氯屈膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移临床验证报告
作者：林桐榆 管忠震 何友兼
单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科(广州，510060)
关键词：氯屈磷酸二钠；治疗；骨转移
癌症99zk26
【摘要】目的：考察明兴制药厂生产的氯屈磷酸二钠(德维)对恶性肿瘤引起的溶骨性病变和高血钙的疗效；观察其在人体的毒副反应；和进口同类产品比较，疗效和毒性反应如何。方法：分试验组和对照组，试验组81例患者用德维治疗，对照组97例病例用进口氯屈磷酸二钠治疗，用药剂量和方法一致。结果：试验组的止痛有效率为741%，对照组的为742%；试验组和对照组治疗后的血清离子钙均数有所下降；两组的毒性反应相似，均可耐受。结论：德维对恶性肿瘤骨转移所致疼痛有较好的疗效，与进口同类产品的疗效相近；德维对恶性肿瘤骨侵犯患者有一定的降低血钙的作用；德维的毒副反应较轻，与进口同类产品相似，多能耐受。
, 百拇医药
中图号：R73053 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)s0-0-04
Clinical study of Treatment of bone metastases of malignant
disease with dichloromethylene bisposphonate
LIN Tong-yu， GUAN Zhong-zhen， HE You-jian， et al.
Cancer Center,Sun Yat-sen University of Medical Sciences.Guangzhou 510060,P. R. China
【Abstract】 Objective： To observe the effect and toxicity of dichoromethylene bisphophonate produced by MingXing pharmaceutical factory(trade name:Dewei)in treating bone metastases and hypercalcinemia,which was compared with the same drug produced by foreign pharmaceutical company(trade name:Bonefos). Methods： All enrolled patients were assigned to experimental group and control group.Eighty one patients of experiment group were treated by Dewei and ninety-seven cases of control group were treated by Bonefos.Two groups have same dose and directions of drug of treatment. Results： The effective rates of pain relieved in experimental group and control group were 74.1% and 74. 2% ,respectively.The means of calciumions in blood of the two groups after treatment were decreased as compared to pretreatment.The toxicity of two groups was similar and tolerable. Conclusions： Dewei has good effect on painful bone metastases and hyercalcinemia.The effect is as good as Bonefos’.The toxicity of Dewei and Bonefos are similar and tolerable.
, 百拇医药
Key words： dichoromthylene bisphosphonate； treatment； bone metastases
氯屈膦酸二钠化学名为双氯甲烷二膦酸二钠(DichloromethyleneBisphosphonate)，系双膦酸盐化合物的一种。广州明兴制药厂研制的氯屈膦酸二钠(商品名为德维)，临床前的体外和动物实验已经证实，该药对动物肿瘤引起的骨吸收有抑制作用，能降低血钙水平；对体外破骨细胞的活性有明显的抑制。提示该药对恶性肿瘤的溶骨性病变和高血钙有一定的疗效。1997年7月～12月，由中山医科大学肿瘤医院负责，广东省人民医院、广州市肿瘤医院、暨南大学附属华侨医院和第一军医大学南方医院参加，共同对此药进行临床验证。
1病例和资料
1.1病例入选标准
病理证实的恶性肿瘤患者，影像学检查证实有肿瘤溶骨性病变；年龄≥18岁；身体活动能力状态(PS评分)：0～3级；肝肾功能正常；有骨痛或高血钙(血清离子钙>1.23mmol/L)；预计生存期>3个月；以前未用过双膦酸盐药物治疗；患者同意参加本研究。
, http://www.100md.com
病例剔除标准：已知对双膦酸盐过敏者；年龄<18岁；有明显肝肾功能损害者；患者；患者本人拒绝参加本研究者。
1.2病例资料
本研究采用开放性对照试验，试验组和对照组的病人一般资料见表1。试验组和对照组的病例均符合病例入选标准。试验组共81例，用德维单药治疗；对照组97例，用进口氯屈膦酸二钠(商品名为骨膦)单药治疗，药物剂量和用药时间相同。
表1 试验组和对照组的病人一般资料 项目
试验组
对照组
总例数
81
97
, http://www.100md.com
男性
52(64.2%)
50(51.5%)
女性
29(35.8%)
47(48.5%)
年龄范围(岁)
25-82
25-78
平均年龄(岁)
54.5
54.7
, http://www.100md.com 身体活动能力状况(例)
1
8(9.8%)
13(13.4%)
2
28(34.6%)
54(55.7%)
3
45(55.6%)
30(30.9%)
骨病变类型(例)
溶骨性
, 百拇医药 60(74.7%)
73(75.3%)
混合性
21(25.3%)
24(24.7%)
骨病变多少(例)
单发骨病灶
20(24.7%)
21(21.7%)
多发骨病灶
61(75.3%)
76(78.3%)
, 百拇医药
疼痛程度
Ⅱ度
34(42.0%)
43(44.3%)
Ⅲ度
47(58.0%)
54(55.7%)
肿瘤类型(例)
非小细胞肺癌
26(32.1%)
31(32.0%)
乳腺癌
, http://www.100md.com
15(18.5%)
23(23.7%)
多发性骨髓瘤
4(4.9%)
2(2.1%)
肝癌
15(18.5%)
8(8.2%)
小细胞肺癌
1(1.1%)
1(1.0%)
鼻咽癌
, http://www.100md.com
11(13.%)
22(22.7%)
大肠癌
1(1.2%)
3(3.1%)
前列腺癌
4(4.9%)
2(2.1%)
肉瘤
1(1.2%)
0
肾癌
0
, 百拇医药
4(4.1%)
非何杰金氏淋巴瘤
1(1.2%)
0
甲状腺癌
0
1(1.0%)
胸膜间皮瘤
1(1.2%)
0
食道癌
1(1.2%)
0
, http://www.100md.com
1.3治疗方法
用德维或骨膦300mg加入500ml的生理盐水缓慢静脉滴注，每天一次，连用5天；第6～10天，用德维或骨膦胶囊800mg空腹口服，每日三次，共5天。以上10天为一疗程。完成一疗程后评价疗效和毒副反应。
1.4临床验证的目的和评价方法
1.4.1临床验证的目的：考察德维对恶性肿瘤引起的溶骨性病变的疗效，着重观察其止痛效果；考察德维对恶性肿瘤并发的高血钙症的疗效；观察其在人体的毒副反应；和进口同类产品比较，疗效和毒性反应如何。
1.4.2观察指标：治疗前后的血钙水平；治疗前后的血象、肝肾功能和心电图；治疗前后的骨痛症状和分级；治疗前后患者的活动能力状况(PS评分，ECOG标准)；详细记录治疗过程中患者出现的任何不良反应，毒性反应按WHO标准分级评定。
, 百拇医药
1.4.3疼痛的分级标准：0级，无痛；Ⅰ级，轻度疼痛，可耐受；Ⅱ级，较重疼痛，影响睡眠，需用止痛药；Ⅲ级，剧痛，严重影响睡眠，需用麻醉性止痛药。
1.4.4止痛疗效评定标准；显效，疼痛减轻2级或以上者；有效，疼痛减轻1级者；无效，疼痛不减轻或加重，或虽有暂时减轻但在疗程中又回复原状或加重者。
1.4.5人体活动能力状态疗效标准：显效，活动能力提高2级或以上；有效，活动能力提高1级；无效，活动能力未提高或减弱。
1.5统计学方法
用SPSS电脑统计软件包统计。P<0.05认为在统计学上有显著性意义。
2结果
2.1止痛效果
, 百拇医药
试验组用德维治疗，治疗一疗程后止痛显效者有25例，占30.9%；有效者35例，占43.2%，止痛的总有效率为74.1%。试验组中60例溶骨性病变的患者止痛的有效率为73.3%，21例混合性病变的为76.2%，两者比较统计学无明显差异(P>0.05)；20例单发骨转移病灶的止痛有效率为75.5%，61例多发性骨病变的止痛有效率为73.8%，两者比较在统计学上也无显著性意义(P>0.05)。
对照组用骨膦治疗，治疗一疗程后的止痛效果显效者有33例，占34.0%，有效者39例，占40.2%，总止痛有效率为74.2%。对照组73例有溶骨性病变的患者止痛的有效率为74.0%，24例混合性病变的75.0%，两者比较统计学无明显差异(P>0.05)；21例单发骨转移病灶的止痛有效率为76.2%，76例多发性骨病变的止痛有效率为73.7%，两有效率比较也统计也无显著性意义(P>0.05)。
治疗一疗程后，试验组的止痛显效率为30.9%，止痛总有效率为74.1%；对照组的止痛显效率为34.0%，总止痛有效率为74.2%，两组分别比较在统计学上均无明显差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.2身体活动能力状况的变化情况
试验组患者治疗后活动能力升高显效的11例(13.6%)，有效的35例(43.2%)，总有效率56.8%；对照组病例治疗后活动能力升高显效的12例(12.4%)，有效的40例(41.2%)，总有效率53.6%，与试验组的比较，在统计学上也无明显差别(P>0.05)。
2.3治疗前后的血钙变化
试验组治疗前全组有3例患者的血清钙升高(占3.7%)，用德维一疗程后均降至正常范围。治疗前全组离子钙的均数为1.053±0.280mmol/L，治疗后为0.963±0.257mmol/L，均在正常范围。治疗后全组离子钙的均数有所下降，在统计学上有显著性差异(P<0.05)。
对照组治疗前未发现高血钙患者。治疗前离子钙的均数为1.084±0.238mmol/L，治疗后为1.023±0.217mmol/L。治疗后的离子钙的均数有所下降，但在统计学上无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
2.4毒副反应
试验组和对照组的毒副反应情况如表2，主要的毒性反应均为胃肠道反应。试验组的贫血和肝肾功能损害似比对照组的高，而对照组的腹泻和神经系统毒性反应也可能比试验组中单药治疗组的多，但两组的毒副反应按WHO标准均为Ⅰ、Ⅱ度的毒性反应，多不需治疗或对症治疗后很快恢复，不需停药。未出现Ⅲ、Ⅳ级的毒性反应，无治疗相关死亡。
表2 试验组病例用德维治疗的毒性反应
毒副反应
对照组(97例)
对照组(97例)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
, http://www.100md.com
Ⅳ
%
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
%
贫血
5
4
11.1
4
4.1
肝功能损害
, 百拇医药
4
2
7.4
2
1
3.1
肾功能损害
5
1
7.4
1
1.0
皮疹
2
, 百拇医药
2.5
胃肠道反应
12
1
16.0
15
1
16.5
腹泻
2
2.5
9
9.3
, 百拇医药 发热
9
1
12.3
4
15.4
神经系统毒性
2
2.5
7
7.2
局部毒性
1
1
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2.5
3讨论
晚期恶性肿瘤经常出现骨转移，以溶骨性病变为主。临床上经常表现为进行性疼痛，活动能力下降，甚至出现病理性骨折。一般止痛药的效果较差，常规化疗、放疗虽对骨痛有一定的作用，但往往也不能达到满意的止痛目的。
破骨细胞和成骨细胞活性保持协调和平衡来维持正常的骨代谢。恶性肿瘤细胞可通过体液因子或破骨细胞激活因子使破骨细胞活性增加，打破骨吸收和骨形成的平衡，使骨吸收(骨溶解)的过程增强，临床表现为不同程度的疼痛。现已发现焦膦酸盐是一种有生理活性的内源性钙代谢调节物，恶性肿瘤细胞可能破坏或抑制该物质的活性，使破骨细胞的活性增强。
氯屈膦酸二钠的化学结构与焦膦酸盐相似(1，2)，且不易被酶水解。该药在体内能选择性地进入骨组织，通过防止羟膦灰石结晶溶解和直接抑制破骨细胞的活性起到抑制骨吸收的作用，使疼痛减轻或消失。当发生骨质吸收时，氯屈膦酸二钠选择性的沉积于破骨细胞的下面，使破骨细胞不能作用于基质，其前体细胞亦不能进一步分化成熟，同时，破骨细胞吞噬含氯屈膦酸二钠的骨质后，可以致死。另外，此类药物还抑制前列腺素E2、白细胞介素、肿瘤坏死因子和其它致痛因子的合成释放，使疼痛减轻。
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3.1德维对恶性肿瘤骨侵犯的止痛作用
本临床验证研究的结果表明，德维对恶性肿瘤的骨侵犯的止痛有较好的疗效，试验组止痛显效率为30.9%，止痛总有效率为74.1%；对照组的止痛显效率为34.0%，总止痛有效率为74.2%，两组分别比较在统计学上均无明显差异(P>0.05)。不少文献报道氯屈膦酸二钠对恶性肿瘤骨侵犯的止痛有效率多在80%左右，本研究结果与其相近(3-7)。
进入本研究的患者均为溶骨性或混合性骨转移的病变。用德维治疗，溶骨性和混合性骨病变的止痛有效率相似，多发性病变的有效率和显效率似乎比单发的高，但统计学上无显著性意义，对照组的结果也相似。Jung等(6)观察进口的同类产品，认为氯屈膦酸二钠对多发部位的骨转移比单一部位转移的止痛效果好。
3.2德维改善骨转移患者的身体活动能力状况
试验组病例经一疗程的德维治疗，很多患者的身体状况好转，活动能力评分升高总有效率达56.8%，对照组的结果为53.6%，提示德维为恶性肿瘤骨转移姑息治疗的一种较佳药物。部分学者研究(5-6)国外生产的氯屈膦酸二钠，活动能力改善的有效率与本临床验证结果相似。
, 百拇医药
3.3德维对高血钙的治疗作用
国外报道恶性肿瘤发生骨转移，除出现疼痛外，常有高血钙产生，多数在20%-30%左右(8-9)。本研究治疗前检测患者的血钙，试验组有3例患者的血清离子钙升高，治疗后均恢复正常，与国内外报道观察进口同类产品的结果相似(8-9)。试验组病例用德维治疗，血清离子钙均数有所下降，在统计学上有显著性意义。提示德维对降低骨转移引起的血钙升高有一定的作用。对照组患者也检测了治疗前后的血钙变化，结果也有下降的趋向。本研究结果同时表明，中国癌症患者骨转移伴高血钙的较少，与国内同类研究的结果相似，具体原因值得进一步探讨。
3.4德维的毒副作用
本验证发现，应用德维后部分病例出现胃肠道反应，不需特殊治疗，对症治疗后很快恢复正常，并可继续用药，未发现因毒副反应而中断用药。少数患者出现轻度的贫血和肝功能损害，可能为晚期恶性肿瘤本身恶病质的表现，仍需继续观察，个别患者出现皮疹和注射血管炎症反应，值得注意。对照组也有少数病例出现轻度的肝肾功能损害和胃肠道反应。但两组的毒副反应按WHO标准均为Ⅰ、Ⅱ度的毒性反应，未出现Ⅲ、Ⅳ级的毒性反应，无治疗相关死亡。说明氯屈膦酸二钠与进口同类产品的毒副反应相似，均可耐受。
, 百拇医药
4结论：
(1)德维对恶性肿瘤溶骨性或混合性骨转移所致疼痛有较好的疗效，与进口同类产品的疗效相近。
(2)德维能改善恶性肿瘤骨转移患者的身体活动能力状况。
(3)德维对恶性肿瘤骨侵犯患者有一定的降低血钙的作用。
(4)德维的毒副反应较轻，与进口同类产品相似，多能耐受且可继续用药，未发现严重的毒副反应。
〔参考文献〕
1 Plosker GL,Goa KL.Clodronate:A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease〔 J〕 . Drugs,1994,47(6):945～ 982.
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2 陈冠容.治疗肿瘤骨转移新药—骨膦〔J〕.上海医药，1993，(11)：23～24.
3 Francini G,Gonnelli S,Petrioli R,et al.Treatment of bone metastases with dichloromethylene bisphosphonate〔 J〕 .J Clin Oncol,1992,10(4):591～ 598.
4 Patetrson AHG,Powler TJ,Kanis JA,et al.Double blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer〔 J〕 .J Clin Oncol,1993,11:59.
5 陈映霞、秦叔达.骨膦对36例骨转移癌疼痛的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，1995，10(3)：179.
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6 Jung A,Chantraine A,Donath A,et al.Use of dichloromethylene diphosphonate in metastatic bone disease〔 J〕 .N Engl J Med,1983,308:1499～ 1501.
7 Pecherstorfer M,Schilling T,Janisch S,et al.Effect of clodronate treatment on bone scintigraphy in metastatic breast cancer〔 J〕 .J Nucl Med,1993,34(7):1039～ 1044.
8 Ascari E,Attardo Parrinello G,Merlini G.Treatment of painful bone lesions and hypercalcemia〔 J〕 .Eur J Haematol,1989,51(43):135～ 139.
9 Yates AJP,Jones TH,Mundy KL,et al.Immobilisation hypercalcemia in adults and treatment with clodronate〔 J〕 .BR Med J,1984,289:1111～ 1112.
收稿日期：1999-02-26, 百拇医药
单位：中山医科大学肿瘤防治中心内科(广州，510060)
关键词：氯屈磷酸二钠；治疗；骨转移
癌症99zk26
【摘要】目的：考察明兴制药厂生产的氯屈磷酸二钠(德维)对恶性肿瘤引起的溶骨性病变和高血钙的疗效；观察其在人体的毒副反应；和进口同类产品比较，疗效和毒性反应如何。方法：分试验组和对照组，试验组81例患者用德维治疗，对照组97例病例用进口氯屈磷酸二钠治疗，用药剂量和方法一致。结果：试验组的止痛有效率为741%，对照组的为742%；试验组和对照组治疗后的血清离子钙均数有所下降；两组的毒性反应相似，均可耐受。结论：德维对恶性肿瘤骨转移所致疼痛有较好的疗效，与进口同类产品的疗效相近；德维对恶性肿瘤骨侵犯患者有一定的降低血钙的作用；德维的毒副反应较轻，与进口同类产品相似，多能耐受。
, 百拇医药
中图号：R73053 文献标识码：A 文章编号：1000-467X(1999)s0-0-04
Clinical study of Treatment of bone metastases of malignant
disease with dichloromethylene bisposphonate
LIN Tong-yu， GUAN Zhong-zhen， HE You-jian， et al.
Cancer Center,Sun Yat-sen University of Medical Sciences.Guangzhou 510060,P. R. China
【Abstract】 Objective： To observe the effect and toxicity of dichoromethylene bisphophonate produced by MingXing pharmaceutical factory(trade name:Dewei)in treating bone metastases and hypercalcinemia,which was compared with the same drug produced by foreign pharmaceutical company(trade name:Bonefos). Methods： All enrolled patients were assigned to experimental group and control group.Eighty one patients of experiment group were treated by Dewei and ninety-seven cases of control group were treated by Bonefos.Two groups have same dose and directions of drug of treatment. Results： The effective rates of pain relieved in experimental group and control group were 74.1% and 74. 2% ,respectively.The means of calciumions in blood of the two groups after treatment were decreased as compared to pretreatment.The toxicity of two groups was similar and tolerable. Conclusions： Dewei has good effect on painful bone metastases and hyercalcinemia.The effect is as good as Bonefos’.The toxicity of Dewei and Bonefos are similar and tolerable.
, 百拇医药
Key words： dichoromthylene bisphosphonate； treatment； bone metastases
氯屈膦酸二钠化学名为双氯甲烷二膦酸二钠(DichloromethyleneBisphosphonate)，系双膦酸盐化合物的一种。广州明兴制药厂研制的氯屈膦酸二钠(商品名为德维)，临床前的体外和动物实验已经证实，该药对动物肿瘤引起的骨吸收有抑制作用，能降低血钙水平；对体外破骨细胞的活性有明显的抑制。提示该药对恶性肿瘤的溶骨性病变和高血钙有一定的疗效。1997年7月～12月，由中山医科大学肿瘤医院负责，广东省人民医院、广州市肿瘤医院、暨南大学附属华侨医院和第一军医大学南方医院参加，共同对此药进行临床验证。
1病例和资料
1.1病例入选标准
病理证实的恶性肿瘤患者，影像学检查证实有肿瘤溶骨性病变；年龄≥18岁；身体活动能力状态(PS评分)：0～3级；肝肾功能正常；有骨痛或高血钙(血清离子钙>1.23mmol/L)；预计生存期>3个月；以前未用过双膦酸盐药物治疗；患者同意参加本研究。
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病例剔除标准：已知对双膦酸盐过敏者；年龄<18岁；有明显肝肾功能损害者；患者；患者本人拒绝参加本研究者。
1.2病例资料
本研究采用开放性对照试验，试验组和对照组的病人一般资料见表1。试验组和对照组的病例均符合病例入选标准。试验组共81例，用德维单药治疗；对照组97例，用进口氯屈膦酸二钠(商品名为骨膦)单药治疗，药物剂量和用药时间相同。
表1 试验组和对照组的病人一般资料 项目
试验组
对照组
总例数
81
97
, http://www.100md.com
男性
52(64.2%)
50(51.5%)
女性
29(35.8%)
47(48.5%)
年龄范围(岁)
25-82
25-78
平均年龄(岁)
54.5
54.7
, http://www.100md.com 身体活动能力状况(例)
1
8(9.8%)
13(13.4%)
2
28(34.6%)
54(55.7%)
3
45(55.6%)
30(30.9%)
骨病变类型(例)
溶骨性
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73(75.3%)
混合性
21(25.3%)
24(24.7%)
骨病变多少(例)
单发骨病灶
20(24.7%)
21(21.7%)
多发骨病灶
61(75.3%)
76(78.3%)
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疼痛程度
Ⅱ度
34(42.0%)
43(44.3%)
Ⅲ度
47(58.0%)
54(55.7%)
肿瘤类型(例)
非小细胞肺癌
26(32.1%)
31(32.0%)
乳腺癌
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15(18.5%)
23(23.7%)
多发性骨髓瘤
4(4.9%)
2(2.1%)
肝癌
15(18.5%)
8(8.2%)
小细胞肺癌
1(1.1%)
1(1.0%)
鼻咽癌
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11(13.%)
22(22.7%)
大肠癌
1(1.2%)
3(3.1%)
前列腺癌
4(4.9%)
2(2.1%)
肉瘤
1(1.2%)
0
肾癌
0
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4(4.1%)
非何杰金氏淋巴瘤
1(1.2%)
0
甲状腺癌
0
1(1.0%)
胸膜间皮瘤
1(1.2%)
0
食道癌
1(1.2%)
0
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1.3治疗方法
用德维或骨膦300mg加入500ml的生理盐水缓慢静脉滴注，每天一次，连用5天；第6～10天，用德维或骨膦胶囊800mg空腹口服，每日三次，共5天。以上10天为一疗程。完成一疗程后评价疗效和毒副反应。
1.4临床验证的目的和评价方法
1.4.1临床验证的目的：考察德维对恶性肿瘤引起的溶骨性病变的疗效，着重观察其止痛效果；考察德维对恶性肿瘤并发的高血钙症的疗效；观察其在人体的毒副反应；和进口同类产品比较，疗效和毒性反应如何。
1.4.2观察指标：治疗前后的血钙水平；治疗前后的血象、肝肾功能和心电图；治疗前后的骨痛症状和分级；治疗前后患者的活动能力状况(PS评分，ECOG标准)；详细记录治疗过程中患者出现的任何不良反应，毒性反应按WHO标准分级评定。
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1.4.3疼痛的分级标准：0级，无痛；Ⅰ级，轻度疼痛，可耐受；Ⅱ级，较重疼痛，影响睡眠，需用止痛药；Ⅲ级，剧痛，严重影响睡眠，需用麻醉性止痛药。
1.4.4止痛疗效评定标准；显效，疼痛减轻2级或以上者；有效，疼痛减轻1级者；无效，疼痛不减轻或加重，或虽有暂时减轻但在疗程中又回复原状或加重者。
1.4.5人体活动能力状态疗效标准：显效，活动能力提高2级或以上；有效，活动能力提高1级；无效，活动能力未提高或减弱。
1.5统计学方法
用SPSS电脑统计软件包统计。P<0.05认为在统计学上有显著性意义。
2结果
2.1止痛效果
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试验组用德维治疗，治疗一疗程后止痛显效者有25例，占30.9%；有效者35例，占43.2%，止痛的总有效率为74.1%。试验组中60例溶骨性病变的患者止痛的有效率为73.3%，21例混合性病变的为76.2%，两者比较统计学无明显差异(P>0.05)；20例单发骨转移病灶的止痛有效率为75.5%，61例多发性骨病变的止痛有效率为73.8%，两者比较在统计学上也无显著性意义(P>0.05)。
对照组用骨膦治疗，治疗一疗程后的止痛效果显效者有33例，占34.0%，有效者39例，占40.2%，总止痛有效率为74.2%。对照组73例有溶骨性病变的患者止痛的有效率为74.0%，24例混合性病变的75.0%，两者比较统计学无明显差异(P>0.05)；21例单发骨转移病灶的止痛有效率为76.2%，76例多发性骨病变的止痛有效率为73.7%，两有效率比较也统计也无显著性意义(P>0.05)。
治疗一疗程后，试验组的止痛显效率为30.9%，止痛总有效率为74.1%；对照组的止痛显效率为34.0%，总止痛有效率为74.2%，两组分别比较在统计学上均无明显差异(P>0.05)。
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2.2身体活动能力状况的变化情况
试验组患者治疗后活动能力升高显效的11例(13.6%)，有效的35例(43.2%)，总有效率56.8%；对照组病例治疗后活动能力升高显效的12例(12.4%)，有效的40例(41.2%)，总有效率53.6%，与试验组的比较，在统计学上也无明显差别(P>0.05)。
2.3治疗前后的血钙变化
试验组治疗前全组有3例患者的血清钙升高(占3.7%)，用德维一疗程后均降至正常范围。治疗前全组离子钙的均数为1.053±0.280mmol/L，治疗后为0.963±0.257mmol/L，均在正常范围。治疗后全组离子钙的均数有所下降，在统计学上有显著性差异(P<0.05)。
对照组治疗前未发现高血钙患者。治疗前离子钙的均数为1.084±0.238mmol/L，治疗后为1.023±0.217mmol/L。治疗后的离子钙的均数有所下降，但在统计学上无显著性差异(P>0.05)。
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2.4毒副反应
试验组和对照组的毒副反应情况如表2，主要的毒性反应均为胃肠道反应。试验组的贫血和肝肾功能损害似比对照组的高，而对照组的腹泻和神经系统毒性反应也可能比试验组中单药治疗组的多，但两组的毒副反应按WHO标准均为Ⅰ、Ⅱ度的毒性反应，多不需治疗或对症治疗后很快恢复，不需停药。未出现Ⅲ、Ⅳ级的毒性反应，无治疗相关死亡。
表2 试验组病例用德维治疗的毒性反应
毒副反应
对照组(97例)
对照组(97例)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
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Ⅳ
%
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
%
贫血
5
4
11.1
4
4.1
肝功能损害
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4
2
7.4
2
1
3.1
肾功能损害
5
1
7.4
1
1.0
皮疹
2
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2.5
胃肠道反应
12
1
16.0
15
1
16.5
腹泻
2
2.5
9
9.3
, 百拇医药 发热
9
1
12.3
4
15.4
神经系统毒性
2
2.5
7
7.2
局部毒性
1
1
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2.5
3讨论
晚期恶性肿瘤经常出现骨转移，以溶骨性病变为主。临床上经常表现为进行性疼痛，活动能力下降，甚至出现病理性骨折。一般止痛药的效果较差，常规化疗、放疗虽对骨痛有一定的作用，但往往也不能达到满意的止痛目的。
破骨细胞和成骨细胞活性保持协调和平衡来维持正常的骨代谢。恶性肿瘤细胞可通过体液因子或破骨细胞激活因子使破骨细胞活性增加，打破骨吸收和骨形成的平衡，使骨吸收(骨溶解)的过程增强，临床表现为不同程度的疼痛。现已发现焦膦酸盐是一种有生理活性的内源性钙代谢调节物，恶性肿瘤细胞可能破坏或抑制该物质的活性，使破骨细胞的活性增强。
氯屈膦酸二钠的化学结构与焦膦酸盐相似(1，2)，且不易被酶水解。该药在体内能选择性地进入骨组织，通过防止羟膦灰石结晶溶解和直接抑制破骨细胞的活性起到抑制骨吸收的作用，使疼痛减轻或消失。当发生骨质吸收时，氯屈膦酸二钠选择性的沉积于破骨细胞的下面，使破骨细胞不能作用于基质，其前体细胞亦不能进一步分化成熟，同时，破骨细胞吞噬含氯屈膦酸二钠的骨质后，可以致死。另外，此类药物还抑制前列腺素E2、白细胞介素、肿瘤坏死因子和其它致痛因子的合成释放，使疼痛减轻。
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3.1德维对恶性肿瘤骨侵犯的止痛作用
本临床验证研究的结果表明，德维对恶性肿瘤的骨侵犯的止痛有较好的疗效，试验组止痛显效率为30.9%，止痛总有效率为74.1%；对照组的止痛显效率为34.0%，总止痛有效率为74.2%，两组分别比较在统计学上均无明显差异(P>0.05)。不少文献报道氯屈膦酸二钠对恶性肿瘤骨侵犯的止痛有效率多在80%左右，本研究结果与其相近(3-7)。
进入本研究的患者均为溶骨性或混合性骨转移的病变。用德维治疗，溶骨性和混合性骨病变的止痛有效率相似，多发性病变的有效率和显效率似乎比单发的高，但统计学上无显著性意义，对照组的结果也相似。Jung等(6)观察进口的同类产品，认为氯屈膦酸二钠对多发部位的骨转移比单一部位转移的止痛效果好。
3.2德维改善骨转移患者的身体活动能力状况
试验组病例经一疗程的德维治疗，很多患者的身体状况好转，活动能力评分升高总有效率达56.8%，对照组的结果为53.6%，提示德维为恶性肿瘤骨转移姑息治疗的一种较佳药物。部分学者研究(5-6)国外生产的氯屈膦酸二钠，活动能力改善的有效率与本临床验证结果相似。
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3.3德维对高血钙的治疗作用
国外报道恶性肿瘤发生骨转移，除出现疼痛外，常有高血钙产生，多数在20%-30%左右(8-9)。本研究治疗前检测患者的血钙，试验组有3例患者的血清离子钙升高，治疗后均恢复正常，与国内外报道观察进口同类产品的结果相似(8-9)。试验组病例用德维治疗，血清离子钙均数有所下降，在统计学上有显著性意义。提示德维对降低骨转移引起的血钙升高有一定的作用。对照组患者也检测了治疗前后的血钙变化，结果也有下降的趋向。本研究结果同时表明，中国癌症患者骨转移伴高血钙的较少，与国内同类研究的结果相似，具体原因值得进一步探讨。
3.4德维的毒副作用
本验证发现，应用德维后部分病例出现胃肠道反应，不需特殊治疗，对症治疗后很快恢复正常，并可继续用药，未发现因毒副反应而中断用药。少数患者出现轻度的贫血和肝功能损害，可能为晚期恶性肿瘤本身恶病质的表现，仍需继续观察，个别患者出现皮疹和注射血管炎症反应，值得注意。对照组也有少数病例出现轻度的肝肾功能损害和胃肠道反应。但两组的毒副反应按WHO标准均为Ⅰ、Ⅱ度的毒性反应，未出现Ⅲ、Ⅳ级的毒性反应，无治疗相关死亡。说明氯屈膦酸二钠与进口同类产品的毒副反应相似，均可耐受。
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4结论：
(1)德维对恶性肿瘤溶骨性或混合性骨转移所致疼痛有较好的疗效，与进口同类产品的疗效相近。
(2)德维能改善恶性肿瘤骨转移患者的身体活动能力状况。
(3)德维对恶性肿瘤骨侵犯患者有一定的降低血钙的作用。
(4)德维的毒副反应较轻，与进口同类产品相似，多能耐受且可继续用药，未发现严重的毒副反应。
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收稿日期：1999-02-26, 百拇医药