熊去氧胆酸在临床治疗中的新用途
1上海市第一人民医院消化科 200080 2长征医院消化科
项目负责人 徐耀传,200080,上海市第一人民医院消化科 收搞日期 1995-10-05 接收日期 1995-12-04Subject headings ursodeoxycholic acid hepatitis C/therapy
cholangitis/therapy cholelithiasis/therapy
主题词 熊去氧胆酸;肝炎，丙型/治疗;胆结石/治疗;胆管炎/治疗
, 百拇医药
徐耀传,陈士葆.熊去氧胆酸在临床治疗中的新用途.新消化病学杂志,1996；4(9)：519-520
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)从本世纪50年代起即被广泛用于治疗胆石症与胆汁郁积等疾病.近年来，随着对UDCA作用机制研究的深入开展，发现其可应用的范围更为广泛.兹就UDCA的新用途作简要综述.
1 作用机制
UDCA为一种二羟胆酸，在人类胆汁中构成总胆盐池的1%左右.主要通过改变胆盐池的成分，降低疏水性或改变肝损伤的免疫机制而发挥作用.动物实验证明，UDCA可抑制白介素-2的产生以及增强辅助性T细胞的细胞毒活性.胆汁郁积时，滞留于肝细胞内的各种胆酸即发生细胞毒作用.UDCA可提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，后者能增加胆固醇的溶解，从而起到溶石利胆作用.Heuman等[1]在体外试验中，发现熊去氧胆酸盐及其它亲水性胆盐可保护富含胆固醇的“肝细胞膜”免受毒性疏水性胆盐的破坏，认为该保护机制是纯理化性的，主要通过防止膜通透性的增加和膜类脂微胶粒的溶解而实现.而在胆酸对P-糖蛋白中介的药物中，UDCA则起抑制作用[2].口服后UDCA以非离子被动扩散方式吸收，吸收后的UDCA首先在肝脏中清除吸收量的60%.UDCA在肝脏中与甘氨酸或牛磺酸相结合，并迅速排泌至胆汁中.由胆道排出的UDCA经肠肝循环再吸收，或代谢为可溶性胆盐经粪便排泄.某些药物如制酸剂、硫糖铝等可影响UDCA的吸收[1-5].治疗剂量的UDCA(5-15mg/kg·d)可使其在胆汁中的含量增加40%-50%，而血清最大浓度在每日口服150mg,600mg及900mg时分别为0.30μmol/L,5.5μmol/L和21.42μmol/L[3].Bouscarel等[4]认为钠依赖性转运可能对肝细胞摄入UDCA起了关键的作用.
, 百拇医药
2 临床应用
2.1 预防及治疗胆石症 Shiffman等[5]在1004名肉食(2175.6J/d)者中预防性应用UDCA，剂量为300-1200mg/d，共16周.试验前先经超声检查证实无胆石症，然后于试验第8、18周超声随访，并通过内镜抽取胆汁分析胆固醇结晶与脂质.结果每日服300mg,600mg及1200mg UDCA者中胆石症的发生率分别为8%,3%和2%，而对照组则高达28%.Sugerman等[6]将233例因肥胖症作胃旁路手术而致快速体重下降的患者随机分为4组，预防性应用不同剂量的UDCA，6月后作超声复查，结果每日服300mg,600mg和1200mg UDCA，患者的胆石症发病率分别为13%,2%和6%，而对照组为32%.超重患者体重快速下降时胆石症发病率较高，如每日服600mg以上UDCA，则有较好的预防作用.作为胆石溶解剂的UDCA通过溶解结石表面的胆固醇而使胆石溶解，并可将过饱和的胆汁转变为不饱和的胆汁，此种作用可增加胆固醇的转运能力.接受UDCA治疗者必须是X线可透性胆结石且胆管通畅者.一般认为，UDCA溶解直径达20mm胆结石的有效率为30%-50%.其治疗剂量达7mg/kg·d或每日500mg以上者，治疗6月的溶石率为37%左右[5，6].
, http://www.100md.com
2.2 原发性胆汁性肝硬变(PBC) 近十余年来有关UDCA治疗PBC的报道已达1000例以上.用UDCA 8-15mg/kg·d可使30%-60%患者瘙痒改善，并使血清转氨酶与碱性磷酸酶(ALP)\,r-谷氨酰转换酶(r-GT)等下降20%-80%，血清胆红素下降3%-40%.但是否同时伴有组织学改善尚无定论.晚近，Lindor等[7]用UDCA 13-15mg/kg·d治疗180例PBC患者，持续用药4年，76%(68/89)有效，显著优于对照组的52%(48/91)，且UDCA组的静脉曲张和腹水发展较慢，认为UDCA有提高PBC患者生存率和降低肝移植率的作用.Heathcote等[8]用UDCA 14mg/kg·d治疗222例PBC患者共24月，在治疗3月内除AST获改善外，血清胆固醇与IgM水平也显著下降.多数研究表明，UDCA治疗数月内生化指标改善，临床症状亦有所好转，对早期可逆性病变效果最好[7，8].
, 百拇医药
2.3 原发性硬化性胆管炎(PSC) PSC患者经UDCA治疗，近半数疲劳与瘙痒症状改善，但与对照组相比无统计学意义；AP,GGT,ALT水平可显示下降.Stiehl等[9]用UDCA 750mg/d治疗57例PSC患者共12月，然后将患者分为两组，一组继续服用UDCA，另一组服安慰剂.3月后安慰剂组10例中8例血清转氨酶升高2倍以上，其中3例需作肝移植，而UDCA持续组无1例需作肝移植(P<0.05).有人报道UDCA可使PSC患者的肝组织学显著改善，主要表现为门脉区的细胞浸润减少.多数学者认为UDCA治疗PSC疗效相对较好，可常规服用，但症状的改善不如生化指标改善明
显[6-9].
2.4 慢性丙型肝炎 Takano等在一组慢性丙型肝炎患者应用不同剂量UDCA治疗的随机对照试验，发现剂量达600mg/d以上时可使肝功能改善.服药16周后ALT与r-GT水平分别下降26%和45.6%，但停药4-12周后又回升至服药前水平.Boucher等[10]将80例丙型肝炎患者随机分为两组，A组42例用干扰素(αIFN-2b)3-5百万单位，每周3次，计6月，然后停药；B组38例则以干扰素治疗开始后即加用UDCA 10mg/kg·d，共9月.结果发现UDCA并不增加ALT复常率，也不提高病毒学和组织学改善率.但在治疗有效者中，停用干扰素6月后A组的复发率(59%，16/27)明显高于B组(27%，8/30)(P<0.05).而Angelico等[11]认为UDCA联合干扰素治疗丙肝，在维持肝功能正常持续时间及减轻复发严重程度方面较单用干扰素为优.
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2.5 胆管内置管引流术 Barrioz等[12]将20例因恶性胆管狭窄而经内镜置聚乙烯引流管的患者随机分为两组，A组10例从术后2d起预防性应用UDCA(13-15mg/kg·d)加环丙沙星(400mg/d)；B组一般内科治疗.结果显示，A组引流管平均通畅时间为38周，平均存活67周，而B组分别为7周和18周，并且A组的平均住院日期缩短1/2.但Ghosh等[13]在一组87例的类似试验中却认为UDCA并用环丙沙星、氨苄青霉素、甲硝唑等并不延长引流管通畅时间和生存期.Barrioz认为这可能是UDCA剂量过小(10mg/kg·d)及频繁更换抗生素所致.
2.6 肝移植 同种肝移植后的急性排异反应发生率达50%-100%，其主要靶器官为胆管上皮细胞和肝动静脉上皮.UDCA具有利胆和免疫调节作用，可作为免疫抑制治疗的辅助治疗，可降低排异反应的发生率和严重程度.Friman等[14]对41例肝移植患者在术后1-2d即给予UDCA 10mg/kg·d治疗，另8例组织学相似的移植术患者作为对照组.术后1周UDCA组中仅17%发生急性排异反应，而对照组为6例(75%)(P<0.01).与对照组比较，UDCA治疗组1月后AST，ALT与ALP也显著下降，认为这可能是UDCA降低了胆酸池的毒性成分所致，故可用于肝移植术后的辅助治疗.Bilik等[15]等报道在肝移植后肝动脉发生血栓的患者中应用UDCA可预防胆汁性肝硬变的发生.
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2.7 不良反应 经40年左右长期、广泛的临床应用，绝大多数学者均认为UDCA安全性好，罕见不良反应.个别作者报道有腹部不适、腹痛、腹泻、黄疸等[8，9].
3 结语
虽然有关UDCA的确切作用机制迄今尚未充分阐明，但其保护肝细胞膜与免疫抑制作用正在被逐步认识，其临床应用范围也正在逐步扩大.UDCA除可溶解胆固醇结石外，尚可改善如PBC等各种慢性肝病的炎症与胆汁郁积的生化指标.鉴于目前对PBC，PSC，丙型肝炎等临床治疗手段有限，因此，给予UDCA治疗是当前行之有效的措施之一.相信随着对UDCA的深入研究及对其作用机理的进一步阐明，必将从基础理论至临床实践等方面作出更为明确的结论，从而更客观地评估其应用价值.
, 百拇医药
4 参考文献
1 Heuman DM, Bajaj R. Ursodeoxycholate conjugates protect against disruption of cholestrol-rich membranes by bile
salts. Gastroenterology, 1994;106(5):1333-1341
2 Mazzanti R, Fantappie O, Kamimoto Y, et al. Bile acid inhibition of P-glycoprotein-mediated transport in multidrug-resistant cell and
rat liver canalicular membrane vesicles. Hepatology, 1994;20(1):171-176
, 百拇医药
3 Takanos, Ito Y, Yokosuka O, et al. A multicenter randomized controlled dose study of ursodeoxycholate acid for chronic hepatitis
C. Hepatology, 1994;20(3):558-564
4 Bouscarel B, Nusssbaum R, Dubner H, et al. The role of sodium in the uptake of ursodeoxycholic acid in isolated hamster
hepatitis. Hepatlogy, 1995;21(1):145-154
5 Shiffman ML, Kaplan GD, Brinkman KV, et al. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients
, http://www.100md.com
participating in a very-low-calorie diet program. Ann Intern Med, 1995;122(2):899-905
6 Sugerman HJ, Brewer WH, Shiffman ML, et al. A multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind, prospective trial
of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation following gastric-bypass-induced rapid weight loss.
Am J Surg, 1995;169(1):91-97
, 百拇医药 7 Lindor KD, Rolland DE, Baldus WP, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology,1994;106(5):1284-1290
8 Heathcote EJ, Cauch DK, Walker V, et al. The canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid
in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1994;19(5):1149-1156
9 Steihl A. Ursodeoxycholic acid therapy in treatment of primary sclerosing cholangitis. Scand J Gastroenterol,1994;29(Suppl 204):59-61
, http://www.100md.com
10 Boucher E, Jouanolle H, Ander P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral
C hepatitis.Hepatology, 1995;21(2):322-327
11 Angelico M Gandin C, Pescarmona E, et al. Recombinent interferon-alpha and ursodeoxycholic acid versus interferon-alpha in
the treatment of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol, 1995;90(2):263-269
, 百拇医药
12 Barrioz T, Ingrand P, Besson I, et al. Randomised trial of prevention of biliary stent occlusion by ursodeoxycholic acid plus
norfloxacin. Lacent, 1994;344(8922):581-582
13 Ghosh S, Palmer KR. Prevention of biliary stent occlusion using cyclical antibiotics and ursodeoxycholic acid. Gut,1994;35(12):1757-1759
14 Friman S, Svanvik J. A possible role of ursodeoxycholic acid in liver transplantation. Scand J Gastroenterol,1994;29(Suppl 204):62-64
15 Bilik R, Superina RA, Phillips J, et al. Prevention of biliary cirrhosis following hepatic arterial thrombosis after liver transplantation
in children by using ursodeoxycholic acid. J Pediatr Surg, 1995;30(1):49-52, http://www.100md.com(徐耀传 陈士葆)
项目负责人 徐耀传,200080,上海市第一人民医院消化科 收搞日期 1995-10-05 接收日期 1995-12-04Subject headings ursodeoxycholic acid hepatitis C/therapy
cholangitis/therapy cholelithiasis/therapy
主题词 熊去氧胆酸;肝炎，丙型/治疗;胆结石/治疗;胆管炎/治疗
, 百拇医药
徐耀传,陈士葆.熊去氧胆酸在临床治疗中的新用途.新消化病学杂志,1996；4(9)：519-520
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)从本世纪50年代起即被广泛用于治疗胆石症与胆汁郁积等疾病.近年来，随着对UDCA作用机制研究的深入开展，发现其可应用的范围更为广泛.兹就UDCA的新用途作简要综述.
1 作用机制
UDCA为一种二羟胆酸，在人类胆汁中构成总胆盐池的1%左右.主要通过改变胆盐池的成分，降低疏水性或改变肝损伤的免疫机制而发挥作用.动物实验证明，UDCA可抑制白介素-2的产生以及增强辅助性T细胞的细胞毒活性.胆汁郁积时，滞留于肝细胞内的各种胆酸即发生细胞毒作用.UDCA可提高胆汁中胆汁酸和磷脂的含量，后者能增加胆固醇的溶解，从而起到溶石利胆作用.Heuman等[1]在体外试验中，发现熊去氧胆酸盐及其它亲水性胆盐可保护富含胆固醇的“肝细胞膜”免受毒性疏水性胆盐的破坏，认为该保护机制是纯理化性的，主要通过防止膜通透性的增加和膜类脂微胶粒的溶解而实现.而在胆酸对P-糖蛋白中介的药物中，UDCA则起抑制作用[2].口服后UDCA以非离子被动扩散方式吸收，吸收后的UDCA首先在肝脏中清除吸收量的60%.UDCA在肝脏中与甘氨酸或牛磺酸相结合，并迅速排泌至胆汁中.由胆道排出的UDCA经肠肝循环再吸收，或代谢为可溶性胆盐经粪便排泄.某些药物如制酸剂、硫糖铝等可影响UDCA的吸收[1-5].治疗剂量的UDCA(5-15mg/kg·d)可使其在胆汁中的含量增加40%-50%，而血清最大浓度在每日口服150mg,600mg及900mg时分别为0.30μmol/L,5.5μmol/L和21.42μmol/L[3].Bouscarel等[4]认为钠依赖性转运可能对肝细胞摄入UDCA起了关键的作用.
, 百拇医药
2 临床应用
2.1 预防及治疗胆石症 Shiffman等[5]在1004名肉食(2175.6J/d)者中预防性应用UDCA，剂量为300-1200mg/d，共16周.试验前先经超声检查证实无胆石症，然后于试验第8、18周超声随访，并通过内镜抽取胆汁分析胆固醇结晶与脂质.结果每日服300mg,600mg及1200mg UDCA者中胆石症的发生率分别为8%,3%和2%，而对照组则高达28%.Sugerman等[6]将233例因肥胖症作胃旁路手术而致快速体重下降的患者随机分为4组，预防性应用不同剂量的UDCA，6月后作超声复查，结果每日服300mg,600mg和1200mg UDCA，患者的胆石症发病率分别为13%,2%和6%，而对照组为32%.超重患者体重快速下降时胆石症发病率较高，如每日服600mg以上UDCA，则有较好的预防作用.作为胆石溶解剂的UDCA通过溶解结石表面的胆固醇而使胆石溶解，并可将过饱和的胆汁转变为不饱和的胆汁，此种作用可增加胆固醇的转运能力.接受UDCA治疗者必须是X线可透性胆结石且胆管通畅者.一般认为，UDCA溶解直径达20mm胆结石的有效率为30%-50%.其治疗剂量达7mg/kg·d或每日500mg以上者，治疗6月的溶石率为37%左右[5，6].
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2.2 原发性胆汁性肝硬变(PBC) 近十余年来有关UDCA治疗PBC的报道已达1000例以上.用UDCA 8-15mg/kg·d可使30%-60%患者瘙痒改善，并使血清转氨酶与碱性磷酸酶(ALP)\,r-谷氨酰转换酶(r-GT)等下降20%-80%，血清胆红素下降3%-40%.但是否同时伴有组织学改善尚无定论.晚近，Lindor等[7]用UDCA 13-15mg/kg·d治疗180例PBC患者，持续用药4年，76%(68/89)有效，显著优于对照组的52%(48/91)，且UDCA组的静脉曲张和腹水发展较慢，认为UDCA有提高PBC患者生存率和降低肝移植率的作用.Heathcote等[8]用UDCA 14mg/kg·d治疗222例PBC患者共24月，在治疗3月内除AST获改善外，血清胆固醇与IgM水平也显著下降.多数研究表明，UDCA治疗数月内生化指标改善，临床症状亦有所好转，对早期可逆性病变效果最好[7，8].
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2.3 原发性硬化性胆管炎(PSC) PSC患者经UDCA治疗，近半数疲劳与瘙痒症状改善，但与对照组相比无统计学意义；AP,GGT,ALT水平可显示下降.Stiehl等[9]用UDCA 750mg/d治疗57例PSC患者共12月，然后将患者分为两组，一组继续服用UDCA，另一组服安慰剂.3月后安慰剂组10例中8例血清转氨酶升高2倍以上，其中3例需作肝移植，而UDCA持续组无1例需作肝移植(P<0.05).有人报道UDCA可使PSC患者的肝组织学显著改善，主要表现为门脉区的细胞浸润减少.多数学者认为UDCA治疗PSC疗效相对较好，可常规服用，但症状的改善不如生化指标改善明
显[6-9].
2.4 慢性丙型肝炎 Takano等在一组慢性丙型肝炎患者应用不同剂量UDCA治疗的随机对照试验，发现剂量达600mg/d以上时可使肝功能改善.服药16周后ALT与r-GT水平分别下降26%和45.6%，但停药4-12周后又回升至服药前水平.Boucher等[10]将80例丙型肝炎患者随机分为两组，A组42例用干扰素(αIFN-2b)3-5百万单位，每周3次，计6月，然后停药；B组38例则以干扰素治疗开始后即加用UDCA 10mg/kg·d，共9月.结果发现UDCA并不增加ALT复常率，也不提高病毒学和组织学改善率.但在治疗有效者中，停用干扰素6月后A组的复发率(59%，16/27)明显高于B组(27%，8/30)(P<0.05).而Angelico等[11]认为UDCA联合干扰素治疗丙肝，在维持肝功能正常持续时间及减轻复发严重程度方面较单用干扰素为优.
, 百拇医药
2.5 胆管内置管引流术 Barrioz等[12]将20例因恶性胆管狭窄而经内镜置聚乙烯引流管的患者随机分为两组，A组10例从术后2d起预防性应用UDCA(13-15mg/kg·d)加环丙沙星(400mg/d)；B组一般内科治疗.结果显示，A组引流管平均通畅时间为38周，平均存活67周，而B组分别为7周和18周，并且A组的平均住院日期缩短1/2.但Ghosh等[13]在一组87例的类似试验中却认为UDCA并用环丙沙星、氨苄青霉素、甲硝唑等并不延长引流管通畅时间和生存期.Barrioz认为这可能是UDCA剂量过小(10mg/kg·d)及频繁更换抗生素所致.
2.6 肝移植 同种肝移植后的急性排异反应发生率达50%-100%，其主要靶器官为胆管上皮细胞和肝动静脉上皮.UDCA具有利胆和免疫调节作用，可作为免疫抑制治疗的辅助治疗，可降低排异反应的发生率和严重程度.Friman等[14]对41例肝移植患者在术后1-2d即给予UDCA 10mg/kg·d治疗，另8例组织学相似的移植术患者作为对照组.术后1周UDCA组中仅17%发生急性排异反应，而对照组为6例(75%)(P<0.01).与对照组比较，UDCA治疗组1月后AST，ALT与ALP也显著下降，认为这可能是UDCA降低了胆酸池的毒性成分所致，故可用于肝移植术后的辅助治疗.Bilik等[15]等报道在肝移植后肝动脉发生血栓的患者中应用UDCA可预防胆汁性肝硬变的发生.
, http://www.100md.com
2.7 不良反应 经40年左右长期、广泛的临床应用，绝大多数学者均认为UDCA安全性好，罕见不良反应.个别作者报道有腹部不适、腹痛、腹泻、黄疸等[8，9].
3 结语
虽然有关UDCA的确切作用机制迄今尚未充分阐明，但其保护肝细胞膜与免疫抑制作用正在被逐步认识，其临床应用范围也正在逐步扩大.UDCA除可溶解胆固醇结石外，尚可改善如PBC等各种慢性肝病的炎症与胆汁郁积的生化指标.鉴于目前对PBC，PSC，丙型肝炎等临床治疗手段有限，因此，给予UDCA治疗是当前行之有效的措施之一.相信随着对UDCA的深入研究及对其作用机理的进一步阐明，必将从基础理论至临床实践等方面作出更为明确的结论，从而更客观地评估其应用价值.
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4 参考文献
1 Heuman DM, Bajaj R. Ursodeoxycholate conjugates protect against disruption of cholestrol-rich membranes by bile
salts. Gastroenterology, 1994;106(5):1333-1341
2 Mazzanti R, Fantappie O, Kamimoto Y, et al. Bile acid inhibition of P-glycoprotein-mediated transport in multidrug-resistant cell and
rat liver canalicular membrane vesicles. Hepatology, 1994;20(1):171-176
, 百拇医药
3 Takanos, Ito Y, Yokosuka O, et al. A multicenter randomized controlled dose study of ursodeoxycholate acid for chronic hepatitis
C. Hepatology, 1994;20(3):558-564
4 Bouscarel B, Nusssbaum R, Dubner H, et al. The role of sodium in the uptake of ursodeoxycholic acid in isolated hamster
hepatitis. Hepatlogy, 1995;21(1):145-154
5 Shiffman ML, Kaplan GD, Brinkman KV, et al. Prophylaxis against gallstone formation with ursodeoxycholic acid in patients
, http://www.100md.com
participating in a very-low-calorie diet program. Ann Intern Med, 1995;122(2):899-905
6 Sugerman HJ, Brewer WH, Shiffman ML, et al. A multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind, prospective trial
of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation following gastric-bypass-induced rapid weight loss.
Am J Surg, 1995;169(1):91-97
, 百拇医药 7 Lindor KD, Rolland DE, Baldus WP, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology,1994;106(5):1284-1290
8 Heathcote EJ, Cauch DK, Walker V, et al. The canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid
in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1994;19(5):1149-1156
9 Steihl A. Ursodeoxycholic acid therapy in treatment of primary sclerosing cholangitis. Scand J Gastroenterol,1994;29(Suppl 204):59-61
, http://www.100md.com
10 Boucher E, Jouanolle H, Ander P, et al. Interferon and ursodeoxycholic acid combined therapy in the treatment of chronic viral
C hepatitis.Hepatology, 1995;21(2):322-327
11 Angelico M Gandin C, Pescarmona E, et al. Recombinent interferon-alpha and ursodeoxycholic acid versus interferon-alpha in
the treatment of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol, 1995;90(2):263-269
, 百拇医药
12 Barrioz T, Ingrand P, Besson I, et al. Randomised trial of prevention of biliary stent occlusion by ursodeoxycholic acid plus
norfloxacin. Lacent, 1994;344(8922):581-582
13 Ghosh S, Palmer KR. Prevention of biliary stent occlusion using cyclical antibiotics and ursodeoxycholic acid. Gut,1994;35(12):1757-1759
14 Friman S, Svanvik J. A possible role of ursodeoxycholic acid in liver transplantation. Scand J Gastroenterol,1994;29(Suppl 204):62-64
15 Bilik R, Superina RA, Phillips J, et al. Prevention of biliary cirrhosis following hepatic arterial thrombosis after liver transplantation
in children by using ursodeoxycholic acid. J Pediatr Surg, 1995;30(1):49-52, http://www.100md.com(徐耀传 陈士葆)