胃癌癌前期病变的研究
广州中医药大学脾胃研究所 广东省广州市 510407
项目负责人 胡玲,广州中医药大学脾胃研究所 广东省广州市 510407收搞日期 1996-08-12
Subject headings Stomach neoplasms/epidemidology Stomach neoplasms/diagnosis Stomach neoplasms/diagnosis Precancerous condition
主题词 胃肿瘤/流行病学 胃肿瘤/诊断 胃肿瘤/治疗 癌前状态
胡玲,劳绍贤.胃癌癌前期病变的研究.新消化病学杂志,1997;5(6):390
, 百拇医药
1 流行病学研究从胃癌癌前病变到癌变并非一个必然的过程，轻、中、重度不典型增生之间可以相互转化，也都可以发展成癌；相对而言，重度不典型增生发生逆转的机率较小，更易发生癌变 [1].胃粘膜病变最终是否发展成癌受到诸多因素的影响，其中环境因素起主要作用[2].Fukao等[3]对日本四个地区的慢性萎缩性胃炎(CAG)发病率与胃癌死亡率的相关性调查结果表明，CAG发病率最高和最低的地区是胃癌死亡率最高和最低的地区，两者之间呈显著相关性.随着年龄的增大，胃粘膜病变的发病率有逐渐增大的趋势；且随着病变程度的加重，男性发病率逐渐提高.在CAG，男女发病率几乎均等，但肠化生检出率男性略高于女性；不典型增生检出率男性为女性1.6倍；胃癌发生率男性为女性3倍[4].在胃溃疡，5年以上病程者癌变率为0.2%～2%，男性明显高于女性；且随年龄的增大而胃溃疡的比例也增大，故对中、老年男性胃溃疡病例应加以重视.良性胃病行胃大部分切除术后10年～20年约千分之一可发展成残胃癌；术后时间越长，癌变机会愈大，故胃切除10年后应定期检查和追踪随访，尤其是当发生胃部症状时，更应警惕残胃癌的可能.对胃息肉研究调查中，各年龄组均有发现，男女之比约2∶1，腺瘤型比增生型易发生恶变，多发性比单个性恶变率为高；而随访中有增大趋势的病例，其恶变更为常见[5].上述具体原因尚有待于进一步的探讨.
, 百拇医药
2 早期诊断及防治措施肿瘤细胞动力学方面集中于DNA及核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR)的定量分析，以反应细胞 分化、增生的异常程度.如胡家露等[6]采用DNA，AgNOR、胃癌相关抗原(MG7Ag)等生物学标志进行图像分析，并运用模糊数学的理论判别方法对胃粘膜异型增生的癌变概率进行预测，结果表明，DNA含量测定的均值，AgNOR测定的均数×均径、MG7Ag测定的灰度值等3个参数可分性测度值最大，其判别模式在临床上具有预测价值.相比之下，此种诊断判别方法较之过去单一的形态测量、单一的DNA含量或AgNOR颗粒数量及形态测量等要全面得多.因为肿瘤异型性是多方面的，综合多方面的信息能更准确地反应胃癌及癌前病变的变化情况，为早期诊断、治疗及预后的判断打下基础.运用胃癌相关抗原、抗体标志物作为胃癌癌前病变的早期诊断指标仍处于研究阶段，但已显示出可喜的前景.周俊等[7]对不典型增生与MG7Ag的相关性进行研究，提示MG7Ag表达阳性的胃粘膜不典型增生与胃癌的发生密切相关.徐平国[8]通过运用胃癌单克隆抗体(MG7)免疫组织化学方法对87例胃癌高危人群胃粘膜进行复查和 动态观察，发现MG7的抗原表达随着病情的变化而变化；病情加重时持续阳性和阴性转阳性者较多；而病变减轻时，阳性转阴和持续阴性者多.陈李华[9]运用MG7对74例胃癌，23例癌旁肠化粘膜及18例正常胃粘膜抗原表达意义及预后进行探讨，结果前两者皆有阳性表达，正常组均为阴性，三组间有显著性差异；其表达强度与胃癌组织学类型、浸润深度和淋巴结转移等无明显关系.并观察到随着抗原表达强度的增加，胃癌5年生存率逐渐增高，但无显著性差异，其原因有待于进一步的探讨.对胃癌癌前病变细胞酶学的研究在于揭示癌前病变粘膜酶的异常表达以作为癌变的标志，耿明等[10]对碱性磷酸酶(AKP)在胃癌及癌前病变组织中的分布特点进行研究，发现胃炎伴肠化生组织中，AKP分布于细胞膜及腺腔的微绒毛；在不典型增生组织中，尚可见于细胞质，而正常胃粘膜组织中无表达.耿明等[11]又运用电镜酶标的方法对异型增生、肠上皮化生组织中AKP表达进行观察，发现AKP位于细胞表面的化生可能为小肠型，位于胞质内的可能为大肠型，而大肠型化生与胃癌关系密切.因此，对AKP呈浆性和混合性分布的肠化生注意观察，有助于癌变细胞的早期发现和阻断.异型增生时，AKP呈浆性和混合性分布的比例显著高于肠上皮化生，故密切随访AKP阳性的异型增生，对发现早期胃癌，鉴别出恶性疾病有实用价值.对基因突变或过量表达在胃癌癌前病变中的研究以寻找特异性指标作为早期、超早期诊断的手段，最近才受到重视.于君等[12]对处于不同病变阶段的胃粘膜损害同时进行C_Ha_ras点突变、P21表达及DNA含量的综合研究，并进行了42个月～60个月随访观察，结果发现P21放大表达提供胃癌变的较早期信息；C_Ha_ras基因活化发生于胃癌变的较早期阶段并提示胃癌预后不良，此时DNA含量尚未发生明显变化，更未发生细胞形态学上的变化.P53基因在细胞增殖调控过程中起重要作用，其缺失和突变可引起细胞的恶性增殖导致肿瘤的发生.众多的研究证实，很大部分的胃癌存在此基因表达的异常，常见的突变形式为G：C_A:T[13].P53抑癌基因蛋白的变化也是胃恶性肿瘤变化的早期特征，可以作为胃癌癌前病变、早期胃癌检测的一项辅助诊断指标.但运用这些指标作为诊断标志物仍有待于进一步的评价. 对胃癌癌前病变的追踪观察，仍是目前预防的主要措施.其治疗主要是针对基础胃病CAG等进行，一旦伴有重度异型增生有癌变倾向时，应考虑作外科手术治疗[1，14].李春启等[15，16]将维甲酸及丁酸钠等诱导分化剂应用于大鼠实验性腺胃粘膜癌前病变的逆转治疗，结果表明该二药对大鼠实验性腺胃癌前病变有部分逆转和阻断治疗作用.这为探讨人类胃癌癌前病变的防治提供了新的途径.总之，胃癌癌前病变的研究，是目前胃癌防治研究最为活跃的领域，依然存在着许多亟待解决的问题.必须进一步明确胃癌癌前病变，癌前疾病与胃癌的关系；明确引起胃癌癌前病变向胃癌转化的因素；弄清楚这些问题对临床防治学意义重大.大力开展对胃癌癌前病变的前瞻性临床研究.实验设计力求双盲，活检取材部位应准确固定，强调定位活检随访，以保证研究工作的科学性.由于目前对胃粘膜癌变过程中不同病理变化阶段的癌基因谱知之甚少，故应进一步开展对胃癌癌前病变的分子生物学研究，搞清楚癌前病变的本质，以促进胃癌防治的深入.
, 百拇医药
3 参考文献1 Di Gregorio C, Morandi P, Fante RL, et al. Gastric dysplasia. A follow up study. Am J Gastroenterol, 1993;188(10):1714-1719
2 You WC, Chang YS. Epidemiology of precancerous gastric lesions. J Gastroenterol Hepatol, 1993;8(4):375-382
3 Fukao A, Hisamichi S, Ohsato N, et al. Correlation between the prevalence of gastritis and gastric cancer in Japan. Cancer,1993;4(1):17-20
, 百拇医药
4 Yoju WC, Blot WJ, Li JY. Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Res,1993;53(6):1317-1321
5 陈宗永.3038例胃癌前疾病分析.新消化病学杂志，1994；2(2)：116
6 胡家露，林一帆，刘杰，等.胃粘膜异型增生多项生物标志定量观察及癌变概率模糊判别研究.中华消化杂志，1996；16(1)：14-17
7 周俊，周惠珍，常自寿，等.胃粘膜不典型增生与MG 7胃癌抗原相关性的研究.甘肃医药，1993；12(6)：340-342
8 徐平国，王盛乾，刘思齐，等.胃癌单克隆抗体MG7对早期胃癌的诊断意义.浙江肿瘤，1992；3：10-11
, 百拇医药
9 陈李华，黄象谦，吴琳，等.胃癌MG7抗原表达的意义及与预后的关系.浙江医科大学学报，1995；24(1)：17-20
10 耿明，张福洲，陈桂荣，等.碱性磷酸酶在胃癌及癌前病变组织中的分布特点.实用癌症杂志，1992；7(3)：174-176
11 耿明，张培忠，刘晓红，等.胃癌、异型增生及肠上皮化生组织中AKP细胞化学观察及意义.中国肿瘤临床与康复，1995；2(1)：24-25
12 于君，张锦坤.胃癌变过程ras基因活化和DNA含量的综合研究.中华内科杂志，1995；34(1)：739-742
13 Shiao YH, Rugge M, Corrca P, et al, Alteration in gastric precancerous lesions. An J Pathol, 1994;144(3):511-517
14 杨炳初.平萎消异汤治疗79例胃癌癌前病变的疗效分析.北京中医，1994；1：28-30
15 李春启，刘为纹，房殿春.实验动物胃粘膜癌前病变的模型建立、发生机理及其逆转治疗的研究.第三军医大学学报，1994；16(1)：5-9
16 李春启，刘为纹.丁酸钠治疗胃粘膜癌前病变的实验研究.中国肿瘤临床，1995；22(11)：806-810, 百拇医药(胡玲 劳绍贤)
项目负责人 胡玲,广州中医药大学脾胃研究所 广东省广州市 510407收搞日期 1996-08-12
Subject headings Stomach neoplasms/epidemidology Stomach neoplasms/diagnosis Stomach neoplasms/diagnosis Precancerous condition
主题词 胃肿瘤/流行病学 胃肿瘤/诊断 胃肿瘤/治疗 癌前状态
胡玲,劳绍贤.胃癌癌前期病变的研究.新消化病学杂志,1997;5(6):390
, 百拇医药
1 流行病学研究从胃癌癌前病变到癌变并非一个必然的过程，轻、中、重度不典型增生之间可以相互转化，也都可以发展成癌；相对而言，重度不典型增生发生逆转的机率较小，更易发生癌变 [1].胃粘膜病变最终是否发展成癌受到诸多因素的影响，其中环境因素起主要作用[2].Fukao等[3]对日本四个地区的慢性萎缩性胃炎(CAG)发病率与胃癌死亡率的相关性调查结果表明，CAG发病率最高和最低的地区是胃癌死亡率最高和最低的地区，两者之间呈显著相关性.随着年龄的增大，胃粘膜病变的发病率有逐渐增大的趋势；且随着病变程度的加重，男性发病率逐渐提高.在CAG，男女发病率几乎均等，但肠化生检出率男性略高于女性；不典型增生检出率男性为女性1.6倍；胃癌发生率男性为女性3倍[4].在胃溃疡，5年以上病程者癌变率为0.2%～2%，男性明显高于女性；且随年龄的增大而胃溃疡的比例也增大，故对中、老年男性胃溃疡病例应加以重视.良性胃病行胃大部分切除术后10年～20年约千分之一可发展成残胃癌；术后时间越长，癌变机会愈大，故胃切除10年后应定期检查和追踪随访，尤其是当发生胃部症状时，更应警惕残胃癌的可能.对胃息肉研究调查中，各年龄组均有发现，男女之比约2∶1，腺瘤型比增生型易发生恶变，多发性比单个性恶变率为高；而随访中有增大趋势的病例，其恶变更为常见[5].上述具体原因尚有待于进一步的探讨.
, 百拇医药
2 早期诊断及防治措施肿瘤细胞动力学方面集中于DNA及核仁组成区嗜银蛋白(AgNOR)的定量分析，以反应细胞 分化、增生的异常程度.如胡家露等[6]采用DNA，AgNOR、胃癌相关抗原(MG7Ag)等生物学标志进行图像分析，并运用模糊数学的理论判别方法对胃粘膜异型增生的癌变概率进行预测，结果表明，DNA含量测定的均值，AgNOR测定的均数×均径、MG7Ag测定的灰度值等3个参数可分性测度值最大，其判别模式在临床上具有预测价值.相比之下，此种诊断判别方法较之过去单一的形态测量、单一的DNA含量或AgNOR颗粒数量及形态测量等要全面得多.因为肿瘤异型性是多方面的，综合多方面的信息能更准确地反应胃癌及癌前病变的变化情况，为早期诊断、治疗及预后的判断打下基础.运用胃癌相关抗原、抗体标志物作为胃癌癌前病变的早期诊断指标仍处于研究阶段，但已显示出可喜的前景.周俊等[7]对不典型增生与MG7Ag的相关性进行研究，提示MG7Ag表达阳性的胃粘膜不典型增生与胃癌的发生密切相关.徐平国[8]通过运用胃癌单克隆抗体(MG7)免疫组织化学方法对87例胃癌高危人群胃粘膜进行复查和 动态观察，发现MG7的抗原表达随着病情的变化而变化；病情加重时持续阳性和阴性转阳性者较多；而病变减轻时，阳性转阴和持续阴性者多.陈李华[9]运用MG7对74例胃癌，23例癌旁肠化粘膜及18例正常胃粘膜抗原表达意义及预后进行探讨，结果前两者皆有阳性表达，正常组均为阴性，三组间有显著性差异；其表达强度与胃癌组织学类型、浸润深度和淋巴结转移等无明显关系.并观察到随着抗原表达强度的增加，胃癌5年生存率逐渐增高，但无显著性差异，其原因有待于进一步的探讨.对胃癌癌前病变细胞酶学的研究在于揭示癌前病变粘膜酶的异常表达以作为癌变的标志，耿明等[10]对碱性磷酸酶(AKP)在胃癌及癌前病变组织中的分布特点进行研究，发现胃炎伴肠化生组织中，AKP分布于细胞膜及腺腔的微绒毛；在不典型增生组织中，尚可见于细胞质，而正常胃粘膜组织中无表达.耿明等[11]又运用电镜酶标的方法对异型增生、肠上皮化生组织中AKP表达进行观察，发现AKP位于细胞表面的化生可能为小肠型，位于胞质内的可能为大肠型，而大肠型化生与胃癌关系密切.因此，对AKP呈浆性和混合性分布的肠化生注意观察，有助于癌变细胞的早期发现和阻断.异型增生时，AKP呈浆性和混合性分布的比例显著高于肠上皮化生，故密切随访AKP阳性的异型增生，对发现早期胃癌，鉴别出恶性疾病有实用价值.对基因突变或过量表达在胃癌癌前病变中的研究以寻找特异性指标作为早期、超早期诊断的手段，最近才受到重视.于君等[12]对处于不同病变阶段的胃粘膜损害同时进行C_Ha_ras点突变、P21表达及DNA含量的综合研究，并进行了42个月～60个月随访观察，结果发现P21放大表达提供胃癌变的较早期信息；C_Ha_ras基因活化发生于胃癌变的较早期阶段并提示胃癌预后不良，此时DNA含量尚未发生明显变化，更未发生细胞形态学上的变化.P53基因在细胞增殖调控过程中起重要作用，其缺失和突变可引起细胞的恶性增殖导致肿瘤的发生.众多的研究证实，很大部分的胃癌存在此基因表达的异常，常见的突变形式为G：C_A:T[13].P53抑癌基因蛋白的变化也是胃恶性肿瘤变化的早期特征，可以作为胃癌癌前病变、早期胃癌检测的一项辅助诊断指标.但运用这些指标作为诊断标志物仍有待于进一步的评价. 对胃癌癌前病变的追踪观察，仍是目前预防的主要措施.其治疗主要是针对基础胃病CAG等进行，一旦伴有重度异型增生有癌变倾向时，应考虑作外科手术治疗[1，14].李春启等[15，16]将维甲酸及丁酸钠等诱导分化剂应用于大鼠实验性腺胃粘膜癌前病变的逆转治疗，结果表明该二药对大鼠实验性腺胃癌前病变有部分逆转和阻断治疗作用.这为探讨人类胃癌癌前病变的防治提供了新的途径.总之，胃癌癌前病变的研究，是目前胃癌防治研究最为活跃的领域，依然存在着许多亟待解决的问题.必须进一步明确胃癌癌前病变，癌前疾病与胃癌的关系；明确引起胃癌癌前病变向胃癌转化的因素；弄清楚这些问题对临床防治学意义重大.大力开展对胃癌癌前病变的前瞻性临床研究.实验设计力求双盲，活检取材部位应准确固定，强调定位活检随访，以保证研究工作的科学性.由于目前对胃粘膜癌变过程中不同病理变化阶段的癌基因谱知之甚少，故应进一步开展对胃癌癌前病变的分子生物学研究，搞清楚癌前病变的本质，以促进胃癌防治的深入.
, 百拇医药
3 参考文献1 Di Gregorio C, Morandi P, Fante RL, et al. Gastric dysplasia. A follow up study. Am J Gastroenterol, 1993;188(10):1714-1719
2 You WC, Chang YS. Epidemiology of precancerous gastric lesions. J Gastroenterol Hepatol, 1993;8(4):375-382
3 Fukao A, Hisamichi S, Ohsato N, et al. Correlation between the prevalence of gastritis and gastric cancer in Japan. Cancer,1993;4(1):17-20
, 百拇医药
4 Yoju WC, Blot WJ, Li JY. Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Res,1993;53(6):1317-1321
5 陈宗永.3038例胃癌前疾病分析.新消化病学杂志，1994；2(2)：116
6 胡家露，林一帆，刘杰，等.胃粘膜异型增生多项生物标志定量观察及癌变概率模糊判别研究.中华消化杂志，1996；16(1)：14-17
7 周俊，周惠珍，常自寿，等.胃粘膜不典型增生与MG 7胃癌抗原相关性的研究.甘肃医药，1993；12(6)：340-342
8 徐平国，王盛乾，刘思齐，等.胃癌单克隆抗体MG7对早期胃癌的诊断意义.浙江肿瘤，1992；3：10-11
, 百拇医药
9 陈李华，黄象谦，吴琳，等.胃癌MG7抗原表达的意义及与预后的关系.浙江医科大学学报，1995；24(1)：17-20
10 耿明，张福洲，陈桂荣，等.碱性磷酸酶在胃癌及癌前病变组织中的分布特点.实用癌症杂志，1992；7(3)：174-176
11 耿明，张培忠，刘晓红，等.胃癌、异型增生及肠上皮化生组织中AKP细胞化学观察及意义.中国肿瘤临床与康复，1995；2(1)：24-25
12 于君，张锦坤.胃癌变过程ras基因活化和DNA含量的综合研究.中华内科杂志，1995；34(1)：739-742
13 Shiao YH, Rugge M, Corrca P, et al, Alteration in gastric precancerous lesions. An J Pathol, 1994;144(3):511-517
14 杨炳初.平萎消异汤治疗79例胃癌癌前病变的疗效分析.北京中医，1994；1：28-30
15 李春启，刘为纹，房殿春.实验动物胃粘膜癌前病变的模型建立、发生机理及其逆转治疗的研究.第三军医大学学报，1994；16(1)：5-9
16 李春启，刘为纹.丁酸钠治疗胃粘膜癌前病变的实验研究.中国肿瘤临床，1995；22(11)：806-810, 百拇医药(胡玲 劳绍贤)