重新认识第一代昔布类抗炎药的利与弊
近几年刮起的一股特异性环氧合酶(COX-2)抑制剂(即第一代昔布类抗炎药塞来昔布和罗非昔布)之风，把该类药物吹到了可谓独一无二的地位。5年前1位未署名作者在《中国医药经贸》(1999，7：49)“新一代关节炎治疗药物”一文中预言：“cekecoxib(塞来昔布)和rofecoxib(罗非昔布)是新一代真正意义的COX-2抑制剂……医学专家和财务分析家都认为它们在将来会取代非类固醇类抗炎药(NSAID)”。而默克公司于2004年9月30日主动宣布从全球撤回罗非昔布这一事实，已明确回答了专家们预言的部分破灭。目前当务之急是，人们很有必要从这一事件中，重新审视昔布类药物的利与弊并重新恢复被人为贬低的NSAID的临床地位。
特异性COX-2抑制剂(SCOX-2 Ⅰ)诞生的背景
20世纪90年代初发现了COX-1和COX-2两种同功酶。当时的研究者认为，前者催化花生四烯酸产生的前列腺素(PG)对胃肠、肾和血小板有保护和调节作用，为生理性酶；而后者在内毒素等因子诱导下产生的PG引起炎症、疼痛和发热反应，为病理性酶。因此，研究者推断，以往抗炎药的疗效来自对病理性COX-2的抑制，而药物伴发的胃肠等副作用是由于无选择地抑制了生理性COX-1。在此假设指导下，研制一种新的只抑制COX-2，不抑制或极少抑制COX-1，从而达到既有疗效又可减少胃肠不良反应，即特异性COX-2抑制剂的设想被研究者们提出。1999年第一代SCOX-2 Ⅰ(又称昔布类抗炎药)问世。当时，人们对这一新假说和新产品寄予极大希望和关注。
, 百拇医药
对COX-2生理功能的发现动摇了人们对SCOX-2 Ⅰ的信心
在研制SCOX-2 Ⅰ的同时，不少文章进一步报道了对COX-1和COX-2生理和病理功能的研究结果。结果提示，COX-1不仅是生理性酶同时也参与炎症反应；COX-2尽管有致炎作用，但更多地还表现在它对维持胃黏膜的完整性，修复组织损伤，促进骨折愈合，参与肾脏正常发育，稳定肾的内环境，调节血压和水钠平衡，保护心脏血液供应，以及对慢性炎症具有抗炎特性等方面都有非常重要的作用。
参照研究资料不难看出，由于SCOX-2 Ⅰ只抑制COX-2，固然抑制了其在致炎方面的作用，但也损害了其对机体多方面的重要生理功能；此外，由于SCOX-2 Ⅰ不抑制或极少抑制COX-1，固然保护了其生理功能，但未触及其致炎作用，虽然胃肠不良反应似有降低，但疗效并未提高。由此看来，SCOX-2 Ⅰ的设计似非合理，也可以认为，它同样成为对COX无选择性抑制的抗炎药，而且带来的不良反应可能会相应增多。
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SCOX-2 Ⅰ的疗效与胃肠安全性
从塞来昔布的CLASS研究和罗非昔布的VIGOR研究来看，两种SCOX-2 Ⅰ对类风湿关节炎患者的疗效、不良反应和撤药率与对照组萘普生均无统计学差异；但SCOX-2 Ⅰ组12周疗程的内镜溃疡发生率均显著低于各自的对照组萘普生和布洛芬。另一项研究表明，罗非昔布与双氯芬酸治疗骨关节炎患者的疗效相当。以上资料提示，两种SCOX-2 Ⅰ除12周内镜溃疡发生率显著低于其对照组，其他指标无一优于后者。可是，自SCOX-2 Ⅰ问世后的各种媒体几乎均称“SCOX-2 Ⅰ的胃肠安全性优于传统的抗炎药”。仔细分析发现，这种说法缺乏充分证据，因为在CLASS和VIGOR研究中，与该类药物做过内镜对比观察的仅萘普生、布洛芬和双氯芬酸，而临床所用的传统抗炎药即笔者所称的非昔布类抗炎药还包括许多，如美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸和尼美舒利等。
值得重视的是，美国FDA对CLASS和VIGOR试验较完整的资料进行荟萃分析后发现，除罗非昔布组引发的溃疡显著低于萘普生组外，塞来昔布组与布洛芬组和双氯芬酸组相比，药物引起的溃疡发生率均无显著差异。
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另由新西兰不良反应监测中心的分析指出，在该国因SCOX-2 Ⅰ所致的胃肠不良事件约占其不良反应总数的30%。该中心已收到与塞来昔布有关的胃肠不良事件报告65份，其中17份较严重，包括出血、溃疡和穿孔，已有3例死亡。英国药物控制局综合一些数据和文献资料后指出，至2001年9月，与塞来昔布和罗非昔布有关的胃肠不良事件报告率分别为9/10万和8.4/万张处方，并指出有活动性溃疡的患者禁忌使用SCOX-2 Ⅰ。
对CLASS和VIGOR的荟萃分析揭示了什么
美国FDA对CLASS和VIGOR试验资料进行荟萃分析后有以下发现：
总死亡率：塞来昔布组为19/3987例对照组17/3981例，罗非昔布组为22/4047例(对照组15/4029例)，两组共计41/8034例(对照组32/8010例)。结论：两种昔布类药物的总死亡率高于非昔布类对照组，但尚未达到统计学显著差异。
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严重不良事件发生率：该事件包括死亡、住院、危及生命或致残，发生在塞来昔布、罗非昔布和两者总计组(各对照组)的患者分别为270/3987例(230/3981例)、378/4047例(315/4029)及648/8034例(545/8010例)。结论：两种昔布药组患者严重不良事件发生率显著高于非昔布药对照组，具有显著差异。
溃疡发生率：罗非昔布组溃疡发生率为16/4047例，明显低于对照组萘普生(37/4029例)；但塞来昔布组为20/3987例，与对照组布洛芬和双氯芬酸(24/3981例)相比，无显著差异。两种昔布药总计溃疡发生率与非昔布药对照组无显著差异。
昔布类药物所致的心血管事件
VIGOR试验显示，罗非昔布组的心肌梗死发生率显著高于对照萘普生组。在一段时间内，对这一意外结果的解释曾归咎于罗非昔布组患者在观察期内停用了原来服用的小剂量阿司匹林，或由于萘普生对心血管有保护作用，但以上解释均缺乏支持证据。近期，通过对2600例结肠息肉而无任何心血管疾病的患者接受罗非昔布(25 mg/d)为期3年的预防性观察发现，疗程超过18个月后，罗非昔布组心肌梗死或卒中发生率为3.5%，而安慰剂组为1.9%(P<0.001)。至此，罗非昔布引发心脑血管事件的相对危险增高的结论可定。为此，默克公司主动从全球撤回罗非昔布，这是尊重事实和负责任的态度。
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在CLASS试验中，塞来昔布组对原使用小剂量阿司匹林的患者未停用该药，亦未显示出心血管事件与对照组的差异性。但是，塞来昔布组心肌缺血相关不良事件发生率高于对照的布洛芬和双氯芬酸组。塞来昔布组心肌梗死发生率为0.2%，而对照组为0.1%；塞来昔布组房颤发生率也高于对照组，这些差异在未服阿司匹林的患者更为明显。
塞来昔布问世后1年，已报道4例结缔组织病患者，因服常规剂量的该药而引发下肢动脉栓塞3例及肺动脉栓塞1例。Mukherjee等将CLASS和VIGOR试验与荟萃分析的23407例一级预防试验的安慰剂组资料进行对比研究后发现，塞来昔布、罗非昔布和安慰剂组心肌梗死的年发生率分别为0.80%、0.74%和0.50%(P＝0.02)。另据报道，塞来昔布于1999年4月在加拿大上市，2001年10月该国卫生部就收到有关该药70份可疑心血管不良反应报告，其中7例死亡。报告的不良反应以心律失常、血压升高、充血性心衰、心肌梗死、脑卒中和血栓栓塞居多。因此，尽管像专家们所云塞来昔布与罗非昔布在化学结构等方面有诸多不同，但它们在接受其治疗的大样本患者的临床上，所引发的心血管事件却惊人相似，人们对此不得不加以高度警惕，何况循证医学强调，对药品的疗效和不良反应的评定只能来自临床患者而不是别的。
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SCOX-2 Ⅰ引起的其他重要不良事件
非昔布类抗炎药引起的肾毒性占1%～5%。从CLASS和VIGOR结果可见，塞来昔布和罗非昔布引起的水肿和高血压与对照药萘普生、布洛芬和双氯芬酸无差异。因此，有肾脏或高血压问题的患者不宜选用昔布类药物。
Ahmad等综合报道了两种昔布药上市后引起的肾脏不良反应，其资料来自美国FDA的不良反应报告系统、英文文献检索及英国、加拿大和澳大利亚的药品管理机构收到的报告，共计630份(塞来昔布256份，罗非昔布374份)。其中，美国国内确定的肾衰患者中，由塞来昔布和罗非昔布所致者分别为122例和142例，两组患者的中位年龄分别为72岁和75岁，女性居多，中位发病时间为18天和10天，需住院的患者分别占64.0%和69.9%，危及生命的占19.7%和23.1%需要透析的占12.3%和15.4%，死亡率分别为6.6%和6.3%。这一结果提示，两种昔布药物可引起肾损伤和严重不良事件及死亡。危险因素包括：用药前已有肾功能异常、心衰、肝功能不全、糖尿病、正在服利尿剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂以及老年人。
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新西兰药物不良反应监测中心的负责人还指出SCOX-2 Ⅰ有引起急性精神病反应的可能性。
SCOX-2 Ⅰ是一把双刃剑
综合以上资料可见，昔布类抗炎药通过抑制COX，在临床上取得了与萘普生相当的治疗类风湿关节炎和骨关节炎的疗效；但由于该类药物过多地抑制了COX-2的重要生理功能从而在临床上易于引发心脑血管、肾脏和胃肠等系统的许多不良事件，SCOX-2 Ⅰ同样是一把双刃剑。
COX-1是表达在血小板的惟一同工酶，它激活血小板产生的血栓素A2(TXA2)具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的PGI2则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生。正常情况，TXA2和PGI2处于平衡状态。然而，SCOX-2 Ⅰ强力抑制COX-2而不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高、加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。这一机制被许多学者用于解释昔布药物相关的血管栓塞事件。
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昔布类抗炎药不能替代非昔布类抗炎药
由于骨关节炎患者多为年长者，易伴发其他疾病，需要相应的治疗；同样类风湿关节炎患者多伴发一些关节外病变，需并用多种药物，因此，对于他们，即存在多种危险因素的人群在选用抗炎止痛药物时更应慎之又慎至少，没有理由将昔布类药物放在首选位置。近期，英国学者Juni和Dieppe直言：“老年人不应以昔布类替代传统的NSAID” 。澳大利亚学者Wokfe甚至说：“安全的做法是不用任何昔布类药物”。
由于罗非昔布的撤市，与仅存的第一代昔布类塞来昔布相比非昔布类抗炎药无论在结构、类别、品种和剂型之多，或受治者人数之多上市时间之长，疗效及安全性之可信程度，以及患者的承受力等方面都是前者所不及的。在非昔布类抗炎药中，如布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸、舒林酸及洛索洛芬等仍然是国内外抗炎止痛治疗的主要药物。
当我们谈论药物的利弊之时决不能忽视要具体分析每一例接受药物治疗的患者的具体病情。医师的职责应是帮助患者选用最适合于他们的疗效较好及不良反应较少的药物。
编 后
在编者收到施教授这篇文章后第5天，辉瑞公司宣布，塞来昔布使心血管事件发生危险增加2.5倍。这一结果是由一项大规模、多中心、随机双盲对照研究——塞来昔布腺瘤预防(APC)研究得出的。辉瑞负责人宣称，公司正着手对这一研究结果进行全面理解和分析，尽快向政府管理部门、医师和病人传递最新进展。, 百拇医药(解放军总医院 施桂英 近几年刮起的一股特异性环氧合酶(COX-2)抑制剂(即第一代昔布类抗炎药塞来昔)
特异性COX-2抑制剂(SCOX-2 Ⅰ)诞生的背景
20世纪90年代初发现了COX-1和COX-2两种同功酶。当时的研究者认为，前者催化花生四烯酸产生的前列腺素(PG)对胃肠、肾和血小板有保护和调节作用，为生理性酶；而后者在内毒素等因子诱导下产生的PG引起炎症、疼痛和发热反应，为病理性酶。因此，研究者推断，以往抗炎药的疗效来自对病理性COX-2的抑制，而药物伴发的胃肠等副作用是由于无选择地抑制了生理性COX-1。在此假设指导下，研制一种新的只抑制COX-2，不抑制或极少抑制COX-1，从而达到既有疗效又可减少胃肠不良反应，即特异性COX-2抑制剂的设想被研究者们提出。1999年第一代SCOX-2 Ⅰ(又称昔布类抗炎药)问世。当时，人们对这一新假说和新产品寄予极大希望和关注。
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对COX-2生理功能的发现动摇了人们对SCOX-2 Ⅰ的信心
在研制SCOX-2 Ⅰ的同时，不少文章进一步报道了对COX-1和COX-2生理和病理功能的研究结果。结果提示，COX-1不仅是生理性酶同时也参与炎症反应；COX-2尽管有致炎作用，但更多地还表现在它对维持胃黏膜的完整性，修复组织损伤，促进骨折愈合，参与肾脏正常发育，稳定肾的内环境，调节血压和水钠平衡，保护心脏血液供应，以及对慢性炎症具有抗炎特性等方面都有非常重要的作用。
参照研究资料不难看出，由于SCOX-2 Ⅰ只抑制COX-2，固然抑制了其在致炎方面的作用，但也损害了其对机体多方面的重要生理功能；此外，由于SCOX-2 Ⅰ不抑制或极少抑制COX-1，固然保护了其生理功能，但未触及其致炎作用，虽然胃肠不良反应似有降低，但疗效并未提高。由此看来，SCOX-2 Ⅰ的设计似非合理，也可以认为，它同样成为对COX无选择性抑制的抗炎药，而且带来的不良反应可能会相应增多。
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SCOX-2 Ⅰ的疗效与胃肠安全性
从塞来昔布的CLASS研究和罗非昔布的VIGOR研究来看，两种SCOX-2 Ⅰ对类风湿关节炎患者的疗效、不良反应和撤药率与对照组萘普生均无统计学差异；但SCOX-2 Ⅰ组12周疗程的内镜溃疡发生率均显著低于各自的对照组萘普生和布洛芬。另一项研究表明，罗非昔布与双氯芬酸治疗骨关节炎患者的疗效相当。以上资料提示，两种SCOX-2 Ⅰ除12周内镜溃疡发生率显著低于其对照组，其他指标无一优于后者。可是，自SCOX-2 Ⅰ问世后的各种媒体几乎均称“SCOX-2 Ⅰ的胃肠安全性优于传统的抗炎药”。仔细分析发现，这种说法缺乏充分证据，因为在CLASS和VIGOR研究中，与该类药物做过内镜对比观察的仅萘普生、布洛芬和双氯芬酸，而临床所用的传统抗炎药即笔者所称的非昔布类抗炎药还包括许多，如美洛昔康、萘丁美酮、依托度酸和尼美舒利等。
值得重视的是，美国FDA对CLASS和VIGOR试验较完整的资料进行荟萃分析后发现，除罗非昔布组引发的溃疡显著低于萘普生组外，塞来昔布组与布洛芬组和双氯芬酸组相比，药物引起的溃疡发生率均无显著差异。
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另由新西兰不良反应监测中心的分析指出，在该国因SCOX-2 Ⅰ所致的胃肠不良事件约占其不良反应总数的30%。该中心已收到与塞来昔布有关的胃肠不良事件报告65份，其中17份较严重，包括出血、溃疡和穿孔，已有3例死亡。英国药物控制局综合一些数据和文献资料后指出，至2001年9月，与塞来昔布和罗非昔布有关的胃肠不良事件报告率分别为9/10万和8.4/万张处方，并指出有活动性溃疡的患者禁忌使用SCOX-2 Ⅰ。
对CLASS和VIGOR的荟萃分析揭示了什么
美国FDA对CLASS和VIGOR试验资料进行荟萃分析后有以下发现：
总死亡率：塞来昔布组为19/3987例对照组17/3981例，罗非昔布组为22/4047例(对照组15/4029例)，两组共计41/8034例(对照组32/8010例)。结论：两种昔布类药物的总死亡率高于非昔布类对照组，但尚未达到统计学显著差异。
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严重不良事件发生率：该事件包括死亡、住院、危及生命或致残，发生在塞来昔布、罗非昔布和两者总计组(各对照组)的患者分别为270/3987例(230/3981例)、378/4047例(315/4029)及648/8034例(545/8010例)。结论：两种昔布药组患者严重不良事件发生率显著高于非昔布药对照组，具有显著差异。
溃疡发生率：罗非昔布组溃疡发生率为16/4047例，明显低于对照组萘普生(37/4029例)；但塞来昔布组为20/3987例，与对照组布洛芬和双氯芬酸(24/3981例)相比，无显著差异。两种昔布药总计溃疡发生率与非昔布药对照组无显著差异。
昔布类药物所致的心血管事件
VIGOR试验显示，罗非昔布组的心肌梗死发生率显著高于对照萘普生组。在一段时间内，对这一意外结果的解释曾归咎于罗非昔布组患者在观察期内停用了原来服用的小剂量阿司匹林，或由于萘普生对心血管有保护作用，但以上解释均缺乏支持证据。近期，通过对2600例结肠息肉而无任何心血管疾病的患者接受罗非昔布(25 mg/d)为期3年的预防性观察发现，疗程超过18个月后，罗非昔布组心肌梗死或卒中发生率为3.5%，而安慰剂组为1.9%(P<0.001)。至此，罗非昔布引发心脑血管事件的相对危险增高的结论可定。为此，默克公司主动从全球撤回罗非昔布，这是尊重事实和负责任的态度。
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在CLASS试验中，塞来昔布组对原使用小剂量阿司匹林的患者未停用该药，亦未显示出心血管事件与对照组的差异性。但是，塞来昔布组心肌缺血相关不良事件发生率高于对照的布洛芬和双氯芬酸组。塞来昔布组心肌梗死发生率为0.2%，而对照组为0.1%；塞来昔布组房颤发生率也高于对照组，这些差异在未服阿司匹林的患者更为明显。
塞来昔布问世后1年，已报道4例结缔组织病患者，因服常规剂量的该药而引发下肢动脉栓塞3例及肺动脉栓塞1例。Mukherjee等将CLASS和VIGOR试验与荟萃分析的23407例一级预防试验的安慰剂组资料进行对比研究后发现，塞来昔布、罗非昔布和安慰剂组心肌梗死的年发生率分别为0.80%、0.74%和0.50%(P＝0.02)。另据报道，塞来昔布于1999年4月在加拿大上市，2001年10月该国卫生部就收到有关该药70份可疑心血管不良反应报告，其中7例死亡。报告的不良反应以心律失常、血压升高、充血性心衰、心肌梗死、脑卒中和血栓栓塞居多。因此，尽管像专家们所云塞来昔布与罗非昔布在化学结构等方面有诸多不同，但它们在接受其治疗的大样本患者的临床上，所引发的心血管事件却惊人相似，人们对此不得不加以高度警惕，何况循证医学强调，对药品的疗效和不良反应的评定只能来自临床患者而不是别的。
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SCOX-2 Ⅰ引起的其他重要不良事件
非昔布类抗炎药引起的肾毒性占1%～5%。从CLASS和VIGOR结果可见，塞来昔布和罗非昔布引起的水肿和高血压与对照药萘普生、布洛芬和双氯芬酸无差异。因此，有肾脏或高血压问题的患者不宜选用昔布类药物。
Ahmad等综合报道了两种昔布药上市后引起的肾脏不良反应，其资料来自美国FDA的不良反应报告系统、英文文献检索及英国、加拿大和澳大利亚的药品管理机构收到的报告，共计630份(塞来昔布256份，罗非昔布374份)。其中，美国国内确定的肾衰患者中，由塞来昔布和罗非昔布所致者分别为122例和142例，两组患者的中位年龄分别为72岁和75岁，女性居多，中位发病时间为18天和10天，需住院的患者分别占64.0%和69.9%，危及生命的占19.7%和23.1%需要透析的占12.3%和15.4%，死亡率分别为6.6%和6.3%。这一结果提示，两种昔布药物可引起肾损伤和严重不良事件及死亡。危险因素包括：用药前已有肾功能异常、心衰、肝功能不全、糖尿病、正在服利尿剂和(或)血管紧张素转换酶抑制剂以及老年人。
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新西兰药物不良反应监测中心的负责人还指出SCOX-2 Ⅰ有引起急性精神病反应的可能性。
SCOX-2 Ⅰ是一把双刃剑
综合以上资料可见，昔布类抗炎药通过抑制COX，在临床上取得了与萘普生相当的治疗类风湿关节炎和骨关节炎的疗效；但由于该类药物过多地抑制了COX-2的重要生理功能从而在临床上易于引发心脑血管、肾脏和胃肠等系统的许多不良事件，SCOX-2 Ⅰ同样是一把双刃剑。
COX-1是表达在血小板的惟一同工酶，它激活血小板产生的血栓素A2(TXA2)具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的PGI2则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生。正常情况，TXA2和PGI2处于平衡状态。然而，SCOX-2 Ⅰ强力抑制COX-2而不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高、加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。这一机制被许多学者用于解释昔布药物相关的血管栓塞事件。
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昔布类抗炎药不能替代非昔布类抗炎药
由于骨关节炎患者多为年长者，易伴发其他疾病，需要相应的治疗；同样类风湿关节炎患者多伴发一些关节外病变，需并用多种药物，因此，对于他们，即存在多种危险因素的人群在选用抗炎止痛药物时更应慎之又慎至少，没有理由将昔布类药物放在首选位置。近期，英国学者Juni和Dieppe直言：“老年人不应以昔布类替代传统的NSAID” 。澳大利亚学者Wokfe甚至说：“安全的做法是不用任何昔布类药物”。
由于罗非昔布的撤市，与仅存的第一代昔布类塞来昔布相比非昔布类抗炎药无论在结构、类别、品种和剂型之多，或受治者人数之多上市时间之长，疗效及安全性之可信程度，以及患者的承受力等方面都是前者所不及的。在非昔布类抗炎药中，如布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸、舒林酸及洛索洛芬等仍然是国内外抗炎止痛治疗的主要药物。
当我们谈论药物的利弊之时决不能忽视要具体分析每一例接受药物治疗的患者的具体病情。医师的职责应是帮助患者选用最适合于他们的疗效较好及不良反应较少的药物。
编 后
在编者收到施教授这篇文章后第5天，辉瑞公司宣布，塞来昔布使心血管事件发生危险增加2.5倍。这一结果是由一项大规模、多中心、随机双盲对照研究——塞来昔布腺瘤预防(APC)研究得出的。辉瑞负责人宣称，公司正着手对这一研究结果进行全面理解和分析，尽快向政府管理部门、医师和病人传递最新进展。, 百拇医药(解放军总医院 施桂英 近几年刮起的一股特异性环氧合酶(COX-2)抑制剂(即第一代昔布类抗炎药塞来昔)