霉酚酸酯治疗儿童难治性肾病的探讨
作者：傅元凤 刘光陵 高远赋 夏正坤 樊忠民 伏洁
单位：南京军区南京总医院儿科，江苏南京 210002
关键词：霉酚酸酯；难治性肾病；儿童
医学研究生学报00zk02摘要： 目的：观察一种新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF )治疗儿童难治性肾病的疗效与不良反应。 方法：用MMF 联合小剂量糖皮质激素治疗5例儿童难治性肾病，其中原发性肾病3例，狼疮性肾炎(LN)2例。 结果：5例儿童难治性肾病均取得了较好的效果，且无明显的毒副反应，特别是对2 例环磷酰胺拮抗的狼疮性肾炎不仅临床症状完全消失，血沉、免疫球蛋白、循环免疫复合物、血清自身抗体及补体也恢复正常。 结论：MMF 可能是治疗儿童难治性肾病特别是狼疮性肾炎的一种有前途的药物。
中图分类号： R692 文献标识码： A
, 百拇医药
文章编号： 1008-8199(2000)增刊-0003-02
Treatment of refractory nephropathy in children with mycophenolate mofetil
FU Yuan-feng, LIU Guang-lin, GAO Yuan-fu, XIA Zheng-kun,FAN Zhong-min,FU Jie
(Department of Pediatric, Jinling Hospital，Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Objectives: To oberserve the therapeutic effect and side reaction of mycophenolate mofetil, a new immunosuppressive agent, in treating children with refractory nephropathy. Methods: MMF was given to 3 cases with refractory nephrotic syndrome and 2 cases with lupus nephritis which was refractory to cyclophosphamide in combination with low dose of prednisone . Results: All 5 cases recovered satisfactorily especially for 2 cases with lupus nephritis that not only all clinical symptoms of SLE disappeared,but also the laboratory values with regard to activity of SLE such as ESR, immunoglobulin, CIC, serum autoantibody and complement recovered to the normal level, and no obvious side reactions presented following MMF treatment. Conclusions: MMF might be a promising therapy in treating children with refractory nephrotic syndrome.
, 百拇医药
Key words: Mycophenolate mofetil； Refractory nephrotic syndrome； Child
0 引言
霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF，商品名：骁悉)是一种新型的免疫抑制剂。我科自1998年2月起对5例儿童难治性肾病采用霉酚酸酯治疗。现报道如下：
1 病例介绍
例1 患儿女，11岁，因反复发热1年余，四肢小关节肿痛5个月入院。查体：体温39.5℃、血压14/10 kPa，中度贫血貌，面部碟形红斑， 两肺呼吸音清，心音低钝，无心包摩擦音，肝不大，脾肋下3.0 cm，质中，腹水征阳性，双下肢浮肿，神经系统正常。血常规血红蛋白77 g/L、白细胞10.6×109/L、血小板128×109/L，尿常规蛋白(3+)、红细胞(+)/HP， 血浆白蛋白22.9 g/L，球蛋白69.8 g/L，BUN8.9 mmol/L，Cr80 μmol/L，Ch 5.1 mmol/L，血沉135 mm/h，血清IgG 50.5 g/L ， 补体显著下降，CIC(+)，ANA(+)，抗RNP(+)，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，未找到狼疮细胞(多次)。肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型(WHO分级)。先后经甲泼尼松龙、雷公藤、泼尼松、 CsA 及CTX冲击治疗，虽尿蛋白减少，但仍有间断性发热，面部皮疹， 且血沉95 mm/h，血清IgG 30.5 g/L，ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗SM抗体(+)，改用霉酚酸酯口服1.0 g/d，治疗第23天尿蛋白转阴，补体、免疫球蛋白、自身抗体、血沉恢复正常。9个月后停药。 服药期间观察血象及肝、肾功能均正常，无恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应。现已11个月，患儿病情稳定。
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例2 患儿男，7岁，因面颊部皮疹伴尿检异常1年，不规则发热1月余入院。查体：体温38.2℃、血压14/10 kPa，轻度贫血貌，双眼睑浮肿，蝶形红斑，心肺正常，肝脾不大，腹水征阳性，双下肢无明显浮肿，神经系统正常。入院后化验：血常规血红蛋白92 g/L、白细胞5.3×109 /L 、血小板100×109/L，尿常规红细胞5～7个/HP、蛋白(2+)，血浆白蛋白35.3 g/L，球蛋白49.9 g/L，血沉74 mm/h，IgG 29.2 g/L，补体显著下降，CIC(+)，ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗RNP(+)，未找到狼疮细胞(多次)，24 h尿蛋白定量1.50g。 肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型(WHO分级)。经甲泼尼松龙、泼尼松、CsA、CTX冲击治疗后，仍有不规则发热，皮疹、ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，抗RNP(+)，改用霉酚酸酯1.0 g/d，1个月后体温稳定，面部蝶形红斑明显好转，尿蛋白转阴，查补体、免疫球蛋白、自身抗体、血沉恢复正常。6个月后停药， 服药期间未见血象下降及肝肾功能损害，无胃肠道反应。至今已8个月， 患儿病情稳定。
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例3 患儿女，3岁，因双眼睑及双下肢浮肿1月余入院。 查体：血压13/8 kPa，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常， 腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)、血浆白蛋白19.3～24 g/L， Ch12.9～15.9 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.05～1.375g。 肾活检示微小病变性肾小球肾炎。经泼尼松、雷公藤治疗后频繁复发(一年复发5次) ，停雷公藤，给予霉酚酸酯0.5g/d，并将泼尼松逐渐减量，4周后尿蛋白转阴。随访7个月，患儿病情稳定， 服药期间未见血象下降及肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
例4 患儿女，2岁，因感冒后出现双眼睑及双下肢浮肿20多天入院。查体：血压13/8 kPa，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常， 腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)、血浆白蛋白18.4～15.8 g/L，Ch11.8～15.1 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.77～2.37 g。 肾活检示微小病变性肾小球肾炎。经泼尼松、雷公藤治疗后频繁复发(一年复发8次)，停雷公藤，给予CsA 0.5 g/d，20余天后尿蛋白转阴，但3个月后复发，继用CsA至6个月无效，改用霉酚酸酯0.5 g/d， 并将泼尼松逐渐减量，5周后尿蛋白(±)，目前患儿病情稳定。 血象未见下降和肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
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例5 患儿男，4 岁， 因双眼睑及双下肢浮肿 1 周入院。 查体：血压13/8 kPa，轻度贫血貌，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常，腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)，血浆白蛋白17.0 g/L，Ch 12.8 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.91 g。 肾活检示轻度系膜增殖性肾小球肾炎伴肾小球硬化。给予泼尼松2 mg/(kg.d)，8 周后尿蛋白仍(2+～3+)，给予霉酚酸酯0.5 g/d，同时将泼尼松减量，4 天后尿蛋白转阴。随访7个月，患儿病情稳定， 服药期间未见血象下降及肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
2 讨论
MMF主要用于各种器官移植的抗排斥，1998年，Briggs等[1] 首次将其用于成人肾小球疾病的治疗，取得了良好的效果，但有关这方面的报道还不多。 MMF能阻止鸟嘌呤从头合成的途经，使鸟嘌呤核苷酸耗尽， 从而阻断DNA和RNA的合成。抗原激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞主要依懒于鸟嘌呤的从头合成途经，而别的细胞可以通过补救途经合成，所以MMF的特异性很强，即在体内可阻止T-细胞和B-细胞增生， 抑制抗体形成和细胞毒T细胞分裂， 但对大多数非淋巴细胞却无抑制作用。有文献报道MMF影响淋巴细胞和单核细胞， 但不影响中性粒细胞[2]，这有别于其他免疫抑制剂(如AZP、CsA)，且极少有 AZP 和CsA引起的潜在的骨髓毒副反应。但Smith等[3]发现MMF 抑制抗体的生成及免疫应答，而传统的免疫抑制剂不抑制抗体的生成及免疫应答，所以MMF比传统的免疫抑制剂有更多的感染机会，据此可将MMF用于治疗抗体介导的免疫性疾病。近来，MMF致使感染的问题已日益受到重视。
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MMF用于成人器官移植的常用剂量为1.5～2.0 g/d，儿童为1 200 mg/(m2.d)，二者的药代动力学相似[4]，目前一致认为治疗肾小球疾病的剂量要小于器官移植的剂量， 我们采用 MMF15 ～20 mg/(kg.d)治疗5例肾小球疾病，其中2例狼疮性肾炎， 经多种药物治疗均未能完全控制病情。改用MMF后不仅临床症状完全消失， 且多项抗体转阴，这与Corna等[5]报道的MMF 能减轻狼疮鼠的肾损害，减少24 h尿蛋白定量，改善肾功能和减少抗DNA 抗体的表达是一致的。另外，3例原发性肾病除临床症状缓解外， 感染的次数较前明显减少，这与Briggs等[1]的报道是一致的，例3于用药后4天尿蛋白即转阴可能是泼尼松的效果，但此后7 个月在泼尼松减量过程中，患儿病情稳定则与MMF有关。
所有文献都认为MMF耐受性好，毒副反应少， 主要不良反应是胃肠道反应，多数患儿有轻度恶心，偶有呕吐、腹泻，且呈自限性，停药后可恢复，并与剂量有关。与其他免疫抑制剂(CsA、AZP)相比，MMF的肝、肾、骨髓毒性小，感染机会也少。本文的 5例患儿，无一例出现恶心、呕吐、腹泻，且在随访中发现感染机会均较前明显减少。我们认为MMF 可能是治疗小儿难治性肾病综合征的一种有前途的药物。
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作者简介： 傅元凤(1966-)，女，浙江浦江人，主治医师，医学学士，从事儿内科专业。
参考文献：
[1] Briggs WA,Choi MJ,Scheel PJ Jr. Successful Mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease[J]. Am J Kidney Dis,1998 Feb, 31(2):213-217.
[2] Allison AC, Eugui EM. Immunosuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, Mycophenolate mofetil[J].Immunol Rev， 1993,136:5-28.
[3] Smith KG,Isbel NM,Catton MG， et al. Suppression of the humoral immune response by mycophenolate mofetil[J]. Nephrol Dial Transplant，1998,13(1):160-164.
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[4] Weber LT,Shipkova M,Lamersdorf T， et al. Pharmacokinetics of mycophenolate acid(MPA) and determinants of MPA free fraction in pediatric and adult renal transplant recipients[J]. J Am Soc Nephrol，1998,9(8):1511-1520.
[5] Corna D, Morigi Mi, Facchinetti D， et al. Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus autoimmune disease[J].Kidney Int,1997,51(5):1583-1589.
收稿日期：2000-01-16, http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院儿科，江苏南京 210002
关键词：霉酚酸酯；难治性肾病；儿童
医学研究生学报00zk02摘要： 目的：观察一种新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF )治疗儿童难治性肾病的疗效与不良反应。 方法：用MMF 联合小剂量糖皮质激素治疗5例儿童难治性肾病，其中原发性肾病3例，狼疮性肾炎(LN)2例。 结果：5例儿童难治性肾病均取得了较好的效果，且无明显的毒副反应，特别是对2 例环磷酰胺拮抗的狼疮性肾炎不仅临床症状完全消失，血沉、免疫球蛋白、循环免疫复合物、血清自身抗体及补体也恢复正常。 结论：MMF 可能是治疗儿童难治性肾病特别是狼疮性肾炎的一种有前途的药物。
中图分类号： R692 文献标识码： A
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文章编号： 1008-8199(2000)增刊-0003-02
Treatment of refractory nephropathy in children with mycophenolate mofetil
FU Yuan-feng, LIU Guang-lin, GAO Yuan-fu, XIA Zheng-kun,FAN Zhong-min,FU Jie
(Department of Pediatric, Jinling Hospital，Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract: Objectives: To oberserve the therapeutic effect and side reaction of mycophenolate mofetil, a new immunosuppressive agent, in treating children with refractory nephropathy. Methods: MMF was given to 3 cases with refractory nephrotic syndrome and 2 cases with lupus nephritis which was refractory to cyclophosphamide in combination with low dose of prednisone . Results: All 5 cases recovered satisfactorily especially for 2 cases with lupus nephritis that not only all clinical symptoms of SLE disappeared,but also the laboratory values with regard to activity of SLE such as ESR, immunoglobulin, CIC, serum autoantibody and complement recovered to the normal level, and no obvious side reactions presented following MMF treatment. Conclusions: MMF might be a promising therapy in treating children with refractory nephrotic syndrome.
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Key words: Mycophenolate mofetil； Refractory nephrotic syndrome； Child
0 引言
霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF，商品名：骁悉)是一种新型的免疫抑制剂。我科自1998年2月起对5例儿童难治性肾病采用霉酚酸酯治疗。现报道如下：
1 病例介绍
例1 患儿女，11岁，因反复发热1年余，四肢小关节肿痛5个月入院。查体：体温39.5℃、血压14/10 kPa，中度贫血貌，面部碟形红斑， 两肺呼吸音清，心音低钝，无心包摩擦音，肝不大，脾肋下3.0 cm，质中，腹水征阳性，双下肢浮肿，神经系统正常。血常规血红蛋白77 g/L、白细胞10.6×109/L、血小板128×109/L，尿常规蛋白(3+)、红细胞(+)/HP， 血浆白蛋白22.9 g/L，球蛋白69.8 g/L，BUN8.9 mmol/L，Cr80 μmol/L，Ch 5.1 mmol/L，血沉135 mm/h，血清IgG 50.5 g/L ， 补体显著下降，CIC(+)，ANA(+)，抗RNP(+)，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，未找到狼疮细胞(多次)。肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型(WHO分级)。先后经甲泼尼松龙、雷公藤、泼尼松、 CsA 及CTX冲击治疗，虽尿蛋白减少，但仍有间断性发热，面部皮疹， 且血沉95 mm/h，血清IgG 30.5 g/L，ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗SM抗体(+)，改用霉酚酸酯口服1.0 g/d，治疗第23天尿蛋白转阴，补体、免疫球蛋白、自身抗体、血沉恢复正常。9个月后停药。 服药期间观察血象及肝、肾功能均正常，无恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应。现已11个月，患儿病情稳定。
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例2 患儿男，7岁，因面颊部皮疹伴尿检异常1年，不规则发热1月余入院。查体：体温38.2℃、血压14/10 kPa，轻度贫血貌，双眼睑浮肿，蝶形红斑，心肺正常，肝脾不大，腹水征阳性，双下肢无明显浮肿，神经系统正常。入院后化验：血常规血红蛋白92 g/L、白细胞5.3×109 /L 、血小板100×109/L，尿常规红细胞5～7个/HP、蛋白(2+)，血浆白蛋白35.3 g/L，球蛋白49.9 g/L，血沉74 mm/h，IgG 29.2 g/L，补体显著下降，CIC(+)，ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，抗SSA(+)，抗SSB(+)，抗RNP(+)，未找到狼疮细胞(多次)，24 h尿蛋白定量1.50g。 肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型(WHO分级)。经甲泼尼松龙、泼尼松、CsA、CTX冲击治疗后，仍有不规则发热，皮疹、ANA(+)，抗ds-DNA抗体(+)，抗Sm抗体(+)，抗RNP(+)，改用霉酚酸酯1.0 g/d，1个月后体温稳定，面部蝶形红斑明显好转，尿蛋白转阴，查补体、免疫球蛋白、自身抗体、血沉恢复正常。6个月后停药， 服药期间未见血象下降及肝肾功能损害，无胃肠道反应。至今已8个月， 患儿病情稳定。
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例3 患儿女，3岁，因双眼睑及双下肢浮肿1月余入院。 查体：血压13/8 kPa，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常， 腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)、血浆白蛋白19.3～24 g/L， Ch12.9～15.9 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.05～1.375g。 肾活检示微小病变性肾小球肾炎。经泼尼松、雷公藤治疗后频繁复发(一年复发5次) ，停雷公藤，给予霉酚酸酯0.5g/d，并将泼尼松逐渐减量，4周后尿蛋白转阴。随访7个月，患儿病情稳定， 服药期间未见血象下降及肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
例4 患儿女，2岁，因感冒后出现双眼睑及双下肢浮肿20多天入院。查体：血压13/8 kPa，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常， 腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)、血浆白蛋白18.4～15.8 g/L，Ch11.8～15.1 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.77～2.37 g。 肾活检示微小病变性肾小球肾炎。经泼尼松、雷公藤治疗后频繁复发(一年复发8次)，停雷公藤，给予CsA 0.5 g/d，20余天后尿蛋白转阴，但3个月后复发，继用CsA至6个月无效，改用霉酚酸酯0.5 g/d， 并将泼尼松逐渐减量，5周后尿蛋白(±)，目前患儿病情稳定。 血象未见下降和肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
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例5 患儿男，4 岁， 因双眼睑及双下肢浮肿 1 周入院。 查体：血压13/8 kPa，轻度贫血貌，双眼睑及双下肢明显浮肿，心肺正常，腹水征阳性。入院后化验：尿蛋白(3+)，血浆白蛋白17.0 g/L，Ch 12.8 mmol/L，24 h尿蛋白定量1.91 g。 肾活检示轻度系膜增殖性肾小球肾炎伴肾小球硬化。给予泼尼松2 mg/(kg.d)，8 周后尿蛋白仍(2+～3+)，给予霉酚酸酯0.5 g/d，同时将泼尼松减量，4 天后尿蛋白转阴。随访7个月，患儿病情稳定， 服药期间未见血象下降及肝、肾功能损害，无胃肠道反应。
2 讨论
MMF主要用于各种器官移植的抗排斥，1998年，Briggs等[1] 首次将其用于成人肾小球疾病的治疗，取得了良好的效果，但有关这方面的报道还不多。 MMF能阻止鸟嘌呤从头合成的途经，使鸟嘌呤核苷酸耗尽， 从而阻断DNA和RNA的合成。抗原激活的T-淋巴细胞和B-淋巴细胞主要依懒于鸟嘌呤的从头合成途经，而别的细胞可以通过补救途经合成，所以MMF的特异性很强，即在体内可阻止T-细胞和B-细胞增生， 抑制抗体形成和细胞毒T细胞分裂， 但对大多数非淋巴细胞却无抑制作用。有文献报道MMF影响淋巴细胞和单核细胞， 但不影响中性粒细胞[2]，这有别于其他免疫抑制剂(如AZP、CsA)，且极少有 AZP 和CsA引起的潜在的骨髓毒副反应。但Smith等[3]发现MMF 抑制抗体的生成及免疫应答，而传统的免疫抑制剂不抑制抗体的生成及免疫应答，所以MMF比传统的免疫抑制剂有更多的感染机会，据此可将MMF用于治疗抗体介导的免疫性疾病。近来，MMF致使感染的问题已日益受到重视。
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MMF用于成人器官移植的常用剂量为1.5～2.0 g/d，儿童为1 200 mg/(m2.d)，二者的药代动力学相似[4]，目前一致认为治疗肾小球疾病的剂量要小于器官移植的剂量， 我们采用 MMF15 ～20 mg/(kg.d)治疗5例肾小球疾病，其中2例狼疮性肾炎， 经多种药物治疗均未能完全控制病情。改用MMF后不仅临床症状完全消失， 且多项抗体转阴，这与Corna等[5]报道的MMF 能减轻狼疮鼠的肾损害，减少24 h尿蛋白定量，改善肾功能和减少抗DNA 抗体的表达是一致的。另外，3例原发性肾病除临床症状缓解外， 感染的次数较前明显减少，这与Briggs等[1]的报道是一致的，例3于用药后4天尿蛋白即转阴可能是泼尼松的效果，但此后7 个月在泼尼松减量过程中，患儿病情稳定则与MMF有关。
所有文献都认为MMF耐受性好，毒副反应少， 主要不良反应是胃肠道反应，多数患儿有轻度恶心，偶有呕吐、腹泻，且呈自限性，停药后可恢复，并与剂量有关。与其他免疫抑制剂(CsA、AZP)相比，MMF的肝、肾、骨髓毒性小，感染机会也少。本文的 5例患儿，无一例出现恶心、呕吐、腹泻，且在随访中发现感染机会均较前明显减少。我们认为MMF 可能是治疗小儿难治性肾病综合征的一种有前途的药物。
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作者简介： 傅元凤(1966-)，女，浙江浦江人，主治医师，医学学士，从事儿内科专业。
参考文献：
[1] Briggs WA,Choi MJ,Scheel PJ Jr. Successful Mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease[J]. Am J Kidney Dis,1998 Feb, 31(2):213-217.
[2] Allison AC, Eugui EM. Immunosuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, Mycophenolate mofetil[J].Immunol Rev， 1993,136:5-28.
[3] Smith KG,Isbel NM,Catton MG， et al. Suppression of the humoral immune response by mycophenolate mofetil[J]. Nephrol Dial Transplant，1998,13(1):160-164.
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[4] Weber LT,Shipkova M,Lamersdorf T， et al. Pharmacokinetics of mycophenolate acid(MPA) and determinants of MPA free fraction in pediatric and adult renal transplant recipients[J]. J Am Soc Nephrol，1998,9(8):1511-1520.
[5] Corna D, Morigi Mi, Facchinetti D， et al. Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus autoimmune disease[J].Kidney Int,1997,51(5):1583-1589.
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