慢性HCV感染者IFN治疗前后血清HCV RNA水平
西安医科大学附属一院肝炎研究室 陕西省西安市 710061
梁雪松，女，1970-12-03生，山西省和顺县人，汉族.1993年山西医学院预防医学系毕业，现攻读医学硕士学位，主要从事丙型肝炎发病机理研究 ，发表综述3篇.
项目负责人 梁雪松,陕西省西安市健康路1号.
Tel: 029-5254646-3262收搞日期 1996-06-02 接受日期 1996-08-25
Serum hepatitis C virus RNA in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-α
, 百拇医药
Xue-Song Liang, Shu-Lin Zhang, Peng-Chao Di and Shu-Mei Lin
Hepatitis Lab of Infectious Diseases, First Clinical College, Xi′an Medical University, Xi′an 710061, Shaanxi Province, China
AbstractAIM To study the effect of interferon-α on viremia of patients with chronic hepatitis C infection.
METHODS Competitive reverse transcription-polymerase chain reaction (CRT-PCR) was used to detect the levels of pre- and post-treatment s erum HCV RNA in 12 patients.
, 百拇医药
RESULTS Three of 12 patients were complete responders, 6 were p artial responders and the other three were nonresponders, 4 from the respond gro up relapsed during follow-up. The levels of serum HCV RNA in patients who respo nded to interferon-α significantly decreased at the end of the therapy (5.17±0.408 vs 2.06±1.55, log 10 copies/50μ serum, x-±s, P<0.05), but there was no change in nonresponders (5.67±0.58 vs4.5±0.87, x-±s, P>0.05). Serum HCV RNA maintained unde tectable during follow-up in only one complete responder. However, two nonrespo nders showed somewhat reduction in HCV RNA levels at the end of the therapy.
, 百拇医药
CONCLUSION Interferon-α treatment is beneficial to patients with chronic hepatitis C virus infection, and effectively suppresses the virus replication, but the relapse rate is high after withdrawl of interferon.
Subject headings Hepatitis C/therapy; Interferon-α RNA, viral/analysis; Hepatitis C virus; Polymerase chain reaction
Liang XS, Zhang SL, Di PC, Lin SM. Serum hepatitis C virus RNA in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-α. Xin Xiaohuabingxue Zazhi, 1997;5(5):311-312
, 百拇医药
摘 要目的 评价IFN对丙肝患者病毒血症水平的作用.
方法 竞争性逆转录聚合酶链反应(CRT-PCR)法定量检测12例慢性HCV感染者(男8例，女4例，HCV RNA阳性，ALT异常持续6个月以上)IFN治疗(IFN-a-2b3MU, 肌注，3次/周，疗程3个月)前后(随访6个月)血清HCV RNA水平.
结果 慢性HCV感染者12例，3例呈完全反应，6例呈部分反应，另外3例无反应.9例有反应者中4例复发，有反应者治疗结束时血清HCV RNA水平明显下降(5.17±0.408 vs 2.06±1.55， 10copies/50μlserum，x-±s,P<0.05),无反应者血清HCV RNA水平未见明显下降(5.67±0.58 vs 4.5±0.87，x-±s, P>0.05).3例完全反应者仅1例血清HCV RNA持续阴性，3例无反应者2例血清HCV RNA水平略有下降.
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结论 IFN治疗丙肝有效，但IFN不能有效清除病毒，仅抑制病毒复制，未见治疗前血清HCV RNA水平与复发与否有关.
主题词 肝炎，丙型/治疗 干扰素α/治疗应用NA，病毒/分析 肝炎病毒，丙型 聚合酶链反应
梁雪松, 张树林, 狄鹏超, 蔺淑梅.慢性HCV感染者IFN治疗前后血清HCV RNA水平.新消化病学杂志,1997;5(5):311-312
HCV感染易慢性化，与肝硬变和肝细胞癌(HCC)发生密切相关.目前认为最有效的治疗药物为IFN-a，但IFN能否彻底清除病毒尚不清.本研究用竞争性逆转录聚合酶链反应(CRT-PCR) 法定量检测丙肝患者IFN治疗前后血清HCV RNA水平变化，以探讨IFN的抗病毒作用.
1 对象和方法
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1.1 对象 慢性HCV感染者12例，男8例，女4例；年龄28岁～60岁，平均43.9岁.其中慢性肝炎中度炎 症重度肝损伤(A组)4例，慢性肝炎轻度炎症中度肝损伤(B组)5例，肝硬变(C组)3例.所有病例抗HCV和HCV RNA阳性，ALT异常持续6个月以上(6月～10年).诊断符合1995年北京第五 次全国传染病与寄生虫病学术会议修订标准，且排除HAV，HBV，HDV，HEV感染.
1.2 方法 肌肉注射干扰素(IFNa-2b)3MU，3次/周，疗程3个月，停药后随访6个月.分别于治疗前、结束时及随访期间每月末采血，2h内分离血清，-20℃保存，并同时查肝功.血清RNA提取：50μl血清加20μl裂解液(25mmol/L柠 檬酸钠，4M 异硫氰酸胍，0.5%十二烷基肌酸钠)混匀冰浴5min，酚：氯仿：异戊醇抽提1次，异丙醇沉淀，75%乙醇漂洗沉淀，晾干，-20℃保存.cDNA合成：反应体积10μl，含10×PCR缓冲液1μl (0.5mol/L KCl, 0.1mol/L Tris HCl pH 8.3，1.5mol/L MgCl2)， AMV反转录酶10U，RNA酶抑制剂1U/μl(Promega)，MgCl2 2.5mmol/L， 10pmol引物2， dNTP各0.2mmol/L，模板(50μl血清抽提的RNA),42℃水浴30min，94℃ 5min灭活AMV反转录酶. 竞争模板制备：自HCV RNA阳性血清抽提RNA，反转录成cDNA，以5′-NC区引物1和5，2和6(科学院上海细胞生物学研究所合成)经重组PCR法诱导插入突变于引物3，4区间引入内切酶Bam HI识别位点.HCV cDNA定量检测(CRT-PCR).第1次PCR扩增，反应体积30μl，血清标本cDNA合成物10μl(含dNTP，引物2)，10×PCR缓冲液2μl，竞争模板DNA 103.5 copy，10pmol引物/Taq DNA聚合酶1.5U(Promega),在DNA扩增仪中行扩增，94℃ 300s，预变性后，94℃，45s，55℃ 45s，72℃ 90s，共25循环，末次循环后72℃恒温10min. 第2次PCR扩增，反应体积25μl，3μl第1次PCR产物，2.5μl 10×PCR缓冲液，引物3，4各10pmol，其余成分及扩增程序同第1次PCR. Bam HI内切酶酶切，第2次PCR产物经乙醇沉淀后，溶于15μl Bam HI酶切反应体系中(1.5μl 10×buffer 10U Bam HI)，37℃恒温2h. 1.5%琼脂凝胶电泳，溴化乙锭染色 后，紫外灯下见78bp，208bp，286bp三条DNA带.透析带电洗脱法分别回收208bp，286bp条带的DNA，紫外分光光度仪测定OD 260nm值.以copies/50μl serum表示血清HCV RNA含量，计算方法如下：
, 百拇医药
C1=OD1/OD2×C2×1.2 (C1：50μl血清中HCV RNA反转录cDNA copies；C2竞争模板DNA copies；OD1：50μl血清HCV RNA扩增物(286bp)OD值；OD2：竞争模板扩增产物酶切后208bp片段OD值；1.2：208bp和286bp片段OD值转换系数). 第2代放射免疫法(RIA-2，3V公司)检测抗HCV；IgM抗HAV，HBsAg采用放射免疫法；抗HEV和抗HDV用ELISA法. 统计学处理 两样本均数t检验.
2 结果
2.1 疗效标准 完全反应，治疗结束时ALT水平下降至正常范围(0nmol·S-1/L～666.8nmol·S -1/L)；部分反应，治疗结束时ALT水平较治疗开始时下降>50%，且高于正常上限值2倍(666.8nmol·S-1/L～1333.6nmol·S-1/L)；无反应：ALT无明显改变；复发，治疗结束后24周内ALT水平复升超过正常上限值2倍(>1333.6 nmol·S-1/L).
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2.2 治疗结果 干扰素治疗12例慢性HCV感染者中3例呈完全反应(2例B组，1例A组)；6例呈部分反应(3例B组，3例A组)；3例无反应者均为C组.9例有反应者中4例复发，复发率44% ，有反应者血清HCV RNA水平均有不同程度下降，血清HCV RNA平均水平在治疗结束时较治疗 前明显下降(5.17±0.408 vs 2.06±1.55，x-±s log copies-10/50μl serum, P<0.05)，无反应者治疗结束时血清HCV RNA平均水平无明显下降(5.67±0.58 vs 4.5±0.87，P>0.05)，但见2例血清HCV RNA水平在治疗结束时有下降趋势(2×106→1.7×103.5，2.0×106→2.1×105，copies/50μl serum).4例复发者ALT水平反跳时， 血清HCV RNA复现或滴度升高.复发组与无复发组治疗开始时和结束时血清HCV RNA水平均无明显差异(5.25±0.5 vs 4.4±1.95， 2.4±1.85 vs 1.895±1.65， P>0.05).
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3 讨论IFN治疗慢性HCV感染者有效，本组25%(3/12)呈完全反应，50%(6/12)呈部分反应，总反应率 75%(9/12)，同Di Biscehlie等[1]研究结果基本一致.12例均为IFN治疗适宜对象 [2]：肝功能代偿期，抗HCV和HCV RNA阳性，ALT升高，这可能与反应率较高有关.IFN治疗慢性HCV感染者可以有效降低病毒血症水平.Hagiwara等[3]用竞争性PCR法定量检测慢性丙肝患者(CHC) IFN治疗前后血清HCV RNA水平，发现血清HCV RNA水平明显下 降，差异显著(8.1±0.7 vs 4.9±3.2 log-copies-10/ml serum, P<0.01)；Liang等[4]用半定量PCR法检测16例CHC患者治疗前后血清HCV RNA水 平，结果亦见有反应者治疗前后血清HCV RNA水平下降.本研究用CRT-PCR法结合分光光度 法定量检测血清HCV RNA水平，结果证实IFN治疗后血清HCV RNA水平明显下降(P<0.05 )，IFN能有效抑制HCV复制.IFN治疗期间，血清HCV RNA水平同ALT水平变化关系密切.Shindo等[5]对IFN治疗CHC患者长期随访中发现，HCV RNA水平在ALT水平下降时也明显下降，疾病复发时，HCV RNA复现或滴度上升，且先于ALT上升.本研究中1例完全反应者在ALT正常时，HCV RNA仍阳性，且部分无反应病例虽ALT无改变但HCV RNA水平略有下降，提示：HCV可能并不是唯一致肝损伤因素；虽血清HCV RNA转阴，但肝内仍存在HCV且处于活跃复制状态.IFN治疗慢性HCV感染者停药后复发率高.Liang等.检测16例CHC者IFN治疗前后血清HCV RNA水平，60%有反应者于停药后复发，仅10%～25%表现为稳定持续反应.本研究中复发率44%，为了探讨疗效和反应性的预测因素，学者们做了大量研究，目前尚 无可靠预测指标.治疗前血清HCV RNA水平与对IFN反应性的关系看法不一.我们的结果显示，复发组和无复发组治疗前血清HCV RNA无明显差异，不能做为长期疗效的预测 指标；Hagiwara等[3]研究证明IFN治疗长期稳定反应者其治疗前血清HCV RNA水平 明显低于短期反应者或无反应者，而Castillo等[6]在IFN治疗CHC患者病毒血症水 平与生化改变长期随访中发现不论治疗前还是治疗期间血清HCV RNA水平均不能作为长期疗效的预测指标.
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4 参考文献1 Di Biscehlie AM, Martin P, Kassiniedes C, et al. Recombinant interferonalpha therapy for chronic hepatitis C: A randomized,double-dlind, placebo-control trial. N Engl J Med, 1989;321(9):1505-1510
2 Hoofnagle JH, Di Biscegle AM, Shindo M, et al. Antiviral therapy of hepatitis C-present and future. J Hepatol, 1993;17(S12):130-136
3 Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, et al. Detection of hepatitis C virus RNA in serum of patients with chronic hepatitis treated with
, http://www.100md.com
interferon-alpha. Hepatology, 1992;15(2):37-41
4 Liang TJ, Rustgi V, Galun E, et al. HCV RNA in patients with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha.
J Med Virol, 1993;15(1):37-41
5 Shindo M, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH, et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis treated with alpha-interferon.
Hepatology, 1992;15(6):1013-1016
6 Castillo I, Bartolome J, Navas S, et al. Virological and biochemical long-term follow-up patients with chronic hepatitis C treated with
interferon. Hepatology, 1994;19(8):1342-1346, 百拇医药(梁雪松 张树林 狄鹏超 蔺淑梅)
梁雪松，女，1970-12-03生，山西省和顺县人，汉族.1993年山西医学院预防医学系毕业，现攻读医学硕士学位，主要从事丙型肝炎发病机理研究 ，发表综述3篇.
项目负责人 梁雪松,陕西省西安市健康路1号.
Tel: 029-5254646-3262收搞日期 1996-06-02 接受日期 1996-08-25
Serum hepatitis C virus RNA in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-α
, 百拇医药
Xue-Song Liang, Shu-Lin Zhang, Peng-Chao Di and Shu-Mei Lin
Hepatitis Lab of Infectious Diseases, First Clinical College, Xi′an Medical University, Xi′an 710061, Shaanxi Province, China
AbstractAIM To study the effect of interferon-α on viremia of patients with chronic hepatitis C infection.
METHODS Competitive reverse transcription-polymerase chain reaction (CRT-PCR) was used to detect the levels of pre- and post-treatment s erum HCV RNA in 12 patients.
, 百拇医药
RESULTS Three of 12 patients were complete responders, 6 were p artial responders and the other three were nonresponders, 4 from the respond gro up relapsed during follow-up. The levels of serum HCV RNA in patients who respo nded to interferon-α significantly decreased at the end of the therapy (5.17±0.408 vs 2.06±1.55, log 10 copies/50μ serum, x-±s, P<0.05), but there was no change in nonresponders (5.67±0.58 vs4.5±0.87, x-±s, P>0.05). Serum HCV RNA maintained unde tectable during follow-up in only one complete responder. However, two nonrespo nders showed somewhat reduction in HCV RNA levels at the end of the therapy.
, 百拇医药
CONCLUSION Interferon-α treatment is beneficial to patients with chronic hepatitis C virus infection, and effectively suppresses the virus replication, but the relapse rate is high after withdrawl of interferon.
Subject headings Hepatitis C/therapy; Interferon-α RNA, viral/analysis; Hepatitis C virus; Polymerase chain reaction
Liang XS, Zhang SL, Di PC, Lin SM. Serum hepatitis C virus RNA in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-α. Xin Xiaohuabingxue Zazhi, 1997;5(5):311-312
, 百拇医药
摘 要目的 评价IFN对丙肝患者病毒血症水平的作用.
方法 竞争性逆转录聚合酶链反应(CRT-PCR)法定量检测12例慢性HCV感染者(男8例，女4例，HCV RNA阳性，ALT异常持续6个月以上)IFN治疗(IFN-a-2b3MU, 肌注，3次/周，疗程3个月)前后(随访6个月)血清HCV RNA水平.
结果 慢性HCV感染者12例，3例呈完全反应，6例呈部分反应，另外3例无反应.9例有反应者中4例复发，有反应者治疗结束时血清HCV RNA水平明显下降(5.17±0.408 vs 2.06±1.55， 10copies/50μlserum，x-±s,P<0.05),无反应者血清HCV RNA水平未见明显下降(5.67±0.58 vs 4.5±0.87，x-±s, P>0.05).3例完全反应者仅1例血清HCV RNA持续阴性，3例无反应者2例血清HCV RNA水平略有下降.
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结论 IFN治疗丙肝有效，但IFN不能有效清除病毒，仅抑制病毒复制，未见治疗前血清HCV RNA水平与复发与否有关.
主题词 肝炎，丙型/治疗 干扰素α/治疗应用NA，病毒/分析 肝炎病毒，丙型 聚合酶链反应
梁雪松, 张树林, 狄鹏超, 蔺淑梅.慢性HCV感染者IFN治疗前后血清HCV RNA水平.新消化病学杂志,1997;5(5):311-312
HCV感染易慢性化，与肝硬变和肝细胞癌(HCC)发生密切相关.目前认为最有效的治疗药物为IFN-a，但IFN能否彻底清除病毒尚不清.本研究用竞争性逆转录聚合酶链反应(CRT-PCR) 法定量检测丙肝患者IFN治疗前后血清HCV RNA水平变化，以探讨IFN的抗病毒作用.
1 对象和方法
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1.1 对象 慢性HCV感染者12例，男8例，女4例；年龄28岁～60岁，平均43.9岁.其中慢性肝炎中度炎 症重度肝损伤(A组)4例，慢性肝炎轻度炎症中度肝损伤(B组)5例，肝硬变(C组)3例.所有病例抗HCV和HCV RNA阳性，ALT异常持续6个月以上(6月～10年).诊断符合1995年北京第五 次全国传染病与寄生虫病学术会议修订标准，且排除HAV，HBV，HDV，HEV感染.
1.2 方法 肌肉注射干扰素(IFNa-2b)3MU，3次/周，疗程3个月，停药后随访6个月.分别于治疗前、结束时及随访期间每月末采血，2h内分离血清，-20℃保存，并同时查肝功.血清RNA提取：50μl血清加20μl裂解液(25mmol/L柠 檬酸钠，4M 异硫氰酸胍，0.5%十二烷基肌酸钠)混匀冰浴5min，酚：氯仿：异戊醇抽提1次，异丙醇沉淀，75%乙醇漂洗沉淀，晾干，-20℃保存.cDNA合成：反应体积10μl，含10×PCR缓冲液1μl (0.5mol/L KCl, 0.1mol/L Tris HCl pH 8.3，1.5mol/L MgCl2)， AMV反转录酶10U，RNA酶抑制剂1U/μl(Promega)，MgCl2 2.5mmol/L， 10pmol引物2， dNTP各0.2mmol/L，模板(50μl血清抽提的RNA),42℃水浴30min，94℃ 5min灭活AMV反转录酶. 竞争模板制备：自HCV RNA阳性血清抽提RNA，反转录成cDNA，以5′-NC区引物1和5，2和6(科学院上海细胞生物学研究所合成)经重组PCR法诱导插入突变于引物3，4区间引入内切酶Bam HI识别位点.HCV cDNA定量检测(CRT-PCR).第1次PCR扩增，反应体积30μl，血清标本cDNA合成物10μl(含dNTP，引物2)，10×PCR缓冲液2μl，竞争模板DNA 103.5 copy，10pmol引物/Taq DNA聚合酶1.5U(Promega),在DNA扩增仪中行扩增，94℃ 300s，预变性后，94℃，45s，55℃ 45s，72℃ 90s，共25循环，末次循环后72℃恒温10min. 第2次PCR扩增，反应体积25μl，3μl第1次PCR产物，2.5μl 10×PCR缓冲液，引物3，4各10pmol，其余成分及扩增程序同第1次PCR. Bam HI内切酶酶切，第2次PCR产物经乙醇沉淀后，溶于15μl Bam HI酶切反应体系中(1.5μl 10×buffer 10U Bam HI)，37℃恒温2h. 1.5%琼脂凝胶电泳，溴化乙锭染色 后，紫外灯下见78bp，208bp，286bp三条DNA带.透析带电洗脱法分别回收208bp，286bp条带的DNA，紫外分光光度仪测定OD 260nm值.以copies/50μl serum表示血清HCV RNA含量，计算方法如下：
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C1=OD1/OD2×C2×1.2 (C1：50μl血清中HCV RNA反转录cDNA copies；C2竞争模板DNA copies；OD1：50μl血清HCV RNA扩增物(286bp)OD值；OD2：竞争模板扩增产物酶切后208bp片段OD值；1.2：208bp和286bp片段OD值转换系数). 第2代放射免疫法(RIA-2，3V公司)检测抗HCV；IgM抗HAV，HBsAg采用放射免疫法；抗HEV和抗HDV用ELISA法. 统计学处理 两样本均数t检验.
2 结果
2.1 疗效标准 完全反应，治疗结束时ALT水平下降至正常范围(0nmol·S-1/L～666.8nmol·S -1/L)；部分反应，治疗结束时ALT水平较治疗开始时下降>50%，且高于正常上限值2倍(666.8nmol·S-1/L～1333.6nmol·S-1/L)；无反应：ALT无明显改变；复发，治疗结束后24周内ALT水平复升超过正常上限值2倍(>1333.6 nmol·S-1/L).
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2.2 治疗结果 干扰素治疗12例慢性HCV感染者中3例呈完全反应(2例B组，1例A组)；6例呈部分反应(3例B组，3例A组)；3例无反应者均为C组.9例有反应者中4例复发，复发率44% ，有反应者血清HCV RNA水平均有不同程度下降，血清HCV RNA平均水平在治疗结束时较治疗 前明显下降(5.17±0.408 vs 2.06±1.55，x-±s log copies-10/50μl serum, P<0.05)，无反应者治疗结束时血清HCV RNA平均水平无明显下降(5.67±0.58 vs 4.5±0.87，P>0.05)，但见2例血清HCV RNA水平在治疗结束时有下降趋势(2×106→1.7×103.5，2.0×106→2.1×105，copies/50μl serum).4例复发者ALT水平反跳时， 血清HCV RNA复现或滴度升高.复发组与无复发组治疗开始时和结束时血清HCV RNA水平均无明显差异(5.25±0.5 vs 4.4±1.95， 2.4±1.85 vs 1.895±1.65， P>0.05).
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3 讨论IFN治疗慢性HCV感染者有效，本组25%(3/12)呈完全反应，50%(6/12)呈部分反应，总反应率 75%(9/12)，同Di Biscehlie等[1]研究结果基本一致.12例均为IFN治疗适宜对象 [2]：肝功能代偿期，抗HCV和HCV RNA阳性，ALT升高，这可能与反应率较高有关.IFN治疗慢性HCV感染者可以有效降低病毒血症水平.Hagiwara等[3]用竞争性PCR法定量检测慢性丙肝患者(CHC) IFN治疗前后血清HCV RNA水平，发现血清HCV RNA水平明显下 降，差异显著(8.1±0.7 vs 4.9±3.2 log-copies-10/ml serum, P<0.01)；Liang等[4]用半定量PCR法检测16例CHC患者治疗前后血清HCV RNA水 平，结果亦见有反应者治疗前后血清HCV RNA水平下降.本研究用CRT-PCR法结合分光光度 法定量检测血清HCV RNA水平，结果证实IFN治疗后血清HCV RNA水平明显下降(P<0.05 )，IFN能有效抑制HCV复制.IFN治疗期间，血清HCV RNA水平同ALT水平变化关系密切.Shindo等[5]对IFN治疗CHC患者长期随访中发现，HCV RNA水平在ALT水平下降时也明显下降，疾病复发时，HCV RNA复现或滴度上升，且先于ALT上升.本研究中1例完全反应者在ALT正常时，HCV RNA仍阳性，且部分无反应病例虽ALT无改变但HCV RNA水平略有下降，提示：HCV可能并不是唯一致肝损伤因素；虽血清HCV RNA转阴，但肝内仍存在HCV且处于活跃复制状态.IFN治疗慢性HCV感染者停药后复发率高.Liang等.检测16例CHC者IFN治疗前后血清HCV RNA水平，60%有反应者于停药后复发，仅10%～25%表现为稳定持续反应.本研究中复发率44%，为了探讨疗效和反应性的预测因素，学者们做了大量研究，目前尚 无可靠预测指标.治疗前血清HCV RNA水平与对IFN反应性的关系看法不一.我们的结果显示，复发组和无复发组治疗前血清HCV RNA无明显差异，不能做为长期疗效的预测 指标；Hagiwara等[3]研究证明IFN治疗长期稳定反应者其治疗前血清HCV RNA水平 明显低于短期反应者或无反应者，而Castillo等[6]在IFN治疗CHC患者病毒血症水 平与生化改变长期随访中发现不论治疗前还是治疗期间血清HCV RNA水平均不能作为长期疗效的预测指标.
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4 参考文献1 Di Biscehlie AM, Martin P, Kassiniedes C, et al. Recombinant interferonalpha therapy for chronic hepatitis C: A randomized,double-dlind, placebo-control trial. N Engl J Med, 1989;321(9):1505-1510
2 Hoofnagle JH, Di Biscegle AM, Shindo M, et al. Antiviral therapy of hepatitis C-present and future. J Hepatol, 1993;17(S12):130-136
3 Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, et al. Detection of hepatitis C virus RNA in serum of patients with chronic hepatitis treated with
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interferon-alpha. Hepatology, 1992;15(2):37-41
4 Liang TJ, Rustgi V, Galun E, et al. HCV RNA in patients with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha.
J Med Virol, 1993;15(1):37-41
5 Shindo M, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH, et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis treated with alpha-interferon.
Hepatology, 1992;15(6):1013-1016
6 Castillo I, Bartolome J, Navas S, et al. Virological and biochemical long-term follow-up patients with chronic hepatitis C treated with
interferon. Hepatology, 1994;19(8):1342-1346, 百拇医药(梁雪松 张树林 狄鹏超 蔺淑梅)