《2004严重感染和感染性休克治疗指南》系列讲座(5)
严重感染的重组活化蛋白C应用成分输血和深静脉血栓预防
刘玲 郭凤梅 邱海波(编译)
【关键词】 感染，严重； 重组活化蛋白C； 成分输血； 深静脉血栓
1 重组活化蛋白C(rhAPC)
对于死亡危险性高的患者(APACHEⅡ≥25分、感染导致多器官功能衰竭、感染性休克或感染导致的急性呼吸窘迫综合征)推荐使用rhAPC，出血性疾病不是使用rhAPC的绝对禁忌证(表1，推荐级别：B级)。
1.1 rhAPC应用的理论基础：严重感染定义为感染合并有急性器官功能障碍，导致器官功能障碍的原因是全身性炎症反应以及由感染引起的促凝血活性增强。严重感染中的炎症反应与促凝活性及内皮细胞活化紧密相关。炎症介质能激活凝血系统，抑制纤维蛋白的溶解；而凝血激活、血栓形成又能通过多种途径激活炎症反应。严重感染早期阶段的表现以促凝活性增强为主。rhAPC是一种内源性抗凝物质，具有促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成及抑制炎症反应的特性。因此，应用rhAPC可能通过抑制严重感染中的促凝血活性及炎症反应，进而改善严重感染的预后。在大规模、多中心、随机对照研究中，Gordon等观察了1 690例严重感染患者，结果显示，以24μg·kg-1·h-1连续96 h静脉注射rhAPC能明显改善感染导致的多器官功能不全患者的预后(28 d病死率为24.7%比30.8%)。
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1.2 rhAPC的作用机制：Gordon等研究显示，应用rhAPC治疗后7 d，rhAPC组血浆D-二聚体水平明显低于安慰剂组，提示rhAPC组血栓形成减少，rhAPC可抑制血栓形成，其机制可能是rhAPC使Ⅴa和Ⅷa因子灭活。同时rhAPC组白细胞介素-6水平明显降低，提示具有rhAPC抗炎活性。血栓形成可导致血小板活性下降、中性粒细胞聚集和肥大细胞脱颗粒，加重炎症反应，rhAPC的抗炎活性是通过抑制血栓形成间接实现的。此外，一些临床前的实验研究证实，rhAPC还具有直接的抗炎作用，其中包括抑制中性粒细胞活性，抑制脂多糖激发单核细胞进而抑制炎症介质生成，以及抑制选择蛋白E介导的细胞在血管内皮黏附等。
1.3 rhAPC的临床应用：死亡危险性高的严重感染患者应使用rhAPC治疗，床旁评价和判断是评估病情危险性的最佳方法。目前rhAPC高昂的治疗费用在很大程度上限制了它在国内的应用。如不考虑费用因素的影响，同时考虑到危险性评估的不确定性以及严重感染及感染性休克患者病情迅速恶化的情况，一旦确定死亡的危险性高，应立即开始治疗。
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2 成分输血
2.1 一旦组织低灌注得到纠正，同时患者没有严重冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、急性出血或乳酸酸中毒(参见早期复苏建议)等情况，只有当血红蛋白(Hb)浓度<70 g/L时，才输注红细胞，使Hb浓度达到70~90 g/L(推荐级别：B级)。
尽管没有针对严重感染患者最佳Hb浓度的研究，重症监护病房输血要求(TRICC)建议对大多数患者来说，Hb浓度维持在70～90 g/L即可。Hebert等将838例危重患者随机分成两组，限制性输血组于Hb<70 g/L时输血，维持Hb在70~90 g/L；大量输血组于Hb<100 g/L时输血，维持Hb在100~120 g/L。结果显示两组30 d病死率无显著差异(18.7%比23.3%)。限制性输血组住院病死率、心脏并发症发生率及多器官功能衰竭的发生率均明显低于大量输血组。证实了将输血临界值定为70 g/L是合适的。大量研究表明，贫血能增加心脏疾病(急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭等)患者的病死率。Hebert的回顾性研究显示，与其他贫血患者相比，伴有心脏疾病的患者在Hb<95 g/L时的病死率有升高的趋势。贫血伴心脏疾病的患者，不输血时的病死率为55.0%，明显高于输1~3 U红细胞时的病死率(35.0%)，当输注4~6 U红细胞时的病死率又明显下降到32.0%。进一步分层分析显示，提高此类患者的Hb水平可增加生存率(每提高10 g/L，相对危险度(OR)=0.08，P=0.012)。因此，对于贫血伴心脏疾病的患者不能满足于将Hb维持在70~90 g/L，应更积极的输血提高Hb水平以降低病死率。严重感染患者输入红细胞可增加氧输送但通常不增加氧摄取。Lorente研究显示，给Hb<100 g/L的严重感染患者输血800 mL后，氧输送增加21.4%，而氧摄取仅增加2.2 %。Marik的研究同样证实了输注3 U红细胞并不能增加严重感染并机械通气患者的氧摄取。值得关注的是，输注库存15 d以上血液的患者，胃黏膜pH值明显下降。其原因可能是库存血红细胞变形能力下降，导致一些脏器微循环阻塞，组织缺血。因此，期望通过提高Hb浓度来提高氧输送，进而提高氧摄取以改善组织缺氧并不可行。但是对于中心静脉氧饱和度降低的感染性休克患者，复苏早期(6 h内)的血细胞比容要求达到0.30。
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2.2 促红细胞生成素不推荐作为严重感染相关贫血的特异性治疗，但患者存在其他需要应用促红细胞生成素的原因时(如肾功能衰竭引起的贫血)可以应用(推荐级别：B级)。
危重患者骨髓造血功能受损，可导致贫血。危重病相关贫血与慢性炎症性疾病导致的贫血类似，贫血的主要原因可能是机体对生理性刺激的促红细胞生成素反应迟钝。虽然严重感染和感染性休克的患者中可能存在一些需要应用促红细胞生成素的共同条件，但没有特殊的研究显示严重感染患者使用促红细胞生成素是有效的。Corwin的临床研究显示，危重患者应用促红细胞生成素可降低输血量，但对预后没有影响。
2.3 没有出血、没有进行有创操作时，不推荐为了纠正实验室检查的凝血异常而常规输注新鲜冰冻血浆(FFP，推荐级别：E级)。
FFP是在8 h内将全血中的红细胞和血小板分离后剩余的血浆，在-18 ℃以下温度保存，其中含有除钙以外的所有凝血因子及机体产生的凝血抑制物。尽管目前临床研究没有评价输注FFP对危重患者预后的影响，但下列情况时推荐输注FFP纠正凝血异常：①明确的凝血因子缺乏如凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APPT)和国际标准化比值(INR)延长，伴活动性出血或进行外科手术及有创操作前。②大量输血：在数小时内输血超过体内血量(70 kg体重的人约5 000 mL)，同时伴有凝血因子缺乏或持续出血。③对抗华法林作用：服用华法林患者活动性出血需立即止血或外科手术及有创操作前应用FFP。
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2.4 治疗严重感染和感染性休克时，不推荐使用抗凝治疗(推荐级别：B级)。
严重感染和感染性休克常伴有凝血系统激活，同时伴有内源性抗凝系统和纤溶系统的激活，以对抗炎症过程导致的凝血。随着凝血过程的进行，凝血抑制物消耗，纤溶酶原激活抑制物生成，迅速抑制纤溶。此时严重感染患者处于高凝状态，脏器内微血栓形成、灌注减少，抗凝治疗可能有助于此种病理过程的逆转。但是，在Ⅲ期临床研究中，Warren等观察了2 314 例严重感染患者，结果显示，大剂量的抗凝血酶Ⅲ不降低各种病因引起的严重感染和感染性休克患者28 d病死率(38.9%比38.7%)。同时合并使用肝素能明显增加出血的危险性(23.8%比13.5%)。值得注意的是，应用抗凝血酶Ⅲ后56 d的病死率显示出下降趋势(37.8%比43.6%)，90 d病死率明显下降(44.9%比52.5%，P=0.03)。提示在今后对严重感染的研究中，长时间随访可能比仅观察28 d病死率更有价值。
2.5 严重全身性感染患者血小板计数<5×109/L，不论有无明显出血，应输注血小板悬液；当血小板计数为(5~30)×109/L，且有相当大的出血危险性时，应考虑输血小板制剂。外科手术或有创操作通常要求血小板计数>50×109/L(推荐级别：E级)。
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血小板是参与机体凝血的重要物质，当血小板计数在(10~50)×109/L时，能明显增加创伤、侵入性操作及溃疡出血的危险性。当血小板计数在(5~10)×109/L时，自发性出血的危险性会增加，创伤、侵入性操作及溃疡出血的危险性极高。当血小板计数<5×109/L时，自发性出血危险性很高。除血小板数量下降外，血小板功能障碍也是输血小板的指征之一。输血小板制剂的推荐意见来源于化疗患者的治疗经验，并取得会议的一致同意。推荐意见综合考虑了患者出血的危险性、血小板功能障碍及存在的合并症等因素。
3 深静脉血栓(DVT)预防
严重感染患者应使用小剂量肝素或低分子肝素预防DVT。有肝素使用禁忌证(血小板减少、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)的患者，推荐使用物理性的预防措施(弹力袜、间歇压缩装置)。若同时存在外周血管病变则物理性预防措施为禁忌证。对于严重全身性感染和有DVT史的高危患者，应联合应用药物和物理性预防措施(推荐级别：A级)。
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DVT形成原因主要有三大要素：静脉壁损伤、静脉血流滞缓和血液高凝状态。严重感染和感染性休克患者常伴有凝血系统激活，卧床导致的血流滞缓。此外，严重感染患者通常需要进行深静脉置管等有创性操作，损伤血管壁，因此发生DVT的危险性高,应常规进行DVT预防。
尽管目前缺乏针对严重感染患者的研究，但大量试验均肯定无论普通住院患者还是重症监护治疗病房(ICU)患者(包括全身性感染患者)进行DVT预防是有益的。在双盲随机对照研究中，Samama等对1 102例一般住院患者进行了观察，结果显示，应用低分子肝素40 mg/d的患者静脉血栓发生率为5.5%，明显低于安慰剂组(14.9%)，且并不增加出血的危险性。危重病患者DVT的发生率更高，Cade等对危重患者的研究显示，DVT发生率为29.0%。应用肝素5 000 U皮下注射2次/d预防性治疗，DVT发生率为13.0%，明显低于安慰剂组患者(29.0%)。
大量研究均证实了应用肝素或低分子肝素预防DVT的有效性和安全性，对于存在高危因素的严重感染和感染性休克患者，应推广应用肝素或低分子肝素预防DVT。(未完待续)
作者单位：210009 南京，东南大学附属中大医院危重病医学科
作者简介：刘玲(1977-)，女(汉族)，山东省沂南人，医师。, http://www.100md.com
刘玲 郭凤梅 邱海波(编译)
【关键词】 感染，严重； 重组活化蛋白C； 成分输血； 深静脉血栓
1 重组活化蛋白C(rhAPC)
对于死亡危险性高的患者(APACHEⅡ≥25分、感染导致多器官功能衰竭、感染性休克或感染导致的急性呼吸窘迫综合征)推荐使用rhAPC，出血性疾病不是使用rhAPC的绝对禁忌证(表1，推荐级别：B级)。
1.1 rhAPC应用的理论基础：严重感染定义为感染合并有急性器官功能障碍，导致器官功能障碍的原因是全身性炎症反应以及由感染引起的促凝血活性增强。严重感染中的炎症反应与促凝活性及内皮细胞活化紧密相关。炎症介质能激活凝血系统，抑制纤维蛋白的溶解；而凝血激活、血栓形成又能通过多种途径激活炎症反应。严重感染早期阶段的表现以促凝活性增强为主。rhAPC是一种内源性抗凝物质，具有促进纤维蛋白溶解、抑制血栓形成及抑制炎症反应的特性。因此，应用rhAPC可能通过抑制严重感染中的促凝血活性及炎症反应，进而改善严重感染的预后。在大规模、多中心、随机对照研究中，Gordon等观察了1 690例严重感染患者，结果显示，以24μg·kg-1·h-1连续96 h静脉注射rhAPC能明显改善感染导致的多器官功能不全患者的预后(28 d病死率为24.7%比30.8%)。
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1.2 rhAPC的作用机制：Gordon等研究显示，应用rhAPC治疗后7 d，rhAPC组血浆D-二聚体水平明显低于安慰剂组，提示rhAPC组血栓形成减少，rhAPC可抑制血栓形成，其机制可能是rhAPC使Ⅴa和Ⅷa因子灭活。同时rhAPC组白细胞介素-6水平明显降低，提示具有rhAPC抗炎活性。血栓形成可导致血小板活性下降、中性粒细胞聚集和肥大细胞脱颗粒，加重炎症反应，rhAPC的抗炎活性是通过抑制血栓形成间接实现的。此外，一些临床前的实验研究证实，rhAPC还具有直接的抗炎作用，其中包括抑制中性粒细胞活性，抑制脂多糖激发单核细胞进而抑制炎症介质生成，以及抑制选择蛋白E介导的细胞在血管内皮黏附等。
1.3 rhAPC的临床应用：死亡危险性高的严重感染患者应使用rhAPC治疗，床旁评价和判断是评估病情危险性的最佳方法。目前rhAPC高昂的治疗费用在很大程度上限制了它在国内的应用。如不考虑费用因素的影响，同时考虑到危险性评估的不确定性以及严重感染及感染性休克患者病情迅速恶化的情况，一旦确定死亡的危险性高，应立即开始治疗。
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2 成分输血
2.1 一旦组织低灌注得到纠正，同时患者没有严重冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、急性出血或乳酸酸中毒(参见早期复苏建议)等情况，只有当血红蛋白(Hb)浓度<70 g/L时，才输注红细胞，使Hb浓度达到70~90 g/L(推荐级别：B级)。
尽管没有针对严重感染患者最佳Hb浓度的研究，重症监护病房输血要求(TRICC)建议对大多数患者来说，Hb浓度维持在70～90 g/L即可。Hebert等将838例危重患者随机分成两组，限制性输血组于Hb<70 g/L时输血，维持Hb在70~90 g/L；大量输血组于Hb<100 g/L时输血，维持Hb在100~120 g/L。结果显示两组30 d病死率无显著差异(18.7%比23.3%)。限制性输血组住院病死率、心脏并发症发生率及多器官功能衰竭的发生率均明显低于大量输血组。证实了将输血临界值定为70 g/L是合适的。大量研究表明，贫血能增加心脏疾病(急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭等)患者的病死率。Hebert的回顾性研究显示，与其他贫血患者相比，伴有心脏疾病的患者在Hb<95 g/L时的病死率有升高的趋势。贫血伴心脏疾病的患者，不输血时的病死率为55.0%，明显高于输1~3 U红细胞时的病死率(35.0%)，当输注4~6 U红细胞时的病死率又明显下降到32.0%。进一步分层分析显示，提高此类患者的Hb水平可增加生存率(每提高10 g/L，相对危险度(OR)=0.08，P=0.012)。因此，对于贫血伴心脏疾病的患者不能满足于将Hb维持在70~90 g/L，应更积极的输血提高Hb水平以降低病死率。严重感染患者输入红细胞可增加氧输送但通常不增加氧摄取。Lorente研究显示，给Hb<100 g/L的严重感染患者输血800 mL后，氧输送增加21.4%，而氧摄取仅增加2.2 %。Marik的研究同样证实了输注3 U红细胞并不能增加严重感染并机械通气患者的氧摄取。值得关注的是，输注库存15 d以上血液的患者，胃黏膜pH值明显下降。其原因可能是库存血红细胞变形能力下降，导致一些脏器微循环阻塞，组织缺血。因此，期望通过提高Hb浓度来提高氧输送，进而提高氧摄取以改善组织缺氧并不可行。但是对于中心静脉氧饱和度降低的感染性休克患者，复苏早期(6 h内)的血细胞比容要求达到0.30。
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2.2 促红细胞生成素不推荐作为严重感染相关贫血的特异性治疗，但患者存在其他需要应用促红细胞生成素的原因时(如肾功能衰竭引起的贫血)可以应用(推荐级别：B级)。
危重患者骨髓造血功能受损，可导致贫血。危重病相关贫血与慢性炎症性疾病导致的贫血类似，贫血的主要原因可能是机体对生理性刺激的促红细胞生成素反应迟钝。虽然严重感染和感染性休克的患者中可能存在一些需要应用促红细胞生成素的共同条件，但没有特殊的研究显示严重感染患者使用促红细胞生成素是有效的。Corwin的临床研究显示，危重患者应用促红细胞生成素可降低输血量，但对预后没有影响。
2.3 没有出血、没有进行有创操作时，不推荐为了纠正实验室检查的凝血异常而常规输注新鲜冰冻血浆(FFP，推荐级别：E级)。
FFP是在8 h内将全血中的红细胞和血小板分离后剩余的血浆，在-18 ℃以下温度保存，其中含有除钙以外的所有凝血因子及机体产生的凝血抑制物。尽管目前临床研究没有评价输注FFP对危重患者预后的影响，但下列情况时推荐输注FFP纠正凝血异常：①明确的凝血因子缺乏如凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血激酶时间(APPT)和国际标准化比值(INR)延长，伴活动性出血或进行外科手术及有创操作前。②大量输血：在数小时内输血超过体内血量(70 kg体重的人约5 000 mL)，同时伴有凝血因子缺乏或持续出血。③对抗华法林作用：服用华法林患者活动性出血需立即止血或外科手术及有创操作前应用FFP。
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2.4 治疗严重感染和感染性休克时，不推荐使用抗凝治疗(推荐级别：B级)。
严重感染和感染性休克常伴有凝血系统激活，同时伴有内源性抗凝系统和纤溶系统的激活，以对抗炎症过程导致的凝血。随着凝血过程的进行，凝血抑制物消耗，纤溶酶原激活抑制物生成，迅速抑制纤溶。此时严重感染患者处于高凝状态，脏器内微血栓形成、灌注减少，抗凝治疗可能有助于此种病理过程的逆转。但是，在Ⅲ期临床研究中，Warren等观察了2 314 例严重感染患者，结果显示，大剂量的抗凝血酶Ⅲ不降低各种病因引起的严重感染和感染性休克患者28 d病死率(38.9%比38.7%)。同时合并使用肝素能明显增加出血的危险性(23.8%比13.5%)。值得注意的是，应用抗凝血酶Ⅲ后56 d的病死率显示出下降趋势(37.8%比43.6%)，90 d病死率明显下降(44.9%比52.5%，P=0.03)。提示在今后对严重感染的研究中，长时间随访可能比仅观察28 d病死率更有价值。
2.5 严重全身性感染患者血小板计数<5×109/L，不论有无明显出血，应输注血小板悬液；当血小板计数为(5~30)×109/L，且有相当大的出血危险性时，应考虑输血小板制剂。外科手术或有创操作通常要求血小板计数>50×109/L(推荐级别：E级)。
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血小板是参与机体凝血的重要物质，当血小板计数在(10~50)×109/L时，能明显增加创伤、侵入性操作及溃疡出血的危险性。当血小板计数在(5~10)×109/L时，自发性出血的危险性会增加，创伤、侵入性操作及溃疡出血的危险性极高。当血小板计数<5×109/L时，自发性出血危险性很高。除血小板数量下降外，血小板功能障碍也是输血小板的指征之一。输血小板制剂的推荐意见来源于化疗患者的治疗经验，并取得会议的一致同意。推荐意见综合考虑了患者出血的危险性、血小板功能障碍及存在的合并症等因素。
3 深静脉血栓(DVT)预防
严重感染患者应使用小剂量肝素或低分子肝素预防DVT。有肝素使用禁忌证(血小板减少、重度凝血病、活动性出血、近期脑出血)的患者，推荐使用物理性的预防措施(弹力袜、间歇压缩装置)。若同时存在外周血管病变则物理性预防措施为禁忌证。对于严重全身性感染和有DVT史的高危患者，应联合应用药物和物理性预防措施(推荐级别：A级)。
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DVT形成原因主要有三大要素：静脉壁损伤、静脉血流滞缓和血液高凝状态。严重感染和感染性休克患者常伴有凝血系统激活，卧床导致的血流滞缓。此外，严重感染患者通常需要进行深静脉置管等有创性操作，损伤血管壁，因此发生DVT的危险性高,应常规进行DVT预防。
尽管目前缺乏针对严重感染患者的研究，但大量试验均肯定无论普通住院患者还是重症监护治疗病房(ICU)患者(包括全身性感染患者)进行DVT预防是有益的。在双盲随机对照研究中，Samama等对1 102例一般住院患者进行了观察，结果显示，应用低分子肝素40 mg/d的患者静脉血栓发生率为5.5%，明显低于安慰剂组(14.9%)，且并不增加出血的危险性。危重病患者DVT的发生率更高，Cade等对危重患者的研究显示，DVT发生率为29.0%。应用肝素5 000 U皮下注射2次/d预防性治疗，DVT发生率为13.0%，明显低于安慰剂组患者(29.0%)。
大量研究均证实了应用肝素或低分子肝素预防DVT的有效性和安全性，对于存在高危因素的严重感染和感染性休克患者，应推广应用肝素或低分子肝素预防DVT。(未完待续)
作者单位：210009 南京，东南大学附属中大医院危重病医学科
作者简介：刘玲(1977-)，女(汉族)，山东省沂南人，医师。, http://www.100md.com