开 胸手术，近年选用正中开胸术。其中1例患者，先后4次行肺转 移瘤切除，首次肺手术后患者存活6年。
三、肺转移的化疗问题
对于骨肉瘤肺转移手术前后是否要化疗，还存在争论。反 对者认为:肺转移就意味着辅助化疗失败，尽管可改用其它药 物，但仍可能对病灶不敏感，所以肺转移瘤不值得化疗。Carte r等[16]报告1977～1983年间23例Ⅱ期骨肉瘤肺转移者，肺转移瘤 切除后化疗组与观察组生存率无差别；但其病例数少、且化疗 剂量比近年的化疗方案小，难以说明问题。支持者认为化疗 能减少新转移瘤出现[9,20]，并且肺手术前化疗可能减少转移瘤 数目和体积。Jaffe等[21]研究发现化疗后肺转移瘤大结节的坏 死率低，而小结节的坏死率高，认为：大结节坏死率低与耐药 有关，而小结节坏死率高是因为其体积小，相对表面积大， 药物易进入病灶。Rosen等[22]发现肺转移瘤越小，坏死率越高， 认为坏死率高是因为体积小而不是对化疗药的敏感性。这些 研究表明小的转移灶对化疗是敏感的。另外，肺转移瘤首次手 术后有很高的转移再次出现率(Kaste-SC21/36[7],Carter-SR21/25[16])。所以有必要进行化疗，杀灭小病灶，减少转移灶再次出 现。Ward等[20]建议肺手术前化疗，认为若不化疗直接行肺手术 ，有可能在身体康复至能耐受化疗时已出现新的转移瘤。
, 百拇医药
Eric等[23]发现48%的肺转移瘤血供全部来自肺动脉，36%的 肺转移瘤血供为肺动脉加小部分的支气管动脉，只有16%的病 灶为支气管动脉供血，且这些转移瘤位于中间1/3肺，距肺门较 近。该研究表明肺转移瘤大部分为肺动脉供血，故肺转移的 化疗选择外周静脉途径。
肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据辅助化疗、新辅 助化疗方案和原发灶坏死率来调整。若转移发生早或发生在辅 助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物(如异环磷 酰胺)；若转移灶出现迟或原发灶坏死率高者可在原方案基础 上做较小调整[20]。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，根据 影像学评价疗效(病灶数减少、体积变小)，决定是否更换化疗 药物或提早手术。
四、疗效分析
在手术治疗肺转移瘤之前，转移后的3年生存率仅5%[24]，而手术结合化疗治疗肺转移瘤的术后5年生存率达20%～41%[9, 12,14,16,20]。各组报道因病例选择标准不一、化疗方案不同而无 法进行相互比较。因为：(1)肺外转移者疗效明显差于仅肺转 移者，如果病例包括肺外转移者则生存率偏低；(2)有些报道只 统计能进行肺转移瘤手术的病例，其疗效就较好。最大一宗 病例是Briccoli等[25]1999年报告的近7年206例肺转移，3、5年生存 率分别为40%、34%。虽疗效已有所提高，但明显差于无肺转 移者[14,20]。
, 百拇医药
五、Ⅲ期骨肉瘤患者肺转移的治疗
高度恶性骨肉瘤患者就诊时即有15%～20.4%为Ⅲ期患者[3, 7,17,26]，其中仅肺转移的占77%～92%[3,17,26]。无肺外转移的Ⅲ 期骨肉瘤的治疗过程为病理活检证实后即行术前化疗，术前 化疗结束后影像学评价肺转移瘤能否切除，能切除者，同时或 先后行原发灶和转移灶切除术，再行术后化疗；若肺转移瘤 不能被切除，则更改化疗方案或其他尝试性治疗。具体手术方 法:(1)先行原发瘤手术，待创口愈合后再行肺转移瘤手术[26]； (2)同时进行原发瘤和肺转移瘤手术[3]。骨肉瘤中仅肺转移与 伴有肺外转移的患者预后差异很大。Meyers等[26]报告14例存在肺 外转移者存活期不足4年，而48例仅肺转移者5年生存率15%。 多家报道Ⅲ期患者术后5年生存率在14%～53.3%[3,7,17,26,27]。Ha rris等[27]1998年报告的多中心研究，5年生存率、5年无瘤生存率 分别为53.3%、46.7%；并且30例中包括3例骨转移、1例淋巴转 移者以及肺转移瘤无法切除者，若除外肺外转移者，则预后更 佳；其中仅有肺转移且转移瘤少于8个的患者5年无瘤生存率(E FS)为66.7%，与Ⅱ期骨肉瘤的生存率相当。Bacci等[3]于1993～199 5年进行的23例前瞻性研究，2年生存率45%，2年EFS43.4%；同 期Ⅱ期患者2年生存率和EFS分别为92.8%、76.8%。该组病例同 质性好，结果可信度大。总的来讲，生存率在近期的研究高于 早些年的报道，可能与新化疗药物和化疗方案的使用有关。
, 百拇医药
六、影响预后的因素
1.肺转移瘤坏死率:Ward等[20]研究发现111例Ⅱ期骨肉瘤原发 瘤坏死率与生存率相关，其中36例肺转移者仅4例肺转移瘤坏死 率大于90%，与生存率无统计学相关。Ⅲ期骨肉瘤肺转移瘤坏 死率与原发瘤坏死率明显相关，Bacci等[17]1992年报告65%的病 例两者坏死率一致，15%不一致，坏死率与预后相关；1997年的 报道也得出类似结果[3]。
2.转移瘤数目:多数报道肺转移瘤数目、大小与预后相关。 Ward等[20]报告肺转移瘤3个以上者死亡危险性增加2.9倍；Meyer等 [28]报告肺转移瘤少于6个者生存率优于6个以上者；Kaste[7]报告 多于3个者死亡危险性增加5.1倍；Harris[27]发现肺转移瘤少于8个 与8个以上者的生存率有差别；而Goorin[14]的研究则相反。
, http://www.100md.com
3.能否手术切除:能完全切除肺转移瘤者预后优于无法切除 者。Goorin等[14]报告15例未行彻底切除肺转移瘤仅2例存活，11例 完全切除者9例存活。Pastorino等[29]报告完全切除者5年生存率4 7%，而不能完全切除者生存期不足42个月。Meyer等[28]得出类似 结果。
4.无瘤间期:无瘤间期是指原发灶切除后至转移灶被发现的 时间。无瘤间期短，转移灶可能多发且生长较快，提示预后差[20,25]。但Goorin[14]和Meyer[28]报告无瘤间期大于与小于1年者， 其生存率无差别。
七、研究方向和热点
近年来，微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺(liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidyle-thamolamine，L-MTP-PE)对骨 肉瘤肺转移治疗作用的研究逐渐引起重视，有希望成为有效 的治疗手段。MTP-PE是胞壁酰二肽的类似物，具有激活巨噬细 胞和单核细胞的能力。MTP-PE包裹脂质体后形成L-MTP-PE。这 样，经静脉输入L-MTP-PE时，MTP-PE不会漏入血清中，减少副 作用；而只被巨噬细胞或单核细胞吞噬，分布于肺、脾、肝、 肺转移瘤内部和周围。MTP-PE激活的巨噬细胞能杀灭肿瘤细胞 ，而对正常细胞无损害。在体外实验，L-MTP-PE被巨噬细胞 吞噬后，巨噬细胞IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、单 核细胞趋化激活因子的基因转录和表达增加[30,31]。Kleinerman 等[32]的临床研究发现，输注L-MTP-PE可延长肺转移瘤手术后 的复发时间，并且生存率高于同期化疗组患者。使用L-MTP-P E后肺转移瘤周围纤维化，肿瘤的坏死区分布于四周，而存活 细胞在肿瘤中心，不同于化疗后的坏死区分布；并且肿瘤中有 慢性炎性细胞浸润，主要是组织细胞和巨噬细胞[33]。这种病 理变化有利于手术时获得安全切缘。但是，要单独使用L-MTP -PE清除肺转移瘤是不可能的。体外研究发现巨噬细胞杀瘤作 用有一定的数量比限制。当体内肿瘤细胞数超过1×109个时， 体内的巨噬细胞就不足以完全消灭肿瘤细胞[30]。动物实验证 实:L-MTP-PE能杀灭小数目的肿瘤细胞，而对大数量的肿瘤细 胞无杀灭作用。基于以上原因，L-MTP-PE可作为系统治疗的一 部分，补充化疗、手术的不足。原发瘤手术切除了大体肿瘤 ，辅助化疗能杀灭98%～99%的肺内微转移瘤，在此基础上使 用L-MTP-PE可以破坏遗留的耐药肿瘤细胞，降低肺转移发生率 。
, http://www.100md.com
参考文献
1，Goorin AM, Shuster JJ, Baker A, et al. Changing pattern of pulmonary metastases with adjuvant chemotherapy in patients with osteosarcoma: results from the multiinstitutional osteosarcoma study. J Clin Oncol, 1991, 9:600- 605.
2，Giuliano AE, Feig S, Eilber FB. Changing metastatic patterns of osteosarcoma. Cancer, 1984, 54:2160- 2164.
3，Bacci G, Mercuri M, Briccoli A, et al. Osteogenic sarcoma of the extremity with detectable lung metastases at presentation. Results of treatment of 23 patients with chemotherapy followed by simultaneous resection of primary and metastatic lesions. Cancer, 1997, 79:245- 254.
, 百拇医药
4，Nomori H, Kobayashi R, Morinaga S. Solitary, thin- walled cavitary lung metastasis of osteogenic sarcoma. Scand J Thorac Cardiovasc Surg, 1995, 29:95- 96.
5，Davis SD. CT evaluation for pulmonary metastases in patients with extrathoracic malignancy. Radiology, 1991, 180:1- 12.
6，Robertson PL, Boldt DW, De Campo JF. Paediatric pulmonary nodules:a comparison of computed tomography, thoracotomuy findings and histology. Clin Radiol, 1988,39:607- 610.
, 百拇医药
7，Kaste SC, Pratt CB, Cain AM, et al. Metastases detected at the time of diagnosis of primary pediatric extremity osteosarcoma at diagnosis: imaging features. Cancer, 1999, 86:1602- 1608.
8，Pevarski DJ, Drane WE, Scarborough MT. The usefulness of bone scintigraphy with SPECT images for detection of pulmonary metastases from osteosarcoma. AJR Am J Roentgenol, 1998, 170:319- 322.
9，Belli L, Scholl S, Livartowski A,et al. Resection of pulmonary metastases in osteosarcoma. A retrospective analysis of 44 patients. Cancer, 1989, 63:2546- 2550.
, 百拇医药
10，Putnam JB Jr, Roth JA. Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hemat Oncol Clin North Am, 1995, 9:869- 887.
11，Rusch VW. Pulmonary metastasectomy. Current indications. Chest, 1995, 107(6 Suppl 1):322- 331.
12，Skinner KA, Eilber FR, Holmes EC, et al. Surgical treatment and chemotherapy for pulmonary metastases from osteosarcoma. Arch Surg, 1992, 127:1065- 1071.
13，Roth JA, Putnam JB Jr, Wesley MN, et al. Differing determinants of prognosis following resection of pulmonary metastases from osteogenic and soft tissue sarcoma patients. Cancer, 1985,55:1361- 1366.
, 百拇医药
14，Goorin AM, Delorey MJ, Lack EE, et al. Prognostic significance of complete surgical resection of pulmonary metastases in patients with osteogenic sarcoma: analysis of 32 patients. J Clin Oncol, 1984, 2:425- 431.
15，Putnam JB Jr, Suell D, Natarajan G,et al. Extended resection of pulmonary metastases: is the risk justified? Ann Thorac Surg, 1993, 55:1440- 1446.
16，Carter SR, Grimer RJ, Sneath RS, et al. Results of thoracotomy in osteogenic sarcoma with pulmonary metastases. Thorax, 1991, 46:727- 731.
, http://www.100md.com
17，Bacci G, Pacci P, Briccoli A, et al. Osteosarcoma of the extremity metastatic at presentation: results achieved in 26 patients treated with combined therapy (primary chemotherapy followed by simultaneous resection of the primary and metastatic lesions). Tumori, 1992, 78:200- 206.
18，Yim AP, Lin J, Chan AT, et al. Video - assisted thoracoscopic wedge resections of pulmonary metastatic osteosarcoma: shoud it be performed? Aust N Z J Surg, 1995, 65:737- 739.
, http://www.100md.com
19。Sartorelli KH, Partrick D, Meagher DP Jr, et al. Port- site recurrence after thoracoscopic resection of pulmonary metastasis owing to osteogenic sarcoma. J Pediatr Surg, 1996,31:1443- 1444.
20，Ward WG, Mikaelian K, Dorey F, et al. Pulmonary metastases of stage Ⅱ B extremity osteosarcoma and subsequent pulmonary metastases. J Clin Oncol, 1994, 12:1849- 1858.
21，Jaffe N, Smith E, Abelson HT, et al. Osteogenic sarcoma: alterations in the pattern of pulmonary metastases with adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 1983, 1:251- 254.
, 百拇医药
22，Rosen G,Huvos AG, Mosende C, et al. Chemotherapy and thoractomy for metastatic osteogenic sarcoma. A model for adjuvant chemotherapy and the rationale for the timing of thoracic surgery. Cancer, 1978, 41:841- 849.
23，Milne EN,Zerhouni EA. Blood supply of pulmonary metastases. J Thorac Imaging, 1987, 2:15- 23.
24，Marcove RC, Mike V, Hajek JV, et al. Osteogenic sarcoma under the age of twenty one. A review of one hundred and forty five operative cases. J bone Joint Surg(Am), 1970, 52:411- 423.
, 百拇医药
25，Briccoli A, Ferrari S, Picci P, et al. Surgical treatment of pulmonary metastases of osteosarcoma. Apropos of 206 operated cases. Ann Chir, 1999, 53:207- 214.
26，Meyers PA, Heller G, Healey JH, et al. Osteogenic sarcoma with clinically detectable metastasis at initial presentation. J Clin Oncol, 1993, 11:449- 453.
27，Harris MB, Gieser P, Goorin AM, et al. Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998, 16:3641- 3648.
, http://www.100md.com
28，Meyer WH, Schell MJ, Kumar AM,et al. Thoracotomy for pulmonary metastatic osteosarcoma. An analysis of prognostic indicators of survival. Cancer, 1987, 59:374- 379.
29，Pastorino U, Gasparini M, Tavecchio L, et al. The contribution of salvage surgery to the management of childhood osteosarcoma. J Clin Oncol, 1991,9:1357- 1362.
30，Kleinerman ES. Biologic therapy for osteosarcoma using liposome- encapsulated muramyl tripeptide. Hematol Oncol Clin North Am,1995, 9:927- 938.
, 百拇医药
31，应明. L-MTP-PE对骨肉瘤肺转移的治疗作用. 中国药理学通报，1997, 13：207-209.
32，Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, et al. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A) in the treament of relapsed osteosarcoma. Am J Clin Oncol, 1995, 18:93- 99.
33，Kleinerman ES, Raymond AK, Bucana CD, et al. Unique histological changes in lung metastases of osteosarcoma patients following therapy with liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A lipid). Cancer Immunol Immunother, 1992, 34:211- 220.
(收稿日期:2000-10-10), http://www.100md.com
单位：浙江大学骨科研究所，浙江大学医学 院附属第二医院骨科 杭州，310009
关键词：
中华骨科杂志00zk16
肺是骨肉瘤转移的主要靶器官，在应用化疗前，80%～90% 的患者死于肺转移。骨转移也有发生，但往往发生于疾病的 晚期，常在临床上未被发现或仅见于尸检。辅助化疗和新辅助 化疗的应用，大大地提高了骨肉瘤患者的生存率，同时其转 移方式也发生了改变。肺外转移的发生率增高，肺转移的发生 率下降到32%～46%，其中45%～78%的患者转移仅发生在肺， 且肺转移瘤的数量减少，有利于手术治疗[1,2]。因此，如何及 早发现和有效的治疗肺转移对改善骨肉瘤患者的预后至关重 要。
一、肺转移的诊断
, 百拇医药
多数骨肉瘤肺转移患者长时间内几乎没有症状。肺转移瘤 多位于胸膜下和周边1/3肺，由于这个原因，直接侵犯支气管就 相对罕见。更多的情况下，患者的症状来自于气胸、胸腔积 液或胸膜炎性胸痛。其早期诊断主要依靠影像学检查，当然， 血AKP检测也能提示是否有转移或复发。影像学检查主要包括: X线平片、CT、核素骨扫描。
1.X线平片：可作为基本随访手段。一般原发瘤术后每个月 复查1次，但其敏感性差。Bacci等[3]报告23例肺转移者，X线平片 发现仅10例(41%)。
2.CT：也作为术后常规随访手段，一般原发瘤术后每3～6个 月复查1次，也有报道每个月复查者。
在CT片上往往把结节状肺实变或胸膜下非透亮区界定为转 移瘤，而毛玻璃样变、线性、楔形病变则被认为是肺不张、静 脉瘀血、肺炎等。但也有例外，Nomori等[4]报告1例CT表现为孤 立的薄壁空洞，病理证实为肺转移瘤累及细支气管，内为坏死 组织。CT仅能发现肺结节，而不能明确结节的性质。所以结节 性病灶应与以下疾病鉴别:肉芽肿性疾病、肺炎、炎性假瘤、 错构瘤、肺不张、放射性肺炎、闭塞性细支气管炎等。其中部 分疾病能从病史及其临床资料加以区别，如血AKP降低后又升 高提示转移，散在的病变多提示恶性。但有些仍无法区别，必 要时4～6周后再行CT检查，观察疾病发展过程，甚至可行CT引 导下穿刺活检。
, 百拇医药
CT检查有一定的敏感性和特异性。两者受一些技术指标影 响，如层厚、诊断者水平。常规胸部CT一般可发现直径大于3m m的肺外周结节[5]。CT检查肺转移瘤，其敏感性优于X线平片， 而特异性比后者差。Robertson等[6]报告肺转移CT检查有10%假阳 性率(4/38)，13.6%假阴性率(6/44)，遗漏的病灶直径为5～10mm。 而Bacci等[3]报告在15例患者中CT片发现32处病灶，术中发现82处 ，病理证实62处为转移瘤；同一报告中36例CT阳性患者，10例证 实为良性病变(2例为肉芽肿、1例为炎症、3例为纤维化、4例为 淋巴结)。
肺转移瘤在影像学上表现为钙化结节不常见。Kaste等[7]报告28例患者有4例发现有钙化结节，均见于多发转移者，但其中 1例同时有肺门、脾等处钙化。
3.核素骨扫描:99mTc-MDP骨扫描在发现肺转移瘤方面远不如C T、X线敏感，不作为骨肉瘤术后随访的常规检查。但它有很强 的特异性，几乎无假阳性报道。Kaste等[7]报告23例患者仅1例于 ECT有阳性发现。Pevarski等[8]关于单光子发射计算机断层(SPECT)与 CT对肺转移瘤检测的对比研究发现：8例肺转移，SPECT阳性4例 ，无假阳性；CT无假阴性，但7例假阳性(37%)；并且有2例SP ECT比CT发现更多的病灶。所以SPECT可作为CT的补充检查。
, 百拇医药
二、肺转移的手术治疗
手术治疗骨肉瘤肺转移已被普遍接受。选择肺手术患者应 符合以下要求:(1)原发瘤必须完全控制或能够完全控制，(2)没 有无法控制的肺外转移，(3)转移瘤能完全切除，(4)预计术后能 保留足够的肺组织，(5)患者能耐受手术[9-13]。一些研究人员 分析了影响预后的因素，并把预后因素也列入手术选择标准: (1)原发瘤治疗后到出现肺转移之间的无瘤间期大于或等于12个 月[9]，(2)肿瘤倍增时间大于20d[9,12]。但也有一些研究表明以 上两个因素与预后无关[5,9,14]。所以是否把后两者列入手术选 择标准还没有确定。
肺转移瘤手术的目的是切除所有大体的转移灶，同时尽可 能多地保留肺实质。因肺转移瘤通常位于胸膜下肺的周边，如 果可能，应该通过楔形切除之。对于少数较靠近中心的病灶 ，可以使用一种带针尖的电灼器进行圆锥状肺楔形切除，在病 灶周围形成0.5～1.0cm的正常切缘[11]。该技术可保留较多的肺 组织。必要时可以考虑行肺叶切除，有时为了完全切除肿瘤， 也行胸膜切除术或胸壁切除术[12]。Putnam等[15]报告38例扩大的 肺转移瘤切除术，切除病灶并包括累及的胸膜、胸壁、心包或 其他胸腔结构，围手术期死亡率仅5%。
, 百拇医药
骨肉瘤肺转移瘤术后有较高的复发率[14,16]。复发后只要可 以手术切除，仍应选择手术治疗，选择标准同首次手术，肺 转移瘤的切除可以通过侧切口开胸术、正中开胸术、分期双侧 开胸术和经胸骨双侧开胸术(又称蛤壳式胸廓切开术)完成。侧 切口开胸术能够良好的暴露一侧肺的所有区域，尤其是正中 切口不易暴露的近肺门处、左肺后叶。但只能暴露单侧肺，且 肌肉损伤较正中切口大[10]。正中开胸术能够一次完成两肺的 探查，与侧切口相比，其术后疼痛较轻、恢复快。缺点是对左 肺下叶的暴露困难，尤其对肥胖、左膈抬高、慢性阻塞性肺 病、心脏增大者。分期双侧开胸术和经胸骨双侧开胸术可很好 地暴露左肺下叶，但手术创伤大，前者需二期手术，只在少部分患者选用。由于CT检查 的局限性，有相当一部分患者(38%～60%)CT诊断为单肺转移者 实际上为双肺转移，所以不论是单肺还是双肺转移，正中开胸 术被推荐为首次手术方式[10]。术中强调仔细扪诊整个肺，对 可疑的结节均切除。Bacci等[17]强调戴薄手套，有利于扪及更小 的结节。
, http://www.100md.com
胸腔镜下肺转移瘤切除(video-assisted thoracic surgery，VATS)具 有创伤小、低手术死亡率和住院时间短等优点，可用于不能 耐受开胸手术且病灶数少的患者。但是该技术仅限于治疗肺表 面的病灶，对深部病灶无法发现；并且VATS依赖于CT去发现病 灶，有可能遗漏CT上未显示而手扪诊可发现的病灶，因此需彻 底切除转移瘤时不宜使用。香港Yim-AP等[18]行11例骨肉瘤肺转 移VATS手术，7例随访有3例于4～6个月内复发。已有VATS术后穿刺 口肿瘤种植的报道[19]。
我院自1989年开始治疗骨肉瘤肺转移，早年采用侧方切口开 胸手术，近年选用正中开胸术。其中1例患者，先后4次行肺转 移瘤切除，首次肺手术后患者存活6年。
三、肺转移的化疗问题
对于骨肉瘤肺转移手术前后是否要化疗，还存在争论。反 对者认为:肺转移就意味着辅助化疗失败，尽管可改用其它药 物，但仍可能对病灶不敏感，所以肺转移瘤不值得化疗。Carte r等[16]报告1977～1983年间23例Ⅱ期骨肉瘤肺转移者，肺转移瘤 切除后化疗组与观察组生存率无差别；但其病例数少、且化疗 剂量比近年的化疗方案小，难以说明问题。支持者认为化疗 能减少新转移瘤出现[9,20]，并且肺手术前化疗可能减少转移瘤 数目和体积。Jaffe等[21]研究发现化疗后肺转移瘤大结节的坏 死率低，而小结节的坏死率高，认为：大结节坏死率低与耐药 有关，而小结节坏死率高是因为其体积小，相对表面积大， 药物易进入病灶。Rosen等[22]发现肺转移瘤越小，坏死率越高， 认为坏死率高是因为体积小而不是对化疗药的敏感性。这些 研究表明小的转移灶对化疗是敏感的。另外，肺转移瘤首次手 术后有很高的转移再次出现率(Kaste-SC21/36[7],Carter-SR21/25[16])。所以有必要进行化疗，杀灭小病灶，减少转移灶再次出 现。Ward等[20]建议肺手术前化疗，认为若不化疗直接行肺手术 ，有可能在身体康复至能耐受化疗时已出现新的转移瘤。
, 百拇医药
Eric等[23]发现48%的肺转移瘤血供全部来自肺动脉，36%的 肺转移瘤血供为肺动脉加小部分的支气管动脉，只有16%的病 灶为支气管动脉供血，且这些转移瘤位于中间1/3肺，距肺门较 近。该研究表明肺转移瘤大部分为肺动脉供血，故肺转移的 化疗选择外周静脉途径。
肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据辅助化疗、新辅 助化疗方案和原发灶坏死率来调整。若转移发生早或发生在辅 助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物(如异环磷 酰胺)；若转移灶出现迟或原发灶坏死率高者可在原方案基础 上做较小调整[20]。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，根据 影像学评价疗效(病灶数减少、体积变小)，决定是否更换化疗 药物或提早手术。
四、疗效分析
在手术治疗肺转移瘤之前，转移后的3年生存率仅5%[24]，而手术结合化疗治疗肺转移瘤的术后5年生存率达20%～41%[9, 12,14,16,20]。各组报道因病例选择标准不一、化疗方案不同而无 法进行相互比较。因为：(1)肺外转移者疗效明显差于仅肺转 移者，如果病例包括肺外转移者则生存率偏低；(2)有些报道只 统计能进行肺转移瘤手术的病例，其疗效就较好。最大一宗 病例是Briccoli等[25]1999年报告的近7年206例肺转移，3、5年生存 率分别为40%、34%。虽疗效已有所提高，但明显差于无肺转 移者[14,20]。
, 百拇医药
五、Ⅲ期骨肉瘤患者肺转移的治疗
高度恶性骨肉瘤患者就诊时即有15%～20.4%为Ⅲ期患者[3, 7,17,26]，其中仅肺转移的占77%～92%[3,17,26]。无肺外转移的Ⅲ 期骨肉瘤的治疗过程为病理活检证实后即行术前化疗，术前 化疗结束后影像学评价肺转移瘤能否切除，能切除者，同时或 先后行原发灶和转移灶切除术，再行术后化疗；若肺转移瘤 不能被切除，则更改化疗方案或其他尝试性治疗。具体手术方 法:(1)先行原发瘤手术，待创口愈合后再行肺转移瘤手术[26]； (2)同时进行原发瘤和肺转移瘤手术[3]。骨肉瘤中仅肺转移与 伴有肺外转移的患者预后差异很大。Meyers等[26]报告14例存在肺 外转移者存活期不足4年，而48例仅肺转移者5年生存率15%。 多家报道Ⅲ期患者术后5年生存率在14%～53.3%[3,7,17,26,27]。Ha rris等[27]1998年报告的多中心研究，5年生存率、5年无瘤生存率 分别为53.3%、46.7%；并且30例中包括3例骨转移、1例淋巴转 移者以及肺转移瘤无法切除者，若除外肺外转移者，则预后更 佳；其中仅有肺转移且转移瘤少于8个的患者5年无瘤生存率(E FS)为66.7%，与Ⅱ期骨肉瘤的生存率相当。Bacci等[3]于1993～199 5年进行的23例前瞻性研究，2年生存率45%，2年EFS43.4%；同 期Ⅱ期患者2年生存率和EFS分别为92.8%、76.8%。该组病例同 质性好，结果可信度大。总的来讲，生存率在近期的研究高于 早些年的报道，可能与新化疗药物和化疗方案的使用有关。
, 百拇医药
六、影响预后的因素
1.肺转移瘤坏死率:Ward等[20]研究发现111例Ⅱ期骨肉瘤原发 瘤坏死率与生存率相关，其中36例肺转移者仅4例肺转移瘤坏死 率大于90%，与生存率无统计学相关。Ⅲ期骨肉瘤肺转移瘤坏 死率与原发瘤坏死率明显相关，Bacci等[17]1992年报告65%的病 例两者坏死率一致，15%不一致，坏死率与预后相关；1997年的 报道也得出类似结果[3]。
2.转移瘤数目:多数报道肺转移瘤数目、大小与预后相关。 Ward等[20]报告肺转移瘤3个以上者死亡危险性增加2.9倍；Meyer等 [28]报告肺转移瘤少于6个者生存率优于6个以上者；Kaste[7]报告 多于3个者死亡危险性增加5.1倍；Harris[27]发现肺转移瘤少于8个 与8个以上者的生存率有差别；而Goorin[14]的研究则相反。
, http://www.100md.com
3.能否手术切除:能完全切除肺转移瘤者预后优于无法切除 者。Goorin等[14]报告15例未行彻底切除肺转移瘤仅2例存活，11例 完全切除者9例存活。Pastorino等[29]报告完全切除者5年生存率4 7%，而不能完全切除者生存期不足42个月。Meyer等[28]得出类似 结果。
4.无瘤间期:无瘤间期是指原发灶切除后至转移灶被发现的 时间。无瘤间期短，转移灶可能多发且生长较快，提示预后差[20,25]。但Goorin[14]和Meyer[28]报告无瘤间期大于与小于1年者， 其生存率无差别。
七、研究方向和热点
近年来，微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺(liposome-encapsulated muramyl tripeptide phosphatidyle-thamolamine，L-MTP-PE)对骨 肉瘤肺转移治疗作用的研究逐渐引起重视，有希望成为有效 的治疗手段。MTP-PE是胞壁酰二肽的类似物，具有激活巨噬细 胞和单核细胞的能力。MTP-PE包裹脂质体后形成L-MTP-PE。这 样，经静脉输入L-MTP-PE时，MTP-PE不会漏入血清中，减少副 作用；而只被巨噬细胞或单核细胞吞噬，分布于肺、脾、肝、 肺转移瘤内部和周围。MTP-PE激活的巨噬细胞能杀灭肿瘤细胞 ，而对正常细胞无损害。在体外实验，L-MTP-PE被巨噬细胞 吞噬后，巨噬细胞IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、单 核细胞趋化激活因子的基因转录和表达增加[30,31]。Kleinerman 等[32]的临床研究发现，输注L-MTP-PE可延长肺转移瘤手术后 的复发时间，并且生存率高于同期化疗组患者。使用L-MTP-P E后肺转移瘤周围纤维化，肿瘤的坏死区分布于四周，而存活 细胞在肿瘤中心，不同于化疗后的坏死区分布；并且肿瘤中有 慢性炎性细胞浸润，主要是组织细胞和巨噬细胞[33]。这种病 理变化有利于手术时获得安全切缘。但是，要单独使用L-MTP -PE清除肺转移瘤是不可能的。体外研究发现巨噬细胞杀瘤作 用有一定的数量比限制。当体内肿瘤细胞数超过1×109个时， 体内的巨噬细胞就不足以完全消灭肿瘤细胞[30]。动物实验证 实:L-MTP-PE能杀灭小数目的肿瘤细胞，而对大数量的肿瘤细 胞无杀灭作用。基于以上原因，L-MTP-PE可作为系统治疗的一 部分，补充化疗、手术的不足。原发瘤手术切除了大体肿瘤 ，辅助化疗能杀灭98%～99%的肺内微转移瘤，在此基础上使 用L-MTP-PE可以破坏遗留的耐药肿瘤细胞，降低肺转移发生率 。
, http://www.100md.com
参考文献
1，Goorin AM, Shuster JJ, Baker A, et al. Changing pattern of pulmonary metastases with adjuvant chemotherapy in patients with osteosarcoma: results from the multiinstitutional osteosarcoma study. J Clin Oncol, 1991, 9:600- 605.
2，Giuliano AE, Feig S, Eilber FB. Changing metastatic patterns of osteosarcoma. Cancer, 1984, 54:2160- 2164.
3，Bacci G, Mercuri M, Briccoli A, et al. Osteogenic sarcoma of the extremity with detectable lung metastases at presentation. Results of treatment of 23 patients with chemotherapy followed by simultaneous resection of primary and metastatic lesions. Cancer, 1997, 79:245- 254.
, 百拇医药
4，Nomori H, Kobayashi R, Morinaga S. Solitary, thin- walled cavitary lung metastasis of osteogenic sarcoma. Scand J Thorac Cardiovasc Surg, 1995, 29:95- 96.
5，Davis SD. CT evaluation for pulmonary metastases in patients with extrathoracic malignancy. Radiology, 1991, 180:1- 12.
6，Robertson PL, Boldt DW, De Campo JF. Paediatric pulmonary nodules:a comparison of computed tomography, thoracotomuy findings and histology. Clin Radiol, 1988,39:607- 610.
, 百拇医药
7，Kaste SC, Pratt CB, Cain AM, et al. Metastases detected at the time of diagnosis of primary pediatric extremity osteosarcoma at diagnosis: imaging features. Cancer, 1999, 86:1602- 1608.
8，Pevarski DJ, Drane WE, Scarborough MT. The usefulness of bone scintigraphy with SPECT images for detection of pulmonary metastases from osteosarcoma. AJR Am J Roentgenol, 1998, 170:319- 322.
9，Belli L, Scholl S, Livartowski A,et al. Resection of pulmonary metastases in osteosarcoma. A retrospective analysis of 44 patients. Cancer, 1989, 63:2546- 2550.
, 百拇医药
10，Putnam JB Jr, Roth JA. Surgical treatment for pulmonary metastases from sarcoma. Hemat Oncol Clin North Am, 1995, 9:869- 887.
11，Rusch VW. Pulmonary metastasectomy. Current indications. Chest, 1995, 107(6 Suppl 1):322- 331.
12，Skinner KA, Eilber FR, Holmes EC, et al. Surgical treatment and chemotherapy for pulmonary metastases from osteosarcoma. Arch Surg, 1992, 127:1065- 1071.
13，Roth JA, Putnam JB Jr, Wesley MN, et al. Differing determinants of prognosis following resection of pulmonary metastases from osteogenic and soft tissue sarcoma patients. Cancer, 1985,55:1361- 1366.
, 百拇医药
14，Goorin AM, Delorey MJ, Lack EE, et al. Prognostic significance of complete surgical resection of pulmonary metastases in patients with osteogenic sarcoma: analysis of 32 patients. J Clin Oncol, 1984, 2:425- 431.
15，Putnam JB Jr, Suell D, Natarajan G,et al. Extended resection of pulmonary metastases: is the risk justified? Ann Thorac Surg, 1993, 55:1440- 1446.
16，Carter SR, Grimer RJ, Sneath RS, et al. Results of thoracotomy in osteogenic sarcoma with pulmonary metastases. Thorax, 1991, 46:727- 731.
, http://www.100md.com
17，Bacci G, Pacci P, Briccoli A, et al. Osteosarcoma of the extremity metastatic at presentation: results achieved in 26 patients treated with combined therapy (primary chemotherapy followed by simultaneous resection of the primary and metastatic lesions). Tumori, 1992, 78:200- 206.
18，Yim AP, Lin J, Chan AT, et al. Video - assisted thoracoscopic wedge resections of pulmonary metastatic osteosarcoma: shoud it be performed? Aust N Z J Surg, 1995, 65:737- 739.
, http://www.100md.com
19。Sartorelli KH, Partrick D, Meagher DP Jr, et al. Port- site recurrence after thoracoscopic resection of pulmonary metastasis owing to osteogenic sarcoma. J Pediatr Surg, 1996,31:1443- 1444.
20，Ward WG, Mikaelian K, Dorey F, et al. Pulmonary metastases of stage Ⅱ B extremity osteosarcoma and subsequent pulmonary metastases. J Clin Oncol, 1994, 12:1849- 1858.
21，Jaffe N, Smith E, Abelson HT, et al. Osteogenic sarcoma: alterations in the pattern of pulmonary metastases with adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 1983, 1:251- 254.
, 百拇医药
22，Rosen G,Huvos AG, Mosende C, et al. Chemotherapy and thoractomy for metastatic osteogenic sarcoma. A model for adjuvant chemotherapy and the rationale for the timing of thoracic surgery. Cancer, 1978, 41:841- 849.
23，Milne EN,Zerhouni EA. Blood supply of pulmonary metastases. J Thorac Imaging, 1987, 2:15- 23.
24，Marcove RC, Mike V, Hajek JV, et al. Osteogenic sarcoma under the age of twenty one. A review of one hundred and forty five operative cases. J bone Joint Surg(Am), 1970, 52:411- 423.
, 百拇医药
25，Briccoli A, Ferrari S, Picci P, et al. Surgical treatment of pulmonary metastases of osteosarcoma. Apropos of 206 operated cases. Ann Chir, 1999, 53:207- 214.
26，Meyers PA, Heller G, Healey JH, et al. Osteogenic sarcoma with clinically detectable metastasis at initial presentation. J Clin Oncol, 1993, 11:449- 453.
27，Harris MB, Gieser P, Goorin AM, et al. Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1998, 16:3641- 3648.
, http://www.100md.com
28，Meyer WH, Schell MJ, Kumar AM,et al. Thoracotomy for pulmonary metastatic osteosarcoma. An analysis of prognostic indicators of survival. Cancer, 1987, 59:374- 379.
29，Pastorino U, Gasparini M, Tavecchio L, et al. The contribution of salvage surgery to the management of childhood osteosarcoma. J Clin Oncol, 1991,9:1357- 1362.
30，Kleinerman ES. Biologic therapy for osteosarcoma using liposome- encapsulated muramyl tripeptide. Hematol Oncol Clin North Am,1995, 9:927- 938.
, 百拇医药
31，应明. L-MTP-PE对骨肉瘤肺转移的治疗作用. 中国药理学通报，1997, 13：207-209.
32，Kleinerman ES, Gano JB, Johnston DA, et al. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A) in the treament of relapsed osteosarcoma. Am J Clin Oncol, 1995, 18:93- 99.
33，Kleinerman ES, Raymond AK, Bucana CD, et al. Unique histological changes in lung metastases of osteosarcoma patients following therapy with liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A lipid). Cancer Immunol Immunother, 1992, 34:211- 220.
(收稿日期:2000-10-10), http://www.100md.com