中药制药工程的生产实践与理论研究系列报道:现代中药的质量控制
华 东 华东中药工程集团工程研究院
从物质的“定性”到“定量”过程来讲，目前中药仍不能做到十分清晰，中药质量的提高还处于初始阶段。中药质量指标的模糊性已经不能满足我国药品监督管理部门对药品质量的基本要求，此外更为重要的是影响了中药在世界天然药物市场的份额，其最终的结果是阻碍我国现代中药产业的发展，提高现代中药的质量成为当前发展中药产业的主要问题。
一、生产质量管理规范的强制性实施
我国现行版的《药品生产质量管理规范》(GMP)是1998年由国家药品监督管理局颁布实施的。GMP的实施带有强制性，2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的生产企业必须通过国家食品药品监督管理局的GMP认证，否则将终止该企业的药品生产。由于GMP对药品的生产全过程实施质量监控，GMP验证与认证实际要说明的是：“拿出全面、充分的证据来证明所生产药品的质量是合格的。”如果说GMP认证工作由政府药品监督管理部门来实施，那么GMP验证工作则是由药品生产企业会同其设计、施工单位从设计、施工、安装直至生产过程都必须进行的一项重要工作。
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验证系指“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为”。理解这一定义需要对文字作多次、仔细的阅读，其中“预期结果”可理解为生产前、生产中、生产后的一切活动都要绝对保证药品的质量，如果药品质量一定是合格的，那么请拿出证据来。验证的结果就是证实你有没有这种证据。
这里要提到有关药品质量的一些重要观念：“质量合格的药品是设计、生产出来的，而不是检验出来的”；“不管样品抽检是否合格，如果药厂采用的生产工艺达不到《规范》的要求，药品监督管理部门对此工艺生产的药品可视为不合格药品”；“样品的抽检在许多场合不能表明药品是否发生了交叉污染”；“药品的质量管理应立足于质量保证体系上，根据一系列的验证来判定产品是否合格”。
药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是对药品生产企业(车间)实施GMP情况的检查认可过程，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心承办药品GMP认证工作。认证的工作程序包括申请与资料审查、制定现场检查方案、现场检查、检查报告的审核、认证批准。
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药品生产验证与GMP认证是相互区别又有紧密联系的两件事。药品生产验证的必要条件之一就是按GMP的要求设计、建设制药工厂、车间，因此实施GMP是进行验证的前提。进行验证是药厂质量保证的重要手段，具有日常性工作、全员参与的特性，是工厂、车间围绕着产品生产必须天天坚持去做的，因此验证工作的主动权在于企业自身。药品生产验证又是GMP认证的基础。GMP认证工作具有国家法律意义的权威性，是国家对企业、车间药品生产质量在一段时间内的认可。验证工作做得好了，GMP的认证自然也有了较大的把握。
与中药的生产有关的生产质量管理规范还有：
(1)《中药材生产质量管理规范(GAP)》(2002)
这是对药材生产全过程进行质量管理的最根本性文件，已经由国家药品监督管理局正式颁布并自2002年6月1日起实施，这是推进中药材生产质量控制的新举措，“GAP”的核心是实施中药材生产全过程的质量管理。中药材生产全过程指产地生态环境、种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与初加工、包装运输与贮藏等，包含了中药材生产的所有过程。
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(2)“中药饮片生产质量管理规范”(GPP)
有报导说国家食品药品监督管理局已委托有关专家进行GPP(又称GMP附录)的起草工作。中药饮片生产包括了药材的预处理的全部过程，在排除药材伪品、剔除杂质、规范操作特别是规范炮制操作以保证提供优质中药工业原料方面，GPP将起到重要作用，将从根本上消除了GAP与GMP之间的盲区。
二、对药材、中间产品、成药的质量检验
几乎所有的分析检测手段都可以应用于中药生产领域，诸如光谱、色谱、质谱，或它们的联用技术如色-质联用等。
但是中药成分的分析检出最大的特殊性在于其成分的多样性、复杂性，如单味药材的挥发油中一般可检出上百个化合物，若用上述的任何一种分析方法都可得到一组不同位置、不同大小形状的波峰，而化学药物、抗生素药物一般只有二、三个峰。对同一批生产过程中的药材、中间产品、成药取样分析，所得的三组图谱是否一致，互相有什么内在的联系是大家感兴趣的问题，实际的情况是三组图谱有着较大的差异，但又有着密切的联系。好比一个人，若为他收集了许多自小到老的影像资料，尽管容貌上有极大的不同，但多数人会认出这是一个人，这取决于其中的不会因为年龄的变化而被掩盖的不变特征，指纹图谱正是中药样品具有的这种带特征性质的波峰群组合。如果产出的成药是从某药材处方经特定的中间产品生产而得，那么三者的指纹图谱既有差别，又会有良好的吻合度或相关性，因此指纹图谱检测技术除要得到图谱外，重要的是对图谱进行特定的相关分析，国家食品药品监督管理局已经将这一技术应用于中药注射剂的质量检测。
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1.药材
过去对药材品质的认定主要有道地与非道地之分，后来研究表明了两者中有些活性物质的含量差别可达到十多倍。真伪鉴别则用以区分药材的真伪优劣，特别是以假充真，意义重大。对于已经混合粉碎的复方粉体则可通过显微鉴定来解决。化学鉴定包括对药材中特定成分的定性及定量鉴定也已逐步应用。但仅是单味药材，其成分就已非常复杂，为此近年来引入了指纹图谱技术以用来比较不同产地、不同药用部位、不同采收时间、不同种植条件等因素的变化下单味药材一组成分的相关性吻合程度。
2.中间产品
中间产品主要指单味或复方药材经浸提、蒸浓、干燥等分离与纯化过程所得的，并用于后来制剂得到成药的中间物料，至今习称为中药浸膏。作坊式生产时，浸膏只在制作过程中出现，定性质量是有的，但没有定量的质量。大规模制药生产中有关物料量的描述必须准确、定量以有利于生产过程及原料、中间产品、成药的质量控制；此外中药浸膏如果有明确的定量质量指标，在生产的布局上就会更为经济合理，可以在GAP药材生产基地进行就地药材初加工，只将占药材量约10%左右的药材粗提物送药厂进一步生产加工。中药浸提物能真正称为“中间产品”的必要条件是其定量质量标准的制定。
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3.中成药
对于中成药来说，早期只规定一个处方应产出制剂的数量，在粉碎、浸提、过滤、浓缩、干燥等过程中发生物料的损失时也可以加入辅料来补充。后来渐渐出现用处方中某一、二个已知化学成分作为代表进行含量测定。指纹图谱技术的应用使得中间产品、成药的活性成分定量检测更为完整、合理，特别是对原料药材-中间产品-成药的指纹图谱比对，由于展示了中药活性成分在生产过程中的定量变化，它们之间的相关性大小对整个生产工艺合理性的评价非常有说服力。
三、中药生产过程的在线检测
1. 为什么要进行在线检测
药品的质量既然是生产出来的，对药品的质量控制必然要以对生产工艺过程的控制为本。在线检测实际上是对生产过程进行监控的重要手段，过程的监控做得愈好，在线制造的产品的质量愈有保证，因此这是主动的质量控制方法，可以从根本上避免不合格的中药在生产过程中发生。
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2. 怎样进行在线检测
物料的成分含量只是在线检测的内容之一，各种生产工艺、工程参数的检测会占据在线检测的大部分，例如温度、压力、液位、时间、浓度、溶剂比、液体的相对密度等。过去在确定一些工艺条件时采用较为粗放的方法，如提取时间一般认为设定成0.5、1.0、1.5、2.0小时这样的等级就可以了；应用指纹图谱技术于中药生产后却发现上述的分级过粗，今后的工艺条件会出现提取时间从小时为单位过渡为以分钟为单位。
在线检测的方法将更为先进，取样、送分析、根据分析报告校正生产的做法，往往在时间上大大滞后而影响对生产过程的控制，因此要采用先进的检测技术并能得到实时的检测数据用以消除对生产控制的滞后性。
四、提高中药质量与使用现代中药生产工艺技术的统一
1. 现代中药生产工艺技术首先在活性成分的纯度上下功夫
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中药材经提取、过滤、浓缩后所得固溶物约占原药材总量的10%~15%；如再经水提醇沉或絮凝剂澄清工艺固溶物含量又减少一半(达5%~8%)；而实际上某成分或成分群的含量一般在约占原药材总量的1%或以下，所以要达到精准的目标还要除掉许多杂质，这是当前研究中药生产工艺的主攻方向，也是现代分离纯化技术相关的中药制药单元过程在中药生产工艺中应用非常火热的原因。
2. 现代中药生产工艺技术的运用被证明有效提高了中药质量
无论是中药成分的浸提、分离与纯化或是中药制剂，几乎所有的新工艺技术的应用都有利于中药质量的提高。其中有些是因为具有极好的分离混合物的能力，如大孔树脂吸附分离、工业色谱分离、超临界态二氧化碳萃取分离；有些则因低耗能耗热过程而防止了物料分子的受热破坏、分解，从而保证了物料的质量，如在单程型蒸发器中浓缩的料液，通过膜过程实现的脱溶剂过程；还有的则因为改变了粉体的细微结构，如微粉碎，而优化了粉体的物性或增加了所制成药剂的溶出吸收能力；有的因为杂质的去除而消除了原来的不良特性，如吸湿性、颜色等。
3. 中药质量标准的进步又推动了中药生产工艺的发展
中药提取物纯度的大步提高使制定中药质量定量标准成为可能，如中药标准提取物的研制除了生产工艺是关键外，相应的质量标准也是必需的，只有当中药标准提取物既具有成熟合理的生产工艺，又具有经批准、确定可行的质量标准才能成为占有市场的、有前景的产品，因此中药新药、标准提取物、颗粒饮片等新品的开发者不能忘记从两个方向去同时攻克，工艺与质量两者是一种完美的统一。, 百拇医药
从物质的“定性”到“定量”过程来讲，目前中药仍不能做到十分清晰，中药质量的提高还处于初始阶段。中药质量指标的模糊性已经不能满足我国药品监督管理部门对药品质量的基本要求，此外更为重要的是影响了中药在世界天然药物市场的份额，其最终的结果是阻碍我国现代中药产业的发展，提高现代中药的质量成为当前发展中药产业的主要问题。
一、生产质量管理规范的强制性实施
我国现行版的《药品生产质量管理规范》(GMP)是1998年由国家药品监督管理局颁布实施的。GMP的实施带有强制性，2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的生产企业必须通过国家食品药品监督管理局的GMP认证，否则将终止该企业的药品生产。由于GMP对药品的生产全过程实施质量监控，GMP验证与认证实际要说明的是：“拿出全面、充分的证据来证明所生产药品的质量是合格的。”如果说GMP认证工作由政府药品监督管理部门来实施，那么GMP验证工作则是由药品生产企业会同其设计、施工单位从设计、施工、安装直至生产过程都必须进行的一项重要工作。
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验证系指“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为”。理解这一定义需要对文字作多次、仔细的阅读，其中“预期结果”可理解为生产前、生产中、生产后的一切活动都要绝对保证药品的质量，如果药品质量一定是合格的，那么请拿出证据来。验证的结果就是证实你有没有这种证据。
这里要提到有关药品质量的一些重要观念：“质量合格的药品是设计、生产出来的，而不是检验出来的”；“不管样品抽检是否合格，如果药厂采用的生产工艺达不到《规范》的要求，药品监督管理部门对此工艺生产的药品可视为不合格药品”；“样品的抽检在许多场合不能表明药品是否发生了交叉污染”；“药品的质量管理应立足于质量保证体系上，根据一系列的验证来判定产品是否合格”。
药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的一种手段，是对药品生产企业(车间)实施GMP情况的检查认可过程，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心承办药品GMP认证工作。认证的工作程序包括申请与资料审查、制定现场检查方案、现场检查、检查报告的审核、认证批准。
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药品生产验证与GMP认证是相互区别又有紧密联系的两件事。药品生产验证的必要条件之一就是按GMP的要求设计、建设制药工厂、车间，因此实施GMP是进行验证的前提。进行验证是药厂质量保证的重要手段，具有日常性工作、全员参与的特性，是工厂、车间围绕着产品生产必须天天坚持去做的，因此验证工作的主动权在于企业自身。药品生产验证又是GMP认证的基础。GMP认证工作具有国家法律意义的权威性，是国家对企业、车间药品生产质量在一段时间内的认可。验证工作做得好了，GMP的认证自然也有了较大的把握。
与中药的生产有关的生产质量管理规范还有：
(1)《中药材生产质量管理规范(GAP)》(2002)
这是对药材生产全过程进行质量管理的最根本性文件，已经由国家药品监督管理局正式颁布并自2002年6月1日起实施，这是推进中药材生产质量控制的新举措，“GAP”的核心是实施中药材生产全过程的质量管理。中药材生产全过程指产地生态环境、种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与初加工、包装运输与贮藏等，包含了中药材生产的所有过程。
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(2)“中药饮片生产质量管理规范”(GPP)
有报导说国家食品药品监督管理局已委托有关专家进行GPP(又称GMP附录)的起草工作。中药饮片生产包括了药材的预处理的全部过程，在排除药材伪品、剔除杂质、规范操作特别是规范炮制操作以保证提供优质中药工业原料方面，GPP将起到重要作用，将从根本上消除了GAP与GMP之间的盲区。
二、对药材、中间产品、成药的质量检验
几乎所有的分析检测手段都可以应用于中药生产领域，诸如光谱、色谱、质谱，或它们的联用技术如色-质联用等。
但是中药成分的分析检出最大的特殊性在于其成分的多样性、复杂性，如单味药材的挥发油中一般可检出上百个化合物，若用上述的任何一种分析方法都可得到一组不同位置、不同大小形状的波峰，而化学药物、抗生素药物一般只有二、三个峰。对同一批生产过程中的药材、中间产品、成药取样分析，所得的三组图谱是否一致，互相有什么内在的联系是大家感兴趣的问题，实际的情况是三组图谱有着较大的差异，但又有着密切的联系。好比一个人，若为他收集了许多自小到老的影像资料，尽管容貌上有极大的不同，但多数人会认出这是一个人，这取决于其中的不会因为年龄的变化而被掩盖的不变特征，指纹图谱正是中药样品具有的这种带特征性质的波峰群组合。如果产出的成药是从某药材处方经特定的中间产品生产而得，那么三者的指纹图谱既有差别，又会有良好的吻合度或相关性，因此指纹图谱检测技术除要得到图谱外，重要的是对图谱进行特定的相关分析，国家食品药品监督管理局已经将这一技术应用于中药注射剂的质量检测。
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1.药材
过去对药材品质的认定主要有道地与非道地之分，后来研究表明了两者中有些活性物质的含量差别可达到十多倍。真伪鉴别则用以区分药材的真伪优劣，特别是以假充真，意义重大。对于已经混合粉碎的复方粉体则可通过显微鉴定来解决。化学鉴定包括对药材中特定成分的定性及定量鉴定也已逐步应用。但仅是单味药材，其成分就已非常复杂，为此近年来引入了指纹图谱技术以用来比较不同产地、不同药用部位、不同采收时间、不同种植条件等因素的变化下单味药材一组成分的相关性吻合程度。
2.中间产品
中间产品主要指单味或复方药材经浸提、蒸浓、干燥等分离与纯化过程所得的，并用于后来制剂得到成药的中间物料，至今习称为中药浸膏。作坊式生产时，浸膏只在制作过程中出现，定性质量是有的，但没有定量的质量。大规模制药生产中有关物料量的描述必须准确、定量以有利于生产过程及原料、中间产品、成药的质量控制；此外中药浸膏如果有明确的定量质量指标，在生产的布局上就会更为经济合理，可以在GAP药材生产基地进行就地药材初加工，只将占药材量约10%左右的药材粗提物送药厂进一步生产加工。中药浸提物能真正称为“中间产品”的必要条件是其定量质量标准的制定。
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3.中成药
对于中成药来说，早期只规定一个处方应产出制剂的数量，在粉碎、浸提、过滤、浓缩、干燥等过程中发生物料的损失时也可以加入辅料来补充。后来渐渐出现用处方中某一、二个已知化学成分作为代表进行含量测定。指纹图谱技术的应用使得中间产品、成药的活性成分定量检测更为完整、合理，特别是对原料药材-中间产品-成药的指纹图谱比对，由于展示了中药活性成分在生产过程中的定量变化，它们之间的相关性大小对整个生产工艺合理性的评价非常有说服力。
三、中药生产过程的在线检测
1. 为什么要进行在线检测
药品的质量既然是生产出来的，对药品的质量控制必然要以对生产工艺过程的控制为本。在线检测实际上是对生产过程进行监控的重要手段，过程的监控做得愈好，在线制造的产品的质量愈有保证，因此这是主动的质量控制方法，可以从根本上避免不合格的中药在生产过程中发生。
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2. 怎样进行在线检测
物料的成分含量只是在线检测的内容之一，各种生产工艺、工程参数的检测会占据在线检测的大部分，例如温度、压力、液位、时间、浓度、溶剂比、液体的相对密度等。过去在确定一些工艺条件时采用较为粗放的方法，如提取时间一般认为设定成0.5、1.0、1.5、2.0小时这样的等级就可以了；应用指纹图谱技术于中药生产后却发现上述的分级过粗，今后的工艺条件会出现提取时间从小时为单位过渡为以分钟为单位。
在线检测的方法将更为先进，取样、送分析、根据分析报告校正生产的做法，往往在时间上大大滞后而影响对生产过程的控制，因此要采用先进的检测技术并能得到实时的检测数据用以消除对生产控制的滞后性。
四、提高中药质量与使用现代中药生产工艺技术的统一
1. 现代中药生产工艺技术首先在活性成分的纯度上下功夫
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中药材经提取、过滤、浓缩后所得固溶物约占原药材总量的10%~15%；如再经水提醇沉或絮凝剂澄清工艺固溶物含量又减少一半(达5%~8%)；而实际上某成分或成分群的含量一般在约占原药材总量的1%或以下，所以要达到精准的目标还要除掉许多杂质，这是当前研究中药生产工艺的主攻方向，也是现代分离纯化技术相关的中药制药单元过程在中药生产工艺中应用非常火热的原因。
2. 现代中药生产工艺技术的运用被证明有效提高了中药质量
无论是中药成分的浸提、分离与纯化或是中药制剂，几乎所有的新工艺技术的应用都有利于中药质量的提高。其中有些是因为具有极好的分离混合物的能力，如大孔树脂吸附分离、工业色谱分离、超临界态二氧化碳萃取分离；有些则因低耗能耗热过程而防止了物料分子的受热破坏、分解，从而保证了物料的质量，如在单程型蒸发器中浓缩的料液，通过膜过程实现的脱溶剂过程；还有的则因为改变了粉体的细微结构，如微粉碎，而优化了粉体的物性或增加了所制成药剂的溶出吸收能力；有的因为杂质的去除而消除了原来的不良特性，如吸湿性、颜色等。
3. 中药质量标准的进步又推动了中药生产工艺的发展
中药提取物纯度的大步提高使制定中药质量定量标准成为可能，如中药标准提取物的研制除了生产工艺是关键外，相应的质量标准也是必需的，只有当中药标准提取物既具有成熟合理的生产工艺，又具有经批准、确定可行的质量标准才能成为占有市场的、有前景的产品，因此中药新药、标准提取物、颗粒饮片等新品的开发者不能忘记从两个方向去同时攻克，工艺与质量两者是一种完美的统一。, 百拇医药