根除幽门螺杆菌在消化性溃疡治疗中的作用
项目负责人:李子旭, 510515, 广州市第一军医大学南方医院消化科
李子旭, 杨海涛, 张万岱, 周殿元. 根除幽门螺杆菌在消化性溃疡治疗中的作用. 新消化病学杂志, 1994;2(4):249
现有充分的证据表明，有效的抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)治疗可促进溃疡愈合，根除Hp可减少溃疡的复发。本文就根除Hp在消化性溃疡治疗中的作用作一综述和评价。
1 根除Hp对消化性溃疡复发的影响
消化性溃疡是多因素疾病，有自然缓解和反复发作的倾向。其发病过程主要是攻击因子与防御因子之间不平衡的结果。近20年来，H2受体拮抗剂如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和质子泵抑制剂奥美拉唑相继开发应用，无疑是消化性溃疡治疗的重大突破。然而，其远期疗效却不尽人意，一旦停止抗酸治疗，1年内溃疡复发率为80%，2年复发率则高达100%。1983年Warren等从人胃粘膜活检组织中成功地分离出Hp，随后大量的调查资料表明，约70%的胃溃疡(GU)患者可检测到Hp，几乎100%十二指肠溃疡(DU)的胃内有Hp定植。于是，一些学者提出“无Hp，无溃疡”的观点，根除Hp已成为当前的研究热点。实验证明胶态次枸橼酸铋(CBS)在体内外均有抗Hp活性，如果该药与抗菌药物合用，Hp根除率可从20%提高到80%，溃疡则获得更长时间的缓解。近年许多研究进一步证实，Hp持续阳性者，1年内DU复发率达70%～80%，而Hp根除者的复发率仅为3%～11%[1]。提示根除Hp可治愈DU，并防止复发，其效果与H2受体拮抗剂长期维持治疗相似。然而，这种疗效并未受到普遍的承认，因为铋剂本身除了对Hp作用外，更可能通过与Hp无关的作用机制降低溃疡复发率。现在，问题已逐渐得到澄清。Rauws et al[2]对50例难治性DU随机分为CBS组和CBS+抗生素组，38例溃疡愈合，其中17例Hp转为阴性，21例Hp持续阳性，随访1年，Hp阴性者无1例溃疡复发，Hp阳性者溃疡复发率为81%。在奥地利，104例Hp阳性的难治性DU分别采用雷尼替丁+羟氨苄青霉素+甲硝唑和雷尼替丁+安慰剂进行治疗观察，前者Hp根除率为89%，后者对Hp无效，1年后溃疡复发率分别为8%和86%。足以说明胃内Hp状况与溃疡复发有内在联系。根除Hp对GU影响的报道较少。Graham et al[3]将26例Hp阳性GU分为雷尼替丁和雷尼替丁+三联治疗两组，随访1年，溃疡复发率分别为74%和13%。最近德国的研究显示，Hp根除者GU复发率为3%，Hp阳性者复发率为33%～56%。而Tatsuta et al[4]用相似的方法治疗43例Hp阳性GU，发现溃疡愈合率和24wk后溃疡复发率两组间无明显差异。因此，根除Hp在GU治疗中的作用究竟如何，还需要积累更多的病例，并进行较长时间的随访得以证实。
, 百拇医药
2 根除治疗的方法与评价
由于Hp定居在胃的粘液层和胃小凹这一特殊环境，根除该细菌比较困难。临床试验证明许多治疗方案可清除Hp感染，但停止治疗后不久，胃内常常有Hp再定植，限制性内切酶DNA分析证实是复发而不是重新感染。可见，正确评价某一方案的治疗效果，应以根除为衡量标准，即治疗结束1mo后检测不到Hp[2]。单药治疗：在体外，Hp对多种抗生素敏感，而在体内并非有效。铋剂、羟氨苄青霉素、甲硝唑、他咪唑、呋喃唑酮、四环素、庆大霉素等单独使用仅部分有效，根除率不到40%。二联治疗：铋剂与抗生素合用，不仅可提高Hp根除率，而且降低耐药菌株的出现。从目前综合报道的资料分析，铋剂与甲硝唑合用的效果较好，Hp根除率为55.1%，铋剂与羟氨苄青霉素合用根除率为43.7%，羟氨苄青霉素与硝基咪唑类合用或其他的二联治疗方案，根除率为48.5%，总根除率为48.2%[5]。三联治疗：由于二联治疗Hp根除率仍不够理想，加之有部分菌株产生耐药性，1990年第9届世界胃肠病大会正式推荐一个三联两周治疗方案：CBS120mg,4次/d，甲硝唑400mg，3次/d，羟氨苄青霉素500mg或四环素500mg，4次/d，根除率为80%～90%。资料总分析证明三联治疗效果显著优于单一或二联治疗，总根除率可达82.3%，其中以CBS+甲硝唑+四环素的三联方案为最好，根除率为94.1%，其次是CBS+甲硝唑+羟氨苄青霉素，根除率为73.1%[5]。三联治疗存在的主要问题是副作用大，患者依从性差，广泛应用于临床还受到限制。为克服这些弊端，目前一些学者正在进行短程联合用药的治疗研究。Logan et al[6]报道采用三联1周方案， 总根除率为72%，甲硝唑敏感者根除率可达93%。奥美拉唑与抗生素联合治疗：近年有人报道奥美拉唑有抗Hp作用[7]，并引起极大的兴趣。然而，严格的试验评价表明，奥美拉唑虽可抑制或暂时清除胃内Hp感染，但本身无根除Hp作用[8]。如果与羟氨苄青霉素合用，可明显提高Hp根除率[9]。奥美拉唑和羟氨苄青霉素对Hp协同作用的机制尚不清楚，目前有几种可能的解释：奥美拉唑抑制胃酸分泌，使羟氨苄青霉素在中性pH值中抗菌活性增强；胃内pH值升高不利于Hp的生长，其他细菌在胃内大量生长繁殖，对营养物质相互竞争，导致胃粘液层微环境的生态紊乱；奥美拉唑对Hp可能有直接毒性作用。
, 百拇医药
3 临床治疗的策略
目前，消化性溃疡的药物治疗多数仍习惯采用抗酸或保护粘膜的传统治疗模式。实践证明，这些药物能有效缓解症状，愈合溃疡，且副作用少，患者易于接受，今后仍将可能发挥其作用。但是，这类胃药除铋剂外均无杀灭Hp的作用，对Hp相关性胃及十二指肠炎的作用甚微。即使能愈合溃疡，但停药后往往出现复发。这正如Goodwin在“漏顶”(leaking roof)学说中所简明，阻止漏水(胃酸)可得到暂时的受益，只有彻底修复漏水的屋顶(炎症粘膜)，溃疡才能真正获得持久的愈合[10]。大量研究证明，有效的抗菌治疗确实可改变消化性溃疡的自然病程，根除Hp，消除胃炎是预防溃疡复发的重要措施。因此，晚近一些胃肠病学家提出对Hp阳性消化性溃疡，特别对所有DU应常规使用抗Hp治疗。强调当前的问题不是要不要根除治疗，而是如何寻找更为安全有效的治疗方法。我们认为，如果不加选择滥用抗生素将会导致耐药菌株在人群中的传播，给日后的治疗带来更大的困难故在进行抗Hp治疗时仍应注意下列几点：对GU患者，除研究外不宜常规使用抗Hp治疗。②由非类固醇抗炎药或其他病因所引起的DU，不用抗Hp治疗。已明确的Hp相关性DU，应进行根除Hp治疗。难治性溃疡，有过出血或穿孔并发症，或考虑手术治疗的DU，应接受根除Hp治疗。老年人，病因不明的DU，应慎重考虑选用制酸药或与抗Hp药同用。提倡用药前进行细菌培养和药物敏感试验，避免盲目无效的抗Hp治疗。
, 百拇医药
4 参考文献1 Axon ATR. Helicobacter pylori therapy：Effect on peptic ulcer disease.
J Gastroenterol Hepatol, 1991；6(1)：131-137
2 Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Eradication of Helicobacter pylori cures duodenal ulcer.
Lancet, 1990；335(8700)：1233-1235
3 Graham DY, Lew GL, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection
, 百拇医药
on long term recurrence of gastric or duodenal ulcer. A randomized, controlled study.
Ann Intern Med, 1992；116(9)：705-708
4 Tatsuta M, Ishikawa H, Lishi H, et al. Reduction of gastric ulcer recurrenceafter suppression
of Helicobacter pylori by cefixime. Gut, 1990；31(9)：973-976
5 Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, et al. Metaanalysis of the efficacy of antibiotic therapy
, 百拇医药
in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol, 1992；87(12)：1716-1727
6 Logan RPH, Gummett PA, Misiewicz JJ, et al. One week eradication regimen forHelicobacter pylori.
Lancet, 1991；338(16)：1249-1252
7 Mainguet P, Delmee M, Debongnie JC. Omeprazole, Campylobacter pylori and duodenal ulcer
(letter). Lancet, 1989；2(8659)：389-390
, 百拇医药
8 Sherman P, Shames B, Loo V, et al. Omeprazole therapy for Helicobacter pylori infection.
Scand J Gastroenterol, 1992；27(12)：1018-1022
9 Bell GD, Powell KU, Burridge SM, et al. Omeprazole plus antibiotic combinations for the eradication
of metronidazole-resistant, Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther, 1992；6(6)：751-758
10 Goodwin CS. Duodenal ulcer, Campylobacter pylori, and the “Leaking roof”concept.
Lancet, 1988；2(8626-8627)：1467-1469, 百拇医药(李子旭,杨海涛,张万岱,周殿元)
李子旭, 杨海涛, 张万岱, 周殿元. 根除幽门螺杆菌在消化性溃疡治疗中的作用. 新消化病学杂志, 1994;2(4):249
现有充分的证据表明，有效的抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)治疗可促进溃疡愈合，根除Hp可减少溃疡的复发。本文就根除Hp在消化性溃疡治疗中的作用作一综述和评价。
1 根除Hp对消化性溃疡复发的影响
消化性溃疡是多因素疾病，有自然缓解和反复发作的倾向。其发病过程主要是攻击因子与防御因子之间不平衡的结果。近20年来，H2受体拮抗剂如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和质子泵抑制剂奥美拉唑相继开发应用，无疑是消化性溃疡治疗的重大突破。然而，其远期疗效却不尽人意，一旦停止抗酸治疗，1年内溃疡复发率为80%，2年复发率则高达100%。1983年Warren等从人胃粘膜活检组织中成功地分离出Hp，随后大量的调查资料表明，约70%的胃溃疡(GU)患者可检测到Hp，几乎100%十二指肠溃疡(DU)的胃内有Hp定植。于是，一些学者提出“无Hp，无溃疡”的观点，根除Hp已成为当前的研究热点。实验证明胶态次枸橼酸铋(CBS)在体内外均有抗Hp活性，如果该药与抗菌药物合用，Hp根除率可从20%提高到80%，溃疡则获得更长时间的缓解。近年许多研究进一步证实，Hp持续阳性者，1年内DU复发率达70%～80%，而Hp根除者的复发率仅为3%～11%[1]。提示根除Hp可治愈DU，并防止复发，其效果与H2受体拮抗剂长期维持治疗相似。然而，这种疗效并未受到普遍的承认，因为铋剂本身除了对Hp作用外，更可能通过与Hp无关的作用机制降低溃疡复发率。现在，问题已逐渐得到澄清。Rauws et al[2]对50例难治性DU随机分为CBS组和CBS+抗生素组，38例溃疡愈合，其中17例Hp转为阴性，21例Hp持续阳性，随访1年，Hp阴性者无1例溃疡复发，Hp阳性者溃疡复发率为81%。在奥地利，104例Hp阳性的难治性DU分别采用雷尼替丁+羟氨苄青霉素+甲硝唑和雷尼替丁+安慰剂进行治疗观察，前者Hp根除率为89%，后者对Hp无效，1年后溃疡复发率分别为8%和86%。足以说明胃内Hp状况与溃疡复发有内在联系。根除Hp对GU影响的报道较少。Graham et al[3]将26例Hp阳性GU分为雷尼替丁和雷尼替丁+三联治疗两组，随访1年，溃疡复发率分别为74%和13%。最近德国的研究显示，Hp根除者GU复发率为3%，Hp阳性者复发率为33%～56%。而Tatsuta et al[4]用相似的方法治疗43例Hp阳性GU，发现溃疡愈合率和24wk后溃疡复发率两组间无明显差异。因此，根除Hp在GU治疗中的作用究竟如何，还需要积累更多的病例，并进行较长时间的随访得以证实。
, 百拇医药
2 根除治疗的方法与评价
由于Hp定居在胃的粘液层和胃小凹这一特殊环境，根除该细菌比较困难。临床试验证明许多治疗方案可清除Hp感染，但停止治疗后不久，胃内常常有Hp再定植，限制性内切酶DNA分析证实是复发而不是重新感染。可见，正确评价某一方案的治疗效果，应以根除为衡量标准，即治疗结束1mo后检测不到Hp[2]。单药治疗：在体外，Hp对多种抗生素敏感，而在体内并非有效。铋剂、羟氨苄青霉素、甲硝唑、他咪唑、呋喃唑酮、四环素、庆大霉素等单独使用仅部分有效，根除率不到40%。二联治疗：铋剂与抗生素合用，不仅可提高Hp根除率，而且降低耐药菌株的出现。从目前综合报道的资料分析，铋剂与甲硝唑合用的效果较好，Hp根除率为55.1%，铋剂与羟氨苄青霉素合用根除率为43.7%，羟氨苄青霉素与硝基咪唑类合用或其他的二联治疗方案，根除率为48.5%，总根除率为48.2%[5]。三联治疗：由于二联治疗Hp根除率仍不够理想，加之有部分菌株产生耐药性，1990年第9届世界胃肠病大会正式推荐一个三联两周治疗方案：CBS120mg,4次/d，甲硝唑400mg，3次/d，羟氨苄青霉素500mg或四环素500mg，4次/d，根除率为80%～90%。资料总分析证明三联治疗效果显著优于单一或二联治疗，总根除率可达82.3%，其中以CBS+甲硝唑+四环素的三联方案为最好，根除率为94.1%，其次是CBS+甲硝唑+羟氨苄青霉素，根除率为73.1%[5]。三联治疗存在的主要问题是副作用大，患者依从性差，广泛应用于临床还受到限制。为克服这些弊端，目前一些学者正在进行短程联合用药的治疗研究。Logan et al[6]报道采用三联1周方案， 总根除率为72%，甲硝唑敏感者根除率可达93%。奥美拉唑与抗生素联合治疗：近年有人报道奥美拉唑有抗Hp作用[7]，并引起极大的兴趣。然而，严格的试验评价表明，奥美拉唑虽可抑制或暂时清除胃内Hp感染，但本身无根除Hp作用[8]。如果与羟氨苄青霉素合用，可明显提高Hp根除率[9]。奥美拉唑和羟氨苄青霉素对Hp协同作用的机制尚不清楚，目前有几种可能的解释：奥美拉唑抑制胃酸分泌，使羟氨苄青霉素在中性pH值中抗菌活性增强；胃内pH值升高不利于Hp的生长，其他细菌在胃内大量生长繁殖，对营养物质相互竞争，导致胃粘液层微环境的生态紊乱；奥美拉唑对Hp可能有直接毒性作用。
, 百拇医药
3 临床治疗的策略
目前，消化性溃疡的药物治疗多数仍习惯采用抗酸或保护粘膜的传统治疗模式。实践证明，这些药物能有效缓解症状，愈合溃疡，且副作用少，患者易于接受，今后仍将可能发挥其作用。但是，这类胃药除铋剂外均无杀灭Hp的作用，对Hp相关性胃及十二指肠炎的作用甚微。即使能愈合溃疡，但停药后往往出现复发。这正如Goodwin在“漏顶”(leaking roof)学说中所简明，阻止漏水(胃酸)可得到暂时的受益，只有彻底修复漏水的屋顶(炎症粘膜)，溃疡才能真正获得持久的愈合[10]。大量研究证明，有效的抗菌治疗确实可改变消化性溃疡的自然病程，根除Hp，消除胃炎是预防溃疡复发的重要措施。因此，晚近一些胃肠病学家提出对Hp阳性消化性溃疡，特别对所有DU应常规使用抗Hp治疗。强调当前的问题不是要不要根除治疗，而是如何寻找更为安全有效的治疗方法。我们认为，如果不加选择滥用抗生素将会导致耐药菌株在人群中的传播，给日后的治疗带来更大的困难故在进行抗Hp治疗时仍应注意下列几点：对GU患者，除研究外不宜常规使用抗Hp治疗。②由非类固醇抗炎药或其他病因所引起的DU，不用抗Hp治疗。已明确的Hp相关性DU，应进行根除Hp治疗。难治性溃疡，有过出血或穿孔并发症，或考虑手术治疗的DU，应接受根除Hp治疗。老年人，病因不明的DU，应慎重考虑选用制酸药或与抗Hp药同用。提倡用药前进行细菌培养和药物敏感试验，避免盲目无效的抗Hp治疗。
, 百拇医药
4 参考文献1 Axon ATR. Helicobacter pylori therapy：Effect on peptic ulcer disease.
J Gastroenterol Hepatol, 1991；6(1)：131-137
2 Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Eradication of Helicobacter pylori cures duodenal ulcer.
Lancet, 1990；335(8700)：1233-1235
3 Graham DY, Lew GL, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection
, 百拇医药
on long term recurrence of gastric or duodenal ulcer. A randomized, controlled study.
Ann Intern Med, 1992；116(9)：705-708
4 Tatsuta M, Ishikawa H, Lishi H, et al. Reduction of gastric ulcer recurrenceafter suppression
of Helicobacter pylori by cefixime. Gut, 1990；31(9)：973-976
5 Chiba N, Rao BV, Rademaker JW, et al. Metaanalysis of the efficacy of antibiotic therapy
, 百拇医药
in eradicating Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol, 1992；87(12)：1716-1727
6 Logan RPH, Gummett PA, Misiewicz JJ, et al. One week eradication regimen forHelicobacter pylori.
Lancet, 1991；338(16)：1249-1252
7 Mainguet P, Delmee M, Debongnie JC. Omeprazole, Campylobacter pylori and duodenal ulcer
(letter). Lancet, 1989；2(8659)：389-390
, 百拇医药
8 Sherman P, Shames B, Loo V, et al. Omeprazole therapy for Helicobacter pylori infection.
Scand J Gastroenterol, 1992；27(12)：1018-1022
9 Bell GD, Powell KU, Burridge SM, et al. Omeprazole plus antibiotic combinations for the eradication
of metronidazole-resistant, Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther, 1992；6(6)：751-758
10 Goodwin CS. Duodenal ulcer, Campylobacter pylori, and the “Leaking roof”concept.
Lancet, 1988；2(8626-8627)：1467-1469, 百拇医药(李子旭,杨海涛,张万岱,周殿元)