进一步降低肝胆外科老年患者病死率的研究
第三军医大学西南医院肝胆外科中心 重庆市 400038
孙文兵，男，1964-07-12生，山东沾化人，汉族. 1985年第二军医大学军医系本科毕业. 医学博士，肝胆外科副教授，副主任医师，硕士导师. 主要从事肝脏老化对外科影响方面的研究，发表论文51篇，获军队科技进步二等奖和三等奖各1项.
项目负责人 孙文兵，400038，第三军医大学西南医院肝胆外科中心，重庆市高滩岩正街 Tel. +86·23·68754232(H).
收稿日期 1997-07-10
主题词 袁老；肝/生理学；细胞衰老；肝/外科学
孙文兵. 进一步降低肝胆外科老年患者病死率的研究. 华人消化杂志, 1998;6(1):61-63
Subject headings aging; liver/physiology; cell aging; liver/surgery
Sun WB. Further decrease the fatality rate in aged patients undergoing hepatobilliary surgery.
Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):61-63
1 老化是外科的重要预后因素
Goldman et al[1]较早研究了增龄在外科患者预后中的重要性. 他们回顾性分析了1 001例的临床资料，找出了53个预后因素，发现其中5个与70以上的增龄有关. Sikes和Detmer[2]的研究表明，0岁～64岁外科患者的死亡率为2.7%，而90岁～94岁为10.8%. 指出增龄对外科患者病死率有影响，并推测75岁是个明显的分界点. Linn[3]在1982年报告了1930/1980收治的108例老年患者的手术结果，指出增龄与高死亡率相关. 我们的研究也表明，增龄是急性重症胆道感染的预后因素之一，对预后预测和治疗决策有重要的指导意义[4-6].
近年来，随着围手术期处理和对老年患者认识水平的提高，接受相同手术的老年患者的围手术期死亡率较前明显下降，但医学的进步和老年患者的增多又导致老年患者大规模、大创伤的手术越来越多，相信在今后相当长的一段时间内，外科老年患者的并发症发生率和手术死亡率不但不会降低，反而会升高. 本中心1986/1995的资料表明，老年患者的构成比、恶性肿瘤权重百分比、手术实施率以及并发症权重百分比均逐年上升，10年间分别上升了134.9%、64.8%、38.2%和72.3%. 可见，老化对外科的影响几乎是一个永恒的课题.
2 老年患者的外科治疗
老年患者接受合理的外科治疗是否有助于延长生命和提高生活质量?这是一个有必要认真探讨的问题，对外科实践有重要的指导意义. Andersen[7]和Hosking[8]等分别分析了7922例70岁以上和795例90岁以上的外科患者，并将他们的生存率与年龄匹配人群比较. 表明，术后2a～5a内手术治疗组的生存率低于对照组，其原因为围手术期死亡，此后高于对照组. 另一项值得提及的工作[9]报告了6例100岁～104岁外科患者的治疗情况，其中包括3例骨科手术和1例胆囊切除术，均顺利恢复，并存活1a～2a. 以上研究均提示外科治疗有助于延长老年患者的生命并提高其生活质量.
目前的情况是，增龄似乎是保守处理外科老年患者的充分理由，这使得不少患者没有得到积极有效的治疗. 同时，这种观点淡化了研究老化和抗老化的重要性和迫切性.
增龄和手术创伤是影响老年患者预后的两大重要因素，但通过保守的方式来降低手术创伤以提高生存率是被动的，宿命的和有害的. 这一观点大概源于“生老病死”的说法，外国人亦有类似的说法，即“Age never comes alone”. 但我们不能片面和被动地去理解这些论述，其外科意义至少包括以下几点，其一，增龄对外科治疗是有影响的；其二，增龄导致老化的速度是有个体差异的；其三，老化是可以防治的，即在实施必要的手术创伤的同时可以通过降低增龄的副影响来降低老年患者的病死率. 这要求我们去探讨老化的机制，老化影响外科实践的机制，以及老化的防治等一系列问题.
3 肝脏老化与外科病死率密切相关
肝细胞(HC)是肝脏代谢的主要实质细胞，在维持机体内环境稳定中起着重要的作用. 枯否细胞(KC)是机体单核巨噬细胞系统的主要功能单位，在机体防御中起重要作用. 老化是机体各组织器官随增龄发生的一系列结构和功能的退行性改变. 肝脏亦不例外. 但多年来，肝脏的老化及其外科意义受重视不够，原因如下：第1，其他系统和器官的老化对外科结果的影响似乎更加明显，更易受到人们的重视. 如心血管系统的老化改变包括收缩期延长，最大心率降低和外周血管阻力增加. 肺脏的老化改变包括肺顺应性降低，气道弹性降低. 肾脏改变包括肾小球减少，肾小球滤过率降低和肾小管浓缩和稀释功能降低. 胃肠道的病理改变导致对药物的敏感性增加. 第2，严格地讲，目前缺乏反映肝脏功能改变的灵敏指标. 现在临床上的肝功能检查项目，与其说是检查肝脏功能，不如说是检查肝脏功能损害的程度更为妥切. 肝功能检查的低敏感性掩盖了老化对肝脏功能的影响. 第3，肝脏老化对外科治疗结果的影响是隐性的. 这主要由于：①临床上对老年患者的外科处理是以保守为主，其手术创伤程度明显低于患同类疾病的青年组. ②肝脏老化对手术治疗结果的影响不是单一的，它与其他系统器官的增龄性改变一同影响着患者的预后. ③老年外科患者接受了更多的围手术期的保护，如感染的预防，营养支持，水电解质平衡的监测等. 这些处理源于人们对老化的认识，但这种认识是不完全的，不深入的.
4 对肝脏老化的研究现状
4.1 老化肝脏结构明显改变 早在30年代初，Boyd报道肝脏重量随年龄的增大逐渐减轻[10]. Andrew et al[11]发现了老化肝脏组织学上的一些改变，如：巨大的实质细胞伴有巨大、深染、形态不规则的细胞核，核内出现多个核仁和包含体，双核细胞，核周出现一明亮的区域. 部分结果被以后的研究[12]证实. 40年代末，Rafsky et al[13]测定了42名65岁以上健康人的五项肝功能指标，发现97%的人有1/2项指标不正常. 而且，老化肝脏合成白蛋白的能力有所下降[14]. 近40年以后，又发现65岁以上老年人肝脏的体积较40岁以下组下降28%(在体研究)，肝脏血流量下降33%[15，16]. 更深入的研究表明，老化肝脏HC部分mRNA转录的可靠度下降[17]，线粒体DNA的分子缺失率高于成年肝脏，分别为0.2‰和0.005‰[18]. 尽管老化肝脏中一些代谢酶含量没有明显降低，但其活性下降，提示这些大分子物质的分子构相发生了某些改变[19]. 近年的研究表明，增龄大鼠HC大小、形状无明显变化，但肝血窦明显扩张，排列略显疏松. 膜呈退行性改变，细胞内脂肪空泡明显增多，线粒体稀少，胞浆疏松，内可见微体形成，高倍镜观察可见线粒体嵴少，稀疏，基质密度稍低，糖元颗粒明显减少，同时，可见肝血窦、Disse间隙略有增宽[20]. 24月龄大鼠KC体积较6月龄小，近似圆形，细胞膜较光滑、突起少. 电镜观察见其稍显规则，微足减少. 提示肝脏结构异常是肝脏增龄性改变的最主要表现.
老化大鼠HC膜脂质微环境明显异常. 虽然增龄对大鼠HC线粒体总磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)以及磷酸肌醇(PI)水平无显著影响，但磷脂酰胆碱(PC)随月龄的增加逐渐降低，PE/PC比值逐渐升高[2，22]. 膜脂质微环境改变被认为与老化细胞许多功能变化有关，因它影响膜蛋白的结构与功能，使线粒体膜流动性下降，僵硬度上升，膜通透性增加[23]，脂质过氧化损伤易感性显著增加[24]，引起线粒体结构和功能改变. 研究证实外源性PC对酒精性HC损害具有明显的防治效果[25].
骨架结构是维持细胞正常结构和功能的重要蛋白成分，KC通过膜皱折运动和伪足运动形成吞噬活动的动力发生器[26]，波形蛋白是肌动球蛋白系统和细胞器得以按序排列的框架结构[27]，当细胞受外力作用时，它们通过张力的变化可使细胞保持一定的形态，免受外界损伤因素的侵害.
4.2 老化肝脏功能明显改变 能量代谢是细胞生命活动的基础. 动物研究表明，增龄大鼠HC线粒体能量代谢明显紊乱，肝脏ATP、ADP和总腺苷酸逐渐降低，能维持正常水平[28]. 增龄HC受肾上腺素和表皮生长因子刺激后DNA合成能力明显降低[29]. 我们的研究亦表明，24月龄组HC蛋白质合成功能与6月龄组比较明显降低(资料待发表)，支持以上结果. 增龄肝脏对药物代谢能力降低，加之肝实质和肝血流降低，使许多药物的代谢和清除发生障碍，已受到重视[30].
采用肝脏原位灌注法，发现24月龄大鼠肝脏基质(乳酸钠和丙酮酸钠)支持下的糖异生速率明显低于6月龄组[31]，胰高血糖素和肾上腺素刺激下的糖异生速率亦有明显降低. 利用原代HC培养技术证实，胰高血糖素或肾上腺素刺激下24月龄大鼠HC的糖异生速率分别降为6月龄组的37.87%和32.66%[32]. 24月龄组肝脏KC葡萄糖利用能力和线粒体能量代谢明显低于6月龄组，前者为6月龄组的64.9%，后者为67.9%.增龄大鼠肝脏KC吞噬功能明显降低，24月龄大鼠KC吞噬功能降为6月龄组的43.88%[33]；分泌功能亦有明显改变，24月龄组KC TNF，IL-8，NO的分泌水平较6月龄组KC明显升高，PGE2则明显降低；受LPS刺激后各月龄组KC TNF和NO分泌水平未见明显差异，但其增值以高月龄组为显著；6和12月龄组KC受刺激后IL-8水平较未刺激组明显升高，18和24月龄组无明显变化；PGE2的变化规律与IL-8相反[34].
对KC膜磷脂功能和信号传递功能的研究表明，增龄大鼠KC基础总磷酸肌醇含量明显降低，受血小板激活因子(PAF)刺激后明显增加，但其增值明显小于低月龄组[35]. 增龄大鼠KC内游离Ca++浓度显著增加，在作用后KC内Ca++浓度均有明显增加，各组之间虽无明显差异，但净增值则随月龄的增加明显降低，24月龄组明显低于6月龄组.
4.3 老化肝脏抗受损能力降低 以急性左肝胆管梗阻感染为脓毒症模型证实，老化大鼠受脓毒症攻击时HC线粒体受损及腺苷酸代谢紊乱的程度明显加重，说明老化HC线粒体功能及腺苷酸代谢较青年组更容易受到损害[28]. Knook et al[36]发现大鼠内毒素血症时血液内毒素清除率随月龄增加而降低，增龄大鼠肝脏乃至全身各系统器官功能失调的程度明显重于青年组.
KC吞噬功能是胆血屏障功能的主要组成部分. 研究表明，老化KC受内毒素(LPS)刺激时各形态学指标的变化幅度明显降低[37]. 高月龄组KC对LPS刺激的剂量耐受性明显低于低月龄组，表现在6和12月龄组KC受100ng/ml LPS刺激时吞噬功能无明显改变，而24月龄则明显抑制[38]. 高月龄组KC对LPS刺激的时间耐受性亦明显降低，随着LPS刺激时间从90min延长至360min时，6月龄和12月龄KC吞噬功能无明显变化，24月龄组则明显降低[38].
研究还显示，6月龄KC受10ng/ml LPS刺激时，骨架结构成分均有明显增加，受100ng/ml刺激时其增加幅度减少，受10μg/ml刺激时则明显降低；而24月龄KC受小剂量刺激时明显增加，受中剂量刺激时增加幅度不明显，受大剂量刺激时明显降低[39].
5 肝脏老化在一定程度上可以预防
老化机制有许多，其中氧自由基和脂质过氧化损害是线粒体受损的重要机制之一[40]，维生素E(VE)是重要的自由基清除剂[41]，能够减轻自由基的损害作用. 临床[42]及实验研究[20，35，43-45]表明，VE的预应用对于增龄所致的肝脏结构和功能的改变具有明显的防治效果. 这些研究表明了外界因素(包括社会因素、环境因素、生活方式等)在老化进程中地位，提示，肝脏老化在一定程度上是可以防治的，它对肝胆外科老年患者的副影响也是可以预防的.
总之，增龄是外科手术的重要危险因素. 许多老年患者受益于外科治疗，许多必须接受外科治疗. 增龄不能作为拒绝老年患者接受合理外科治疗的唯一理由. 防治老化对肝脏的副影响是降低外科患者死亡率的重要途径，是今后外科医师面临的重要课题. 我国这方面的工作起步晚，且没有受到广泛的重视，希望今后有更多的同仁加入到肝脏老化的研究中，进一步探讨其发生机制和防治措施，为进一步降低外科老年患者病死率作出贡献.
6 参考文献
1 Goldman L, Caldera DL, Nussbaum SR, Southwick FS, Krogstad D,Murray B et al. Multifactorial risk index of cardiac risk in
noncardial surgical procedures. NEJM, 1977;297(16):845-850
2 Sikes ED, Detmer DE. Aging and surgical risk in older citizens of Wisconsin. Wisconsin Medical Journal, 1979;78(1):27-30
3 Linn BS, Linn MW, Wallen N. Evaluation of results of surgical procedures in the elderly. Ann Surg, 1982;195(1):90-96
4 孙文兵，韩本立，王敖川，钱光相. 121例急性重症胆管炎的多元逐步回归分析. 第三军医大学学报，1991；13(3)：284-286
5 孙文兵，韩本立，张全周，李智华，董家鸿，钱光相. et al. 老年急性胆管炎的救治. 中国急救医学，1992；12(2)：23-25
6 Sun WB, Han BL, Zhang QZ, Dong JH, Qian GX, Cai JX .et al.An approach to timing selection of emergency operation for
acute cholangitis of severe type. J Med Coll PLA, 1992;7(3):251-255
7 Andersen B, stberg J. Longterm prognosis of geriatric surgery: 2-17 year follow up of 7922 patients. J Am Geriatr Soc,1972;20(2):255-258
8 Hosking MP, Warner MA, Lobdell CM. Outcomes of surgery in patents 90 years of age and older. JAMA,1989;261(13):1909-1915
9 Katlic MR. Surgery in centenarians. JAMA, 1985;253(21):3139-3141
10 Boyd E. Normal variability in weight of the adult human liver and spleen. Arch Path, 1933;16(1):350-372
11 Andrew W, Brown HM, Johnson JB. Senile changes in the liver of mouse and man, with special reference to the similarity of
the nuclear alterations. Am J Anat, 1943; 72(2):199-213
12 Carr CRD, Smith MMJ, Keil CPG. The liver in the aging process. Arch Path, 1960;70(1):15-21
13 Rafsky H, Newman B. Further studies on liver function tests in the aged. Rev Gastroenterol, 1949;16(5):783-789
14 Rafsky H, Newman B, Krieger CI. An electrophoretic analysis of the plasma proteins in the aged. Am J M Sc, 1949;217(2):206-21015 Wynne HA, Cope LH, Mutch E, Rawlines MD, Woodhouse KW, James OFW, et al. The effect of age upon liver and apparent
liver blood flow in healthy man. Hepatology, 1989;9(2):297-301
16 Woodhouse KW, Wynne HA. Agerelated changes in liver size and hepatic blood flow. Clin Pharnacokinetics,1988;15(2):287-29417 Van Bezooijen CFA. Albumin synthesis in aging. In: ageing in liver and gastrointestinal tract. (Falk Foundation symposium No.
47). Lancaster: MTP Press, 1988:199-208
18 Gadaleta MN, Rainaldi G, Lezza AM, Milella F, Fracasso F, Cantatore P et al. Mitochondrial DNA copy number and mitochondrial
DNA deletion in adult and senescent rats. Mutat Res, 1992;275(3-6):181-193
19 Schmucker DL. Hepatocyte fine structure during maturation and senescence. J Electron Microsc Tech, 1990;14(2):106-125
20 孙文兵，韩本立，彭志明，段恒春，马瑞亮，王槐志.et al. 增龄对大鼠肝脏结构的影响及其维生素E的保护. 中国老年学杂志，1997；17(2)：97-100
21 孙文兵，李昆，马瑞亮，韩本立. 肝细胞线粒体磷脂组分的增龄性改变及其机理. 第三军医大学学报，1997；19(2)：128-130
22 孙文兵，韩本立，李昆，马瑞亮，段恒春. 磷脂组分改变在老化肝细胞线粒体受损机制中的意义. 医学研究通讯，1996；25(5)：27-30
23 Laganiere S, Yu BP. Modulation of membrane phospholipid fatty acid composition by age and food restrication.
Gerontology, 1993;39(1):7-11
24 Shigenaga MK, Hagen TM, Ames BN. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci USA,1994;91(11):10771-10778
25 Mezey E. Prevention of alcoholinduced hepatic fibrosis by phosphatidylcholine. Gastroenterology, 1994;106(2):257-258
26 Adelstein RS. Calmodulin and the regulation of the actin-myosin interaction in smooth muscle and nonmuscle cells. Cell,1982;30(2):349-350
27 Bretscher A. Microfilament structure and function in the cortiical cytoskeleton. Ann Rev Cell Biol, 1991;7(1):337-374
28 孙文兵，韩本立，李昆，王加文，马瑞亮，戢强.et al. 老化大鼠急性部分肝胆管梗阻感染时肝细胞腺苷酸代谢增龄指标变化的实验研究.
中国老年学杂志，1996；16(2)：99-101
29 Roth GS. Changes in tissue responsiveness to hormones and neurotransmitters during aging. Exp Gerontol,1995;30(3-4):361-368
30 Iber FL, Murphy PA, Connor ES. Age related changes in the gastrointestinal system. Effects on drug therapy. Drugs Aging,1994;5(1):34-38
31 孙文兵，马瑞亮，韩本立. 肝脏老化时糖异生功能的改变及其对糖激素水平的影响. 中华老年医学杂志，1997；16(2)：174-177
32 马瑞亮，孙文兵，韩本立. 内毒素对老化肝细胞糠异生的影响. 中国病理生理杂志，1996；12(4)：441-442
33 孙文兵，韩本立，彭志明. 肝脏枯否细胞老化模型的建立和评价. 中华老年医学杂志，1995；14(6)：357-359
34 孙文兵，马瑞亮，韩本立. 鼠肝老化进程中枯否细胞对肝细胞的影响及机制. 新消化病学杂志，1997；5(5)：287-288
35 Sun WB, Li K, Ma RL. The effect of aging on Kupffer cell membrane phospholipid function and its modulation by vitamin E.
China Natl J New Gastroenterol, 1996;2(4):215-217
36 Knook DL, Brouwer A. Kupffer cells and the acute phase response: the effect of ageing. Immunol Invest,1989;18(1-4):339-343
37 彭志明，孙文兵，韩本立. 老化及内毒素对枯否细胞的膜变形性和反应性影响的初步实验研究.
第三军医大学学报，1996；18(2)：179-181
38 孙文兵，韩本立，陈娟. 老化对肝脏枯否细胞吞噬功能及受损易感性的影响. 中华实验外科杂志，1995；12(5)：263-264
39 孙文兵，韩本立，李昆. 老化肝脏枯否细胞骨架结构及其对内毒素剂量耐受性的改变. 中华肝脏病杂志，1997；5(1)：48-50
40 孙文兵，韩本立. 老化与线粒体氧化受损. 国外医学老年医学分册，1996；17(4)：152-154
41 Meydani M, Vitamin E. Lancet, 1995;345(21):170-175
42 Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxdants, and the degenarative diseases of ageing. Proc Natl Acad Sci
USA, 1993;90(17):7915-7922
43 李昆，孙文兵，韩本立. 维生素E对老化大鼠肝细胞线粒体脂质过氧化损害的防治. 中华实验外科杂志，1996；13(1)：41-42
44 孙文兵，韩本立，马瑞亮. 维生素E对老化肝脏枯否细胞能量代谢改变的防治研究. 营养学报，1996；18(3)：288-291
45 Sun WB, Ma RL, Peng ZM. Protective effect of vitamin E on the age related alterations of Kupffer cell′s energy metabolism.
China Natl J New Gastroenterol, 1997;3(2):78-80, 百拇医药
孙文兵，男，1964-07-12生，山东沾化人，汉族. 1985年第二军医大学军医系本科毕业. 医学博士，肝胆外科副教授，副主任医师，硕士导师. 主要从事肝脏老化对外科影响方面的研究，发表论文51篇，获军队科技进步二等奖和三等奖各1项.
项目负责人 孙文兵，400038，第三军医大学西南医院肝胆外科中心，重庆市高滩岩正街 Tel. +86·23·68754232(H).
收稿日期 1997-07-10
主题词 袁老；肝/生理学；细胞衰老；肝/外科学
孙文兵. 进一步降低肝胆外科老年患者病死率的研究. 华人消化杂志, 1998;6(1):61-63
Subject headings aging; liver/physiology; cell aging; liver/surgery
Sun WB. Further decrease the fatality rate in aged patients undergoing hepatobilliary surgery.
Huaren Xiaohua Zazhi, 1998;6(1):61-63
1 老化是外科的重要预后因素
Goldman et al[1]较早研究了增龄在外科患者预后中的重要性. 他们回顾性分析了1 001例的临床资料，找出了53个预后因素，发现其中5个与70以上的增龄有关. Sikes和Detmer[2]的研究表明，0岁～64岁外科患者的死亡率为2.7%，而90岁～94岁为10.8%. 指出增龄对外科患者病死率有影响，并推测75岁是个明显的分界点. Linn[3]在1982年报告了1930/1980收治的108例老年患者的手术结果，指出增龄与高死亡率相关. 我们的研究也表明，增龄是急性重症胆道感染的预后因素之一，对预后预测和治疗决策有重要的指导意义[4-6].
近年来，随着围手术期处理和对老年患者认识水平的提高，接受相同手术的老年患者的围手术期死亡率较前明显下降，但医学的进步和老年患者的增多又导致老年患者大规模、大创伤的手术越来越多，相信在今后相当长的一段时间内，外科老年患者的并发症发生率和手术死亡率不但不会降低，反而会升高. 本中心1986/1995的资料表明，老年患者的构成比、恶性肿瘤权重百分比、手术实施率以及并发症权重百分比均逐年上升，10年间分别上升了134.9%、64.8%、38.2%和72.3%. 可见，老化对外科的影响几乎是一个永恒的课题.
2 老年患者的外科治疗
老年患者接受合理的外科治疗是否有助于延长生命和提高生活质量?这是一个有必要认真探讨的问题，对外科实践有重要的指导意义. Andersen[7]和Hosking[8]等分别分析了7922例70岁以上和795例90岁以上的外科患者，并将他们的生存率与年龄匹配人群比较. 表明，术后2a～5a内手术治疗组的生存率低于对照组，其原因为围手术期死亡，此后高于对照组. 另一项值得提及的工作[9]报告了6例100岁～104岁外科患者的治疗情况，其中包括3例骨科手术和1例胆囊切除术，均顺利恢复，并存活1a～2a. 以上研究均提示外科治疗有助于延长老年患者的生命并提高其生活质量.
目前的情况是，增龄似乎是保守处理外科老年患者的充分理由，这使得不少患者没有得到积极有效的治疗. 同时，这种观点淡化了研究老化和抗老化的重要性和迫切性.
增龄和手术创伤是影响老年患者预后的两大重要因素，但通过保守的方式来降低手术创伤以提高生存率是被动的，宿命的和有害的. 这一观点大概源于“生老病死”的说法，外国人亦有类似的说法，即“Age never comes alone”. 但我们不能片面和被动地去理解这些论述，其外科意义至少包括以下几点，其一，增龄对外科治疗是有影响的；其二，增龄导致老化的速度是有个体差异的；其三，老化是可以防治的，即在实施必要的手术创伤的同时可以通过降低增龄的副影响来降低老年患者的病死率. 这要求我们去探讨老化的机制，老化影响外科实践的机制，以及老化的防治等一系列问题.
3 肝脏老化与外科病死率密切相关
肝细胞(HC)是肝脏代谢的主要实质细胞，在维持机体内环境稳定中起着重要的作用. 枯否细胞(KC)是机体单核巨噬细胞系统的主要功能单位，在机体防御中起重要作用. 老化是机体各组织器官随增龄发生的一系列结构和功能的退行性改变. 肝脏亦不例外. 但多年来，肝脏的老化及其外科意义受重视不够，原因如下：第1，其他系统和器官的老化对外科结果的影响似乎更加明显，更易受到人们的重视. 如心血管系统的老化改变包括收缩期延长，最大心率降低和外周血管阻力增加. 肺脏的老化改变包括肺顺应性降低，气道弹性降低. 肾脏改变包括肾小球减少，肾小球滤过率降低和肾小管浓缩和稀释功能降低. 胃肠道的病理改变导致对药物的敏感性增加. 第2，严格地讲，目前缺乏反映肝脏功能改变的灵敏指标. 现在临床上的肝功能检查项目，与其说是检查肝脏功能，不如说是检查肝脏功能损害的程度更为妥切. 肝功能检查的低敏感性掩盖了老化对肝脏功能的影响. 第3，肝脏老化对外科治疗结果的影响是隐性的. 这主要由于：①临床上对老年患者的外科处理是以保守为主，其手术创伤程度明显低于患同类疾病的青年组. ②肝脏老化对手术治疗结果的影响不是单一的，它与其他系统器官的增龄性改变一同影响着患者的预后. ③老年外科患者接受了更多的围手术期的保护，如感染的预防，营养支持，水电解质平衡的监测等. 这些处理源于人们对老化的认识，但这种认识是不完全的，不深入的.
4 对肝脏老化的研究现状
4.1 老化肝脏结构明显改变 早在30年代初，Boyd报道肝脏重量随年龄的增大逐渐减轻[10]. Andrew et al[11]发现了老化肝脏组织学上的一些改变，如：巨大的实质细胞伴有巨大、深染、形态不规则的细胞核，核内出现多个核仁和包含体，双核细胞，核周出现一明亮的区域. 部分结果被以后的研究[12]证实. 40年代末，Rafsky et al[13]测定了42名65岁以上健康人的五项肝功能指标，发现97%的人有1/2项指标不正常. 而且，老化肝脏合成白蛋白的能力有所下降[14]. 近40年以后，又发现65岁以上老年人肝脏的体积较40岁以下组下降28%(在体研究)，肝脏血流量下降33%[15，16]. 更深入的研究表明，老化肝脏HC部分mRNA转录的可靠度下降[17]，线粒体DNA的分子缺失率高于成年肝脏，分别为0.2‰和0.005‰[18]. 尽管老化肝脏中一些代谢酶含量没有明显降低，但其活性下降，提示这些大分子物质的分子构相发生了某些改变[19]. 近年的研究表明，增龄大鼠HC大小、形状无明显变化，但肝血窦明显扩张，排列略显疏松. 膜呈退行性改变，细胞内脂肪空泡明显增多，线粒体稀少，胞浆疏松，内可见微体形成，高倍镜观察可见线粒体嵴少，稀疏，基质密度稍低，糖元颗粒明显减少，同时，可见肝血窦、Disse间隙略有增宽[20]. 24月龄大鼠KC体积较6月龄小，近似圆形，细胞膜较光滑、突起少. 电镜观察见其稍显规则，微足减少. 提示肝脏结构异常是肝脏增龄性改变的最主要表现.
老化大鼠HC膜脂质微环境明显异常. 虽然增龄对大鼠HC线粒体总磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)以及磷酸肌醇(PI)水平无显著影响，但磷脂酰胆碱(PC)随月龄的增加逐渐降低，PE/PC比值逐渐升高[2，22]. 膜脂质微环境改变被认为与老化细胞许多功能变化有关，因它影响膜蛋白的结构与功能，使线粒体膜流动性下降，僵硬度上升，膜通透性增加[23]，脂质过氧化损伤易感性显著增加[24]，引起线粒体结构和功能改变. 研究证实外源性PC对酒精性HC损害具有明显的防治效果[25].
骨架结构是维持细胞正常结构和功能的重要蛋白成分，KC通过膜皱折运动和伪足运动形成吞噬活动的动力发生器[26]，波形蛋白是肌动球蛋白系统和细胞器得以按序排列的框架结构[27]，当细胞受外力作用时，它们通过张力的变化可使细胞保持一定的形态，免受外界损伤因素的侵害.
4.2 老化肝脏功能明显改变 能量代谢是细胞生命活动的基础. 动物研究表明，增龄大鼠HC线粒体能量代谢明显紊乱，肝脏ATP、ADP和总腺苷酸逐渐降低，能维持正常水平[28]. 增龄HC受肾上腺素和表皮生长因子刺激后DNA合成能力明显降低[29]. 我们的研究亦表明，24月龄组HC蛋白质合成功能与6月龄组比较明显降低(资料待发表)，支持以上结果. 增龄肝脏对药物代谢能力降低，加之肝实质和肝血流降低，使许多药物的代谢和清除发生障碍，已受到重视[30].
采用肝脏原位灌注法，发现24月龄大鼠肝脏基质(乳酸钠和丙酮酸钠)支持下的糖异生速率明显低于6月龄组[31]，胰高血糖素和肾上腺素刺激下的糖异生速率亦有明显降低. 利用原代HC培养技术证实，胰高血糖素或肾上腺素刺激下24月龄大鼠HC的糖异生速率分别降为6月龄组的37.87%和32.66%[32]. 24月龄组肝脏KC葡萄糖利用能力和线粒体能量代谢明显低于6月龄组，前者为6月龄组的64.9%，后者为67.9%.增龄大鼠肝脏KC吞噬功能明显降低，24月龄大鼠KC吞噬功能降为6月龄组的43.88%[33]；分泌功能亦有明显改变，24月龄组KC TNF，IL-8，NO的分泌水平较6月龄组KC明显升高，PGE2则明显降低；受LPS刺激后各月龄组KC TNF和NO分泌水平未见明显差异，但其增值以高月龄组为显著；6和12月龄组KC受刺激后IL-8水平较未刺激组明显升高，18和24月龄组无明显变化；PGE2的变化规律与IL-8相反[34].
对KC膜磷脂功能和信号传递功能的研究表明，增龄大鼠KC基础总磷酸肌醇含量明显降低，受血小板激活因子(PAF)刺激后明显增加，但其增值明显小于低月龄组[35]. 增龄大鼠KC内游离Ca++浓度显著增加，在作用后KC内Ca++浓度均有明显增加，各组之间虽无明显差异，但净增值则随月龄的增加明显降低，24月龄组明显低于6月龄组.
4.3 老化肝脏抗受损能力降低 以急性左肝胆管梗阻感染为脓毒症模型证实，老化大鼠受脓毒症攻击时HC线粒体受损及腺苷酸代谢紊乱的程度明显加重，说明老化HC线粒体功能及腺苷酸代谢较青年组更容易受到损害[28]. Knook et al[36]发现大鼠内毒素血症时血液内毒素清除率随月龄增加而降低，增龄大鼠肝脏乃至全身各系统器官功能失调的程度明显重于青年组.
KC吞噬功能是胆血屏障功能的主要组成部分. 研究表明，老化KC受内毒素(LPS)刺激时各形态学指标的变化幅度明显降低[37]. 高月龄组KC对LPS刺激的剂量耐受性明显低于低月龄组，表现在6和12月龄组KC受100ng/ml LPS刺激时吞噬功能无明显改变，而24月龄则明显抑制[38]. 高月龄组KC对LPS刺激的时间耐受性亦明显降低，随着LPS刺激时间从90min延长至360min时，6月龄和12月龄KC吞噬功能无明显变化，24月龄组则明显降低[38].
研究还显示，6月龄KC受10ng/ml LPS刺激时，骨架结构成分均有明显增加，受100ng/ml刺激时其增加幅度减少，受10μg/ml刺激时则明显降低；而24月龄KC受小剂量刺激时明显增加，受中剂量刺激时增加幅度不明显，受大剂量刺激时明显降低[39].
5 肝脏老化在一定程度上可以预防
老化机制有许多，其中氧自由基和脂质过氧化损害是线粒体受损的重要机制之一[40]，维生素E(VE)是重要的自由基清除剂[41]，能够减轻自由基的损害作用. 临床[42]及实验研究[20，35，43-45]表明，VE的预应用对于增龄所致的肝脏结构和功能的改变具有明显的防治效果. 这些研究表明了外界因素(包括社会因素、环境因素、生活方式等)在老化进程中地位，提示，肝脏老化在一定程度上是可以防治的，它对肝胆外科老年患者的副影响也是可以预防的.
总之，增龄是外科手术的重要危险因素. 许多老年患者受益于外科治疗，许多必须接受外科治疗. 增龄不能作为拒绝老年患者接受合理外科治疗的唯一理由. 防治老化对肝脏的副影响是降低外科患者死亡率的重要途径，是今后外科医师面临的重要课题. 我国这方面的工作起步晚，且没有受到广泛的重视，希望今后有更多的同仁加入到肝脏老化的研究中，进一步探讨其发生机制和防治措施，为进一步降低外科老年患者病死率作出贡献.
6 参考文献
1 Goldman L, Caldera DL, Nussbaum SR, Southwick FS, Krogstad D,Murray B et al. Multifactorial risk index of cardiac risk in
noncardial surgical procedures. NEJM, 1977;297(16):845-850
2 Sikes ED, Detmer DE. Aging and surgical risk in older citizens of Wisconsin. Wisconsin Medical Journal, 1979;78(1):27-30
3 Linn BS, Linn MW, Wallen N. Evaluation of results of surgical procedures in the elderly. Ann Surg, 1982;195(1):90-96
4 孙文兵，韩本立，王敖川，钱光相. 121例急性重症胆管炎的多元逐步回归分析. 第三军医大学学报，1991；13(3)：284-286
5 孙文兵，韩本立，张全周，李智华，董家鸿，钱光相. et al. 老年急性胆管炎的救治. 中国急救医学，1992；12(2)：23-25
6 Sun WB, Han BL, Zhang QZ, Dong JH, Qian GX, Cai JX .et al.An approach to timing selection of emergency operation for
acute cholangitis of severe type. J Med Coll PLA, 1992;7(3):251-255
7 Andersen B, stberg J. Longterm prognosis of geriatric surgery: 2-17 year follow up of 7922 patients. J Am Geriatr Soc,1972;20(2):255-258
8 Hosking MP, Warner MA, Lobdell CM. Outcomes of surgery in patents 90 years of age and older. JAMA,1989;261(13):1909-1915
9 Katlic MR. Surgery in centenarians. JAMA, 1985;253(21):3139-3141
10 Boyd E. Normal variability in weight of the adult human liver and spleen. Arch Path, 1933;16(1):350-372
11 Andrew W, Brown HM, Johnson JB. Senile changes in the liver of mouse and man, with special reference to the similarity of
the nuclear alterations. Am J Anat, 1943; 72(2):199-213
12 Carr CRD, Smith MMJ, Keil CPG. The liver in the aging process. Arch Path, 1960;70(1):15-21
13 Rafsky H, Newman B. Further studies on liver function tests in the aged. Rev Gastroenterol, 1949;16(5):783-789
14 Rafsky H, Newman B, Krieger CI. An electrophoretic analysis of the plasma proteins in the aged. Am J M Sc, 1949;217(2):206-21015 Wynne HA, Cope LH, Mutch E, Rawlines MD, Woodhouse KW, James OFW, et al. The effect of age upon liver and apparent
liver blood flow in healthy man. Hepatology, 1989;9(2):297-301
16 Woodhouse KW, Wynne HA. Agerelated changes in liver size and hepatic blood flow. Clin Pharnacokinetics,1988;15(2):287-29417 Van Bezooijen CFA. Albumin synthesis in aging. In: ageing in liver and gastrointestinal tract. (Falk Foundation symposium No.
47). Lancaster: MTP Press, 1988:199-208
18 Gadaleta MN, Rainaldi G, Lezza AM, Milella F, Fracasso F, Cantatore P et al. Mitochondrial DNA copy number and mitochondrial
DNA deletion in adult and senescent rats. Mutat Res, 1992;275(3-6):181-193
19 Schmucker DL. Hepatocyte fine structure during maturation and senescence. J Electron Microsc Tech, 1990;14(2):106-125
20 孙文兵，韩本立，彭志明，段恒春，马瑞亮，王槐志.et al. 增龄对大鼠肝脏结构的影响及其维生素E的保护. 中国老年学杂志，1997；17(2)：97-100
21 孙文兵，李昆，马瑞亮，韩本立. 肝细胞线粒体磷脂组分的增龄性改变及其机理. 第三军医大学学报，1997；19(2)：128-130
22 孙文兵，韩本立，李昆，马瑞亮，段恒春. 磷脂组分改变在老化肝细胞线粒体受损机制中的意义. 医学研究通讯，1996；25(5)：27-30
23 Laganiere S, Yu BP. Modulation of membrane phospholipid fatty acid composition by age and food restrication.
Gerontology, 1993;39(1):7-11
24 Shigenaga MK, Hagen TM, Ames BN. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci USA,1994;91(11):10771-10778
25 Mezey E. Prevention of alcoholinduced hepatic fibrosis by phosphatidylcholine. Gastroenterology, 1994;106(2):257-258
26 Adelstein RS. Calmodulin and the regulation of the actin-myosin interaction in smooth muscle and nonmuscle cells. Cell,1982;30(2):349-350
27 Bretscher A. Microfilament structure and function in the cortiical cytoskeleton. Ann Rev Cell Biol, 1991;7(1):337-374
28 孙文兵，韩本立，李昆，王加文，马瑞亮，戢强.et al. 老化大鼠急性部分肝胆管梗阻感染时肝细胞腺苷酸代谢增龄指标变化的实验研究.
中国老年学杂志，1996；16(2)：99-101
29 Roth GS. Changes in tissue responsiveness to hormones and neurotransmitters during aging. Exp Gerontol,1995;30(3-4):361-368
30 Iber FL, Murphy PA, Connor ES. Age related changes in the gastrointestinal system. Effects on drug therapy. Drugs Aging,1994;5(1):34-38
31 孙文兵，马瑞亮，韩本立. 肝脏老化时糖异生功能的改变及其对糖激素水平的影响. 中华老年医学杂志，1997；16(2)：174-177
32 马瑞亮，孙文兵，韩本立. 内毒素对老化肝细胞糠异生的影响. 中国病理生理杂志，1996；12(4)：441-442
33 孙文兵，韩本立，彭志明. 肝脏枯否细胞老化模型的建立和评价. 中华老年医学杂志，1995；14(6)：357-359
34 孙文兵，马瑞亮，韩本立. 鼠肝老化进程中枯否细胞对肝细胞的影响及机制. 新消化病学杂志，1997；5(5)：287-288
35 Sun WB, Li K, Ma RL. The effect of aging on Kupffer cell membrane phospholipid function and its modulation by vitamin E.
China Natl J New Gastroenterol, 1996;2(4):215-217
36 Knook DL, Brouwer A. Kupffer cells and the acute phase response: the effect of ageing. Immunol Invest,1989;18(1-4):339-343
37 彭志明，孙文兵，韩本立. 老化及内毒素对枯否细胞的膜变形性和反应性影响的初步实验研究.
第三军医大学学报，1996；18(2)：179-181
38 孙文兵，韩本立，陈娟. 老化对肝脏枯否细胞吞噬功能及受损易感性的影响. 中华实验外科杂志，1995；12(5)：263-264
39 孙文兵，韩本立，李昆. 老化肝脏枯否细胞骨架结构及其对内毒素剂量耐受性的改变. 中华肝脏病杂志，1997；5(1)：48-50
40 孙文兵，韩本立. 老化与线粒体氧化受损. 国外医学老年医学分册，1996；17(4)：152-154
41 Meydani M, Vitamin E. Lancet, 1995;345(21):170-175
42 Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Oxidants, antioxdants, and the degenarative diseases of ageing. Proc Natl Acad Sci
USA, 1993;90(17):7915-7922
43 李昆，孙文兵，韩本立. 维生素E对老化大鼠肝细胞线粒体脂质过氧化损害的防治. 中华实验外科杂志，1996；13(1)：41-42
44 孙文兵，韩本立，马瑞亮. 维生素E对老化肝脏枯否细胞能量代谢改变的防治研究. 营养学报，1996；18(3)：288-291
45 Sun WB, Ma RL, Peng ZM. Protective effect of vitamin E on the age related alterations of Kupffer cell′s energy metabolism.
China Natl J New Gastroenterol, 1997;3(2):78-80, 百拇医药