影响非甾体类抗炎药胃肠粘膜损害的因素
北京市第四医院内科 100062
项目负责人:傅国庆
主题词 抗炎药,非甾类;螺杆菌,幽门;表皮生长因子-尿抑胃素;肠粘膜;胃粘膜
Subject headings anti-inflammatory agents, non-steroidal;gastric mucosa; intestinal mucosa; epidermal growth factor-urogastrone
傅国庆,周惠印.影响非甾体类抗炎药胃肠粘膜损害的因素.新消化病学杂志,1995;3(2):102-103
, http://www.100md.com
非甾体类抗炎药(NSAID)属于不同的化学类型,均具有抗炎、解热、镇痛作用,广泛应用于临床。NSAID可造成胃肠粘膜损害,并产生严重并发症,也一直受到关注。总体而言,严重并发症的发生比率并不高,然而服药者甚多,问题就很重要。近年研究显示,抗酸剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝、胶体铋盐、质子泵阻滞剂以及前列腺素类似物等,防治有效。而且,仅部分个体对NSAID的损伤作用更为敏感。有针对性地进行防治可能更为实际和有效。研究影响NSAID胃肠粘膜损害的因素,已经引起重视,有关的报道逐渐增多,本文仅就这方面的问题作一综述。
1 年龄
很多研究提示,老年人的胃肠粘膜对NSAID更为敏感。病例对照研究的结果表明,年龄超过60岁者发生溃疡及其并发症的危险增加。血浆白蛋白浓度随年龄增长而降低,潜在影响NSAID的转归。肝脏是药物生物转化的基本部位,老年人肝脏的酶活性,尤其是氧化降低。已证实布洛芬和炎痛喜康在老年人有较长的血浆半寿期。老年人对NSAID的清除率降低,增加了对胃肠损害的易感性。有报道235例出现危及生命消化溃疡并发症的患者(死亡或需紧急手术)年龄均较大,平均74岁[1]。Bellary等[2]对46500名年龄超过70岁者进行8个月以上前瞻性上胃肠道内窥镜观察,对比分析其中511例证实有上胃肠道病变的病例。结果,女性使用NSAID者胃溃疡发生率明显高于非NSAID使用者(P<0.001);亦高于男性(P<0.001)。一般认为低剂量阿司匹林是安全的,但该研究中70岁以上老年人使用阿司匹林多数为低剂量(≤300mg/d),消化道溃疡发生的危险性与1.2g/d阿司匹林组相同。Johanan等[3]亦报告,13例老年人接受阿司匹林75-250mg/d防治心脑血管疾病的患者,尽管初始耐受良好,但还是都发生了糜烂性胃炎伴胃肠道出血。 阿司匹林对血小板的作用已经显示,对预防心肌梗塞和脑血管病有益,小剂量抑制血小板合成血栓素而不抑制血管壁合成前列腺素,因此是安全的。但上述报告提示,很小剂量的阿司匹林显然仍会引起胃肠道损害,老年人尤其如此。老年人更可能产生无痛性溃疡而出现未能预料的并发症。
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2 NSAID的种类与剂型
为了克服阿司匹林对胃粘膜的刺激,由肠溶剂取代普通片剂。因其在酸性胃液中不溶而溶于近中性的肠液,减少了对局部胃粘膜的直接毒性作用,从而使损伤减少。阿司匹林对粘膜的副作用由乙酰基引起。乙酰基有乙酰化作用,并抑制前列腺素(PG)合成酶。非乙酰化的水杨酸在人体是很弱的PG合成抑制剂,而且对血小板功能无影响。James等[4]通过内镜比较了双水杨酸和肠溶阿司匹林对胃十二指肠粘膜的损伤。结果10例接受双水杨酸者(1.5g, 2次/d)仅1例发生轻度粘膜损伤,而10例接受肠溶阿司匹林者(0.65g, 4次/d),6例发生中到重度损伤(P=0.01)。显示双水杨酸对胃十二指肠粘膜损伤比肠溶阿司匹林明显为轻。原因除了双水杨酸亦不经胃而经肠吸收外,还与其无乙酰化作用有关。 近年来,很多非阿司匹林类NSAID应用日益广泛,包括布洛芬、消炎痛、萘普生、炎痛喜康等。有关这些药物对胃肠粘膜损害的对比观察资料尚少。但与阿司匹林比较,其多数在抗炎剂量时对胃肠粘膜的毒性作用较小。消炎痛栓剂比口服剂所致的损伤少。萘普生肠溶颗粒胶囊比肠溶片剂、甚至比非肠溶片剂损害更明显。对正常志愿者的研究显示,前体药物(prodrug)苏灵大(sulindac)和笨酮酸(fenbufen)很少粘膜损害[5]。NSAID相关的胃肠粘膜出血、糜烂和慢性溃疡的发生机制不同。浅表出血糜烂性损伤与其抗血小板活性有关。双水杨酸(salsalate)、氨笨水杨酸(diflunisal)和苏灵大很少引起或没有即刻损伤作用,如出血性或浅表糜烂性胃粘膜损害。而长期使用,所有这些药物都能引起局部深溃疡,且与给药途径无关。这种溃疡乃由药物对细胞代谢的全身作用所致。因此,长期用药应考虑这一点,以避免严重并发症的发生。
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3 幽门螺杆菌(Hp)感染
Hp感染与胃炎和溃疡之间的关系已经得到证实。有Hp感染的胃粘膜对NSAID更为敏感。Major等[6]研究表明,Hp阳性而服用NSAID者胃溃疡发病增加,而Hp阴性未服NSAID者无溃疡发生。并认为,NSAID和Hp感染是致溃疡的独立危险因子,但有相加作用。因此,对Hp阳性需要NSAID治疗的患者,应同时给予抗溃疡治疗,或预先消除Hp感染。Davidy等[7]指出,NSAID相关的溃疡是否就是Hp相关的溃疡,还是NSAID加重了Hp相关的溃疡,或者溃疡仅由NSAID引起,还需要进一步证明。
4 表皮生长因子(EGF)
EGF是一种分泌入唾液的多肽,存在于胃液中,对胃粘膜有保护作用。Ronturek等[8]研究证明,切除唾液腺显著减少胃粘膜EGF含量,降低了细胞转换率,进而损害粘膜的完整性,大大增加了胃粘膜对应激的易感性。EGF能剌激粘膜PGE2生成,同时,EGF还可能结合于胃粘膜内特异性受体,抑制胃酸分泌,并激活鸟氨酸脱羧酶,该酶对细胞分裂有重要作用。Maccini等[9]报告,活动性胃十二指肠溃疡病患者EGF水平(3.1±0.53μg/L)明显低于正常组(4.9±0.56ug/L, P<0.03)。还有研究发现,nocloprost对阿司匹林损伤胃粘膜有明显保护作用,同时显示对阿司匹林治疗的患者给予nocloprost,EGF分泌及血浆含量明显增加。类风湿患者EGF生成减少对胃溃疡形成的易感性可能有一定作用,其中有干燥综合征者则更为危险。因此,类风湿本身可能也是NSAID胃肠粘膜损害的易患因素。
, 百拇医药
5 其他因素
接受NSAID者中仅部分患者发生溃疡或严重并发症,提示对NSAID的反应存在个体差异。推测遗传因素有一定作用。Semble等[10]报告,NSAID粘膜损伤在O型血患者中更多。并认为,遗传因素、不同血型抗原在胃粘膜中有所表达。NSAID增加胃酸分泌的作用存在反馈机制,某些个体内源性PG对壁细胞有抑制作用,而另一些则无这种作用。有关问题仍待进一步研究加以阐明。肾上腺皮质激素与NSAID合用时更易引起胃肠粘膜出血,诱发或加重溃疡。心脑血管病患者同时服钙拮抗剂及其他抗血小板制剂等,有可能加重或促进NSAID的胃肠道损害[3]。既往有消化溃疡病史者,NSAID治疗期间更易造成胃十二指肠粘膜损害及溃疡并发症,建议尽量避免使用。吸烟和饮酒可能增加NSAID对胃十二指肠粘膜损伤。综合文献认为,年龄、NSAID的种类与剂型、Hp感染、类风湿关节炎、联合应用皮质激素类或其他药物以及吸烟、饮酒等,都是危险因素。并提出,可预期有2个危险因素者与无危险因素者比较,危险性至少增加2-3倍。而4个或更多危险因素者存在高度危险[11]。 尽管这些因素影响NSAID相关胃肠粘膜损害的确切作用机制和临床意义尚未完全明了,但临床医生在应用NSAID的过程中,充分注意到这些因素,争取减少或避免产生严重的胃肠道并发症有实际意义。
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6 参考文献1 James F, Stephen R, Patricia W, et al. Identification of patients at riskfor gastropathy associated
with NSAID use. J Rheumatol,1990;17 (Suppl 20):12-19
2 Bellary SV, Isaacs PET, Lee FI, et al. Upper gastrointestinal lesions inelderly patients presenting
for endoscopy: Relevance of NSAID usage. Am J Gastroenterol, 1991;86(10):961-964
, http://www.100md.com
3 Johanan E, Yeshuruni D, Odeh M, et al. Overt gastrointestinal bleeding in the course of chronic
low dose aspirin administration for secondary prevention of arterial occlusive disease.
Am J Gastroenterol,1990;85(4):408-411
4 James M, Elizabeth M, Rosemary R, et al. Salicysalicylic acid causes less gastroduodenal mucosal
damage than enteric-coated aspirin. Dig Dis Sic, 1989;34(7):229-232
, http://www.100md.com
5 Lanza FL.A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving aspirin
and other non-steroidal anti inflammatory drugs.Scand J Gastroenterol, 1989;24(Suppl 163):24-27
6 Major F, Captin EM, Arthus S, et al. Compylobacter pylori, NSAIDS and smoking:Risk factors for
peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol,1989;84(12):1268-1272
7 David Y, Martin D, Annalee M, et al. Long-term nonsteroidal antiinflammatory drug use and
, 百拇医药
Helicobacter pylori infection. Gastroenterology, 1991;100(6):1653-1657
8 Piotr k, Tomas Z, Stanislaw J, et al. Role of epidermal growth factor,prostaglandin and sulfhydryls
in stress induced gastric lesions.Gastroenterology, 1990;99(6):1607-1615
9 David M. Bruce C. Salivary epidermal growth factor in patients with and without acid peptic disease.
Am J Gastroenterol, 1990;85(9):1102-1104
10 Andrew H, John K, James E. Ulcers, nonsteroidal antiinflammatory drugs,and related matters.
Gastroenterology, 1989;96(3):561-568
11 Denis M, NSAID induced gastrointestinal damage. J Clin Gastroenterol,1990;12(Suppl 2):12-20, http://www.100md.com
项目负责人:傅国庆
主题词 抗炎药,非甾类;螺杆菌,幽门;表皮生长因子-尿抑胃素;肠粘膜;胃粘膜
Subject headings anti-inflammatory agents, non-steroidal;gastric mucosa; intestinal mucosa; epidermal growth factor-urogastrone
傅国庆,周惠印.影响非甾体类抗炎药胃肠粘膜损害的因素.新消化病学杂志,1995;3(2):102-103
, http://www.100md.com
非甾体类抗炎药(NSAID)属于不同的化学类型,均具有抗炎、解热、镇痛作用,广泛应用于临床。NSAID可造成胃肠粘膜损害,并产生严重并发症,也一直受到关注。总体而言,严重并发症的发生比率并不高,然而服药者甚多,问题就很重要。近年研究显示,抗酸剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝、胶体铋盐、质子泵阻滞剂以及前列腺素类似物等,防治有效。而且,仅部分个体对NSAID的损伤作用更为敏感。有针对性地进行防治可能更为实际和有效。研究影响NSAID胃肠粘膜损害的因素,已经引起重视,有关的报道逐渐增多,本文仅就这方面的问题作一综述。
1 年龄
很多研究提示,老年人的胃肠粘膜对NSAID更为敏感。病例对照研究的结果表明,年龄超过60岁者发生溃疡及其并发症的危险增加。血浆白蛋白浓度随年龄增长而降低,潜在影响NSAID的转归。肝脏是药物生物转化的基本部位,老年人肝脏的酶活性,尤其是氧化降低。已证实布洛芬和炎痛喜康在老年人有较长的血浆半寿期。老年人对NSAID的清除率降低,增加了对胃肠损害的易感性。有报道235例出现危及生命消化溃疡并发症的患者(死亡或需紧急手术)年龄均较大,平均74岁[1]。Bellary等[2]对46500名年龄超过70岁者进行8个月以上前瞻性上胃肠道内窥镜观察,对比分析其中511例证实有上胃肠道病变的病例。结果,女性使用NSAID者胃溃疡发生率明显高于非NSAID使用者(P<0.001);亦高于男性(P<0.001)。一般认为低剂量阿司匹林是安全的,但该研究中70岁以上老年人使用阿司匹林多数为低剂量(≤300mg/d),消化道溃疡发生的危险性与1.2g/d阿司匹林组相同。Johanan等[3]亦报告,13例老年人接受阿司匹林75-250mg/d防治心脑血管疾病的患者,尽管初始耐受良好,但还是都发生了糜烂性胃炎伴胃肠道出血。 阿司匹林对血小板的作用已经显示,对预防心肌梗塞和脑血管病有益,小剂量抑制血小板合成血栓素而不抑制血管壁合成前列腺素,因此是安全的。但上述报告提示,很小剂量的阿司匹林显然仍会引起胃肠道损害,老年人尤其如此。老年人更可能产生无痛性溃疡而出现未能预料的并发症。
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2 NSAID的种类与剂型
为了克服阿司匹林对胃粘膜的刺激,由肠溶剂取代普通片剂。因其在酸性胃液中不溶而溶于近中性的肠液,减少了对局部胃粘膜的直接毒性作用,从而使损伤减少。阿司匹林对粘膜的副作用由乙酰基引起。乙酰基有乙酰化作用,并抑制前列腺素(PG)合成酶。非乙酰化的水杨酸在人体是很弱的PG合成抑制剂,而且对血小板功能无影响。James等[4]通过内镜比较了双水杨酸和肠溶阿司匹林对胃十二指肠粘膜的损伤。结果10例接受双水杨酸者(1.5g, 2次/d)仅1例发生轻度粘膜损伤,而10例接受肠溶阿司匹林者(0.65g, 4次/d),6例发生中到重度损伤(P=0.01)。显示双水杨酸对胃十二指肠粘膜损伤比肠溶阿司匹林明显为轻。原因除了双水杨酸亦不经胃而经肠吸收外,还与其无乙酰化作用有关。 近年来,很多非阿司匹林类NSAID应用日益广泛,包括布洛芬、消炎痛、萘普生、炎痛喜康等。有关这些药物对胃肠粘膜损害的对比观察资料尚少。但与阿司匹林比较,其多数在抗炎剂量时对胃肠粘膜的毒性作用较小。消炎痛栓剂比口服剂所致的损伤少。萘普生肠溶颗粒胶囊比肠溶片剂、甚至比非肠溶片剂损害更明显。对正常志愿者的研究显示,前体药物(prodrug)苏灵大(sulindac)和笨酮酸(fenbufen)很少粘膜损害[5]。NSAID相关的胃肠粘膜出血、糜烂和慢性溃疡的发生机制不同。浅表出血糜烂性损伤与其抗血小板活性有关。双水杨酸(salsalate)、氨笨水杨酸(diflunisal)和苏灵大很少引起或没有即刻损伤作用,如出血性或浅表糜烂性胃粘膜损害。而长期使用,所有这些药物都能引起局部深溃疡,且与给药途径无关。这种溃疡乃由药物对细胞代谢的全身作用所致。因此,长期用药应考虑这一点,以避免严重并发症的发生。
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3 幽门螺杆菌(Hp)感染
Hp感染与胃炎和溃疡之间的关系已经得到证实。有Hp感染的胃粘膜对NSAID更为敏感。Major等[6]研究表明,Hp阳性而服用NSAID者胃溃疡发病增加,而Hp阴性未服NSAID者无溃疡发生。并认为,NSAID和Hp感染是致溃疡的独立危险因子,但有相加作用。因此,对Hp阳性需要NSAID治疗的患者,应同时给予抗溃疡治疗,或预先消除Hp感染。Davidy等[7]指出,NSAID相关的溃疡是否就是Hp相关的溃疡,还是NSAID加重了Hp相关的溃疡,或者溃疡仅由NSAID引起,还需要进一步证明。
4 表皮生长因子(EGF)
EGF是一种分泌入唾液的多肽,存在于胃液中,对胃粘膜有保护作用。Ronturek等[8]研究证明,切除唾液腺显著减少胃粘膜EGF含量,降低了细胞转换率,进而损害粘膜的完整性,大大增加了胃粘膜对应激的易感性。EGF能剌激粘膜PGE2生成,同时,EGF还可能结合于胃粘膜内特异性受体,抑制胃酸分泌,并激活鸟氨酸脱羧酶,该酶对细胞分裂有重要作用。Maccini等[9]报告,活动性胃十二指肠溃疡病患者EGF水平(3.1±0.53μg/L)明显低于正常组(4.9±0.56ug/L, P<0.03)。还有研究发现,nocloprost对阿司匹林损伤胃粘膜有明显保护作用,同时显示对阿司匹林治疗的患者给予nocloprost,EGF分泌及血浆含量明显增加。类风湿患者EGF生成减少对胃溃疡形成的易感性可能有一定作用,其中有干燥综合征者则更为危险。因此,类风湿本身可能也是NSAID胃肠粘膜损害的易患因素。
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5 其他因素
接受NSAID者中仅部分患者发生溃疡或严重并发症,提示对NSAID的反应存在个体差异。推测遗传因素有一定作用。Semble等[10]报告,NSAID粘膜损伤在O型血患者中更多。并认为,遗传因素、不同血型抗原在胃粘膜中有所表达。NSAID增加胃酸分泌的作用存在反馈机制,某些个体内源性PG对壁细胞有抑制作用,而另一些则无这种作用。有关问题仍待进一步研究加以阐明。肾上腺皮质激素与NSAID合用时更易引起胃肠粘膜出血,诱发或加重溃疡。心脑血管病患者同时服钙拮抗剂及其他抗血小板制剂等,有可能加重或促进NSAID的胃肠道损害[3]。既往有消化溃疡病史者,NSAID治疗期间更易造成胃十二指肠粘膜损害及溃疡并发症,建议尽量避免使用。吸烟和饮酒可能增加NSAID对胃十二指肠粘膜损伤。综合文献认为,年龄、NSAID的种类与剂型、Hp感染、类风湿关节炎、联合应用皮质激素类或其他药物以及吸烟、饮酒等,都是危险因素。并提出,可预期有2个危险因素者与无危险因素者比较,危险性至少增加2-3倍。而4个或更多危险因素者存在高度危险[11]。 尽管这些因素影响NSAID相关胃肠粘膜损害的确切作用机制和临床意义尚未完全明了,但临床医生在应用NSAID的过程中,充分注意到这些因素,争取减少或避免产生严重的胃肠道并发症有实际意义。
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6 参考文献1 James F, Stephen R, Patricia W, et al. Identification of patients at riskfor gastropathy associated
with NSAID use. J Rheumatol,1990;17 (Suppl 20):12-19
2 Bellary SV, Isaacs PET, Lee FI, et al. Upper gastrointestinal lesions inelderly patients presenting
for endoscopy: Relevance of NSAID usage. Am J Gastroenterol, 1991;86(10):961-964
, http://www.100md.com
3 Johanan E, Yeshuruni D, Odeh M, et al. Overt gastrointestinal bleeding in the course of chronic
low dose aspirin administration for secondary prevention of arterial occlusive disease.
Am J Gastroenterol,1990;85(4):408-411
4 James M, Elizabeth M, Rosemary R, et al. Salicysalicylic acid causes less gastroduodenal mucosal
damage than enteric-coated aspirin. Dig Dis Sic, 1989;34(7):229-232
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5 Lanza FL.A review of gastric ulcer and gastroduodenal injury in normal volunteers receiving aspirin
and other non-steroidal anti inflammatory drugs.Scand J Gastroenterol, 1989;24(Suppl 163):24-27
6 Major F, Captin EM, Arthus S, et al. Compylobacter pylori, NSAIDS and smoking:Risk factors for
peptic ulcer disease. Am J Gastroenterol,1989;84(12):1268-1272
7 David Y, Martin D, Annalee M, et al. Long-term nonsteroidal antiinflammatory drug use and
, 百拇医药
Helicobacter pylori infection. Gastroenterology, 1991;100(6):1653-1657
8 Piotr k, Tomas Z, Stanislaw J, et al. Role of epidermal growth factor,prostaglandin and sulfhydryls
in stress induced gastric lesions.Gastroenterology, 1990;99(6):1607-1615
9 David M. Bruce C. Salivary epidermal growth factor in patients with and without acid peptic disease.
Am J Gastroenterol, 1990;85(9):1102-1104
10 Andrew H, John K, James E. Ulcers, nonsteroidal antiinflammatory drugs,and related matters.
Gastroenterology, 1989;96(3):561-568
11 Denis M, NSAID induced gastrointestinal damage. J Clin Gastroenterol,1990;12(Suppl 2):12-20, http://www.100md.com