幽门螺杆菌感染与胃癌关系的研究近况
上海医科大学中山医院消化科 上海市 200032
王吉耀，女，1944-12-24生，浙江省鄞县人，汉族. 1967年上海医科大学医学系毕业，1981年获上海医科大学消化专业硕士学位，1986年获加拿大McMASTER大学科学硕士学位. 现任上海医科大学中山医院、中山临床医学院内科教研室主任、消化科副主任、上海医科大学临床流行病中心副主任、内科学教授、博士生导师、中华医学会临床流行病学会常委、中华临床流行病上海分会副主任委员、中华消化上海分会委员、中华肝病上海分会委员、国际门脉高压研究会会员、国际肝病学会会员、美国、欧洲消化病学会会员. 长期从事胃肠及肝病的研究，国内外杂志上发表论文50篇，获得国家教委科技进步三等奖(1997年)、上海市科技进步三等奖(1994年)、中国人民解放军科技进步三等奖(1992年)，享受国务院特殊津贴.
项目负责人 王吉耀，200032，上海医科大学中山医院，上海市枫林路180号.
, http://www.100md.com
Tel. +86·21·64041990-2420， Fax.+86·21·64038472
E-mail: j y wang @ shmu.edu.cN
收稿日期 1998-07-30
Subject headings stomach neoplasms/etiology; Helicobacter infection; Helicobacter pylori
主题词 胃肿瘤/病因学；螺杆菌感染；螺杆菌，幽门
越来越多的证据表明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染是导致胃癌发生的重要原因之一，早在1994年，国际癌症研究机构(IARC)就已将Hp列为人类Ⅰ类致癌源. McFarlane et al[1]综合分析了MEDLINE 1993/1997收录的关于Hp和胃癌关系的文献资料，结果表明，Hp感染的确与胃癌的发生有相关性.
, 百拇医药
Hp感染和胃癌之间关系的确立主要来自于流行病学研究的资料，胃癌患者与对照组患者相比，血清Hp的阳性率较高(比数比从2.8～6.0)；人群中Hp感染率高的地区胃癌的发生率也较高.应该注意到，流行病学的资料仍有矛盾，一些低胃癌发生率的地区也有很高的Hp感染率；在几项试图确定Hp和胃癌关系的研究中，仍应注意到其方法学上的缺陷. 所以，目前并不能明确证实Hp在癌前病变和胃癌发生过程中的确切地位和作用[2].
从Hp开始感染到胃癌发生大约需要13a～14a时间，有人认为需要30a～40a时间. 现在大多数学者认为，Hp感染所致的胃癌一般遵循从慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠化生及不典型增生到胃癌的演变过程[3]. 关于Hp与胃癌不同类型之间的关系仍存有争论，大多数学者认为Hp感染与肠型胃癌的关系更密切，但也有几项较大规模研究认为它与肠型和弥漫型胃癌均有关.
, 百拇医药
Hp感染导致胃癌发生的确切机制还不太清楚. Hp感染后会有局部防御功能的降低，包括胃液中维生素C和表皮生长因子的减少，同时有局部粘膜炎症性改变及其导致的氧自由基产生增加. 有许多学者认为，Hp感染诱发的慢性炎症反应最终会导致胃粘膜萎缩、肠化生和细胞增殖的增加，而后者使胃上皮细胞更容易受到其他致癌源的作用而增加DNA损伤和突变发生的概率，如果损伤的细胞不能及时被清除，则参与调控细胞生长的基因突变的积累则会导致细胞的恶性转化. 另外，Hp分泌的毒素如氨、致空泡毒素(VacA)等也可能直接或间接参与了胃癌的发生.
从细胞动力学角度探讨Hp感染与胃癌发生的关系已成为近年的研究热点. 细胞增殖速度的增加被认为是肿瘤发生的标志之一. 在Hp相关的慢性胃炎患者中，胃粘膜上皮细胞的增殖和凋亡速度显著高于无Hp感染者，根除Hp后，这种增殖和凋亡的加速基本可恢复正常. 现在还不清楚增殖和凋亡的异常二者之间哪一个与胃癌的产生有更密切的关系[4].
, 百拇医药
Hp诱导细胞过度增殖和凋亡的机制还不清楚. 引起凋亡加速的分子机制研究已经有了一些进展. 美国Ashktorab et al初步研究发现，Hp可以直接使AGS细胞株中的cdk2磷酸化，从而形成周期素E/cdk2异二聚体，同时P21上调，从而阻止细胞从G1期进入S期. 另外发现，Hp感染后，胃粘膜上皮存在的增殖失衡，可能与癌基因及抑癌基因突变及表达异常有关. 这些基因包括bcl-2,p53,c-met,ras等. 但此类分子的改变并非是Hp感染的直接结果，因为这些遗传学上的异常大多在胃癌发生过程中的较晚期出现，可能是先前Hp感染的最终结果[5]. 所以，对Hp感染引起增殖和凋亡加速的机制还需进一步探讨.
不同Hp菌株，特别是CagA阳性菌株与胃癌发生之间的关系也是近年的研究热点. 因为CagA阳性菌株所致的胃粘膜炎症和上皮细胞损害更严重，局部有更多的多形核白细胞浸润，胃腺体萎缩更明显，IL-1α，IL-1β，IL-8的表达量更多. 另外CagA阳性菌株感染者胃窦部上皮细胞还存在增殖与凋亡的失衡，其增殖指数较CagA阴性及无Hp感染者明显增加，而凋亡指数则相对较低. 因此，在没有相应成比例的凋亡增加的情况下，增殖的增加会导致CagA阳性菌株携带者胃癌发生的危险性增加[6]. 但在1998-05作者本人参加的美国消化病周(DDW)上，许多学者认为，在墨西哥、欧洲和美国等地区，CagA阳性Hp感染是胃癌的重要危险因素，而在亚洲国家似乎与此关系不明显. 例如，福建长乐地区大规模胃癌防治研究结果表明，在此胃癌高发地区中，不论CagA阴性还是CagA阳性Hp携带者，萎缩性胃炎和肠化生的发生率均较高，胃癌的发生似乎与CagA无明显关系. 在韩国的研究也得出了相似的结论. 其中的原因目前还不清楚.
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基于以上研究结果，现在普遍认为CagA仅是Hp42kb“致病岛”的一个标志，导致胃癌发生的真正的基因产物还有待进一步研究阐明.
单独Hp感染似乎并不足以引起胃癌，因为大多数Hp感染者并不发展为胃癌，而确有一些Hp血清阴性者发生了胃癌. 胃癌的发生是一个多因素、多步骤的过程. 可以认为，Hp感染是最终向胃癌发展的多步骤过程的主要诱发因子. 有几项协同因素，包括儿童早期感染的获得、特异性菌株之间的差异、宿主的遗传易感性及环境因素等，均参与了从胃炎到胃癌的转变过程[7]. 关于Hp和宿主遗传易感性以及饮食因素之间相互作用的机制将是今后的研究重点.
现在还不清楚感染Hp后为什么有人发展为胃癌，而有人成为消化性溃疡. 有一种假说认为[8]，与地域有关的营养因素可能会影响从Hp相关的早期慢性活动性胃炎向慢性萎缩性胃炎的转化. 当饮食中缺少抗氧化维生素(VitC和VitE等)和其他微量元素如硒等时，胃腺体的萎缩会很快进展，当至严重和广泛阶段时，会发生低酸状态，胃癌特别是肠型胃癌的危险性增高. 相反，当饮食中这些元素不缺少时，慢性活动性胃炎会停留在早期阶段，并倾向于发展成十二指肠溃疡. 这种假说还需要多中心、多地区间合作以确定血中微量营养元素与十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌、Hp相关慢性萎缩性胃炎之间的关系.有初步研究发现[9]，对Hp阳性的患者给予奥美拉唑治疗，其对Hp阳性患者胃内pH的升高作用要显著高于Hp阴性患者. 同时证实前者胃内杂菌密度升高近100倍，而且这些细菌作用下食物中硝酸盐转化为亚硝酸盐的量显著升高. 所以，Hp感染时，干扰胃内酸度可能会增加胃癌的危险性，对Hp阳性患者给予质子泵抑制剂治疗是否会增加胃癌的发生，还需要今后进一步研究来证实.
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Hp根除对肠化生、不典型增生等癌前病变的作用也已成为近年的研究重点[10]. 萎缩性改变和肠化逆转的可能性在理论上有十分重要的意义，现今关于萎缩-肠化可逆性的资料尚存在许多争论和矛盾，还不清楚根除Hp后是否可以逆转肠化及萎缩. 我们需要更多良好设计的长期研究来回答这一重要问题.
总之，近10a的研究已表明Hp感染与胃癌发生的确有关，但同时我们也应该意识到，二者之间直接的关系还没有被普遍证实，也没有发现特异的致癌物或致癌机制[11]，所以，对于这方面的研究今后仍将会是医学界一个长期的课题.
现在有理由相信，在世界范围内对Hp进行根除治疗将会大大减少胃癌的发生. 但在目前的条件下，对所有Hp感染者进行抗Hp治疗是不现实的，所以目前最好将注意力集中在高危患者的预防上. 已确立的危险因子包括早年感染Hp、社会经济状况低下、低抗氧化物饮食、家族中肿瘤史等. 目前还需要寻找一些非侵入性方法对高危人群进行筛选.
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参考文献
1 McFarlane GA, Munro A. Helicobacter pylori and gastric cancer. Br J Surg, 1997;84(9):1190-1199
2 Cheli R, Crespi M, Testino G. Gastric cancer and Helicobacter pylori: biologic and epidemiologic inconsistencies.
J Clin Gastroenterol, 1998;26(1):3-6
3 Asaka M, Takeda H, Sugiyama T. What role does Helicobacter pylori play in gastric cancer? Gastroenterology,
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1997;113(Suppl 6):S56-60
4 Wagner S, Bell W, Westermann J. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: evidence for a major role
of apoptosis. Gastroenterology, 1997;113(12):1836-1847
5 O＇Connor F, Buckley M, O＇Morain C. Helicobacter pylori: the cancer link. J R Soc Med, 1996;89:674-678
6 Bresaller RS. Helicobacter pylori and gastric cancer: a not so simple association. Gastroenterology, 1998;114(2):408-414
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7 Wisniewski RM, Peura DA. Helicobacter pylori: beyond peptic ulcer disease. Gastroenterology, 1997;5(4):295-305
8 Leon BR, Berendson SR, Recavarren AS. Geographic factors probably modulating alternative pathways in Helicobacter
pylori-associated gastroduodenal pathology: a hypothesis. Clin Infect Dis, 1997;25(5):1013-1016
9 McColl KE. What remaining questions regarding Helicobacter pylori and associated diseases should be addressed by future
, 百拇医药
research? View from Europe. Gastroenterology, 1997;116(Suppl 6):S158-162
10 GNT. Tytgat. 人类幽门螺杆菌感染-有待解决的问题. 胃肠病学，1997；2(3)：183-186
11 Palli D. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a critical evaluation of the epidemiological evidence. Helicobacter,
1997;2(Suppl 1):S50-55, 百拇医药
王吉耀，女，1944-12-24生，浙江省鄞县人，汉族. 1967年上海医科大学医学系毕业，1981年获上海医科大学消化专业硕士学位，1986年获加拿大McMASTER大学科学硕士学位. 现任上海医科大学中山医院、中山临床医学院内科教研室主任、消化科副主任、上海医科大学临床流行病中心副主任、内科学教授、博士生导师、中华医学会临床流行病学会常委、中华临床流行病上海分会副主任委员、中华消化上海分会委员、中华肝病上海分会委员、国际门脉高压研究会会员、国际肝病学会会员、美国、欧洲消化病学会会员. 长期从事胃肠及肝病的研究，国内外杂志上发表论文50篇，获得国家教委科技进步三等奖(1997年)、上海市科技进步三等奖(1994年)、中国人民解放军科技进步三等奖(1992年)，享受国务院特殊津贴.
项目负责人 王吉耀，200032，上海医科大学中山医院，上海市枫林路180号.
, http://www.100md.com
Tel. +86·21·64041990-2420， Fax.+86·21·64038472
E-mail: j y wang @ shmu.edu.cN
收稿日期 1998-07-30
Subject headings stomach neoplasms/etiology; Helicobacter infection; Helicobacter pylori
主题词 胃肿瘤/病因学；螺杆菌感染；螺杆菌，幽门
越来越多的证据表明，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)感染是导致胃癌发生的重要原因之一，早在1994年，国际癌症研究机构(IARC)就已将Hp列为人类Ⅰ类致癌源. McFarlane et al[1]综合分析了MEDLINE 1993/1997收录的关于Hp和胃癌关系的文献资料，结果表明，Hp感染的确与胃癌的发生有相关性.
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Hp感染和胃癌之间关系的确立主要来自于流行病学研究的资料，胃癌患者与对照组患者相比，血清Hp的阳性率较高(比数比从2.8～6.0)；人群中Hp感染率高的地区胃癌的发生率也较高.应该注意到，流行病学的资料仍有矛盾，一些低胃癌发生率的地区也有很高的Hp感染率；在几项试图确定Hp和胃癌关系的研究中，仍应注意到其方法学上的缺陷. 所以，目前并不能明确证实Hp在癌前病变和胃癌发生过程中的确切地位和作用[2].
从Hp开始感染到胃癌发生大约需要13a～14a时间，有人认为需要30a～40a时间. 现在大多数学者认为，Hp感染所致的胃癌一般遵循从慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠化生及不典型增生到胃癌的演变过程[3]. 关于Hp与胃癌不同类型之间的关系仍存有争论，大多数学者认为Hp感染与肠型胃癌的关系更密切，但也有几项较大规模研究认为它与肠型和弥漫型胃癌均有关.
, 百拇医药
Hp感染导致胃癌发生的确切机制还不太清楚. Hp感染后会有局部防御功能的降低，包括胃液中维生素C和表皮生长因子的减少，同时有局部粘膜炎症性改变及其导致的氧自由基产生增加. 有许多学者认为，Hp感染诱发的慢性炎症反应最终会导致胃粘膜萎缩、肠化生和细胞增殖的增加，而后者使胃上皮细胞更容易受到其他致癌源的作用而增加DNA损伤和突变发生的概率，如果损伤的细胞不能及时被清除，则参与调控细胞生长的基因突变的积累则会导致细胞的恶性转化. 另外，Hp分泌的毒素如氨、致空泡毒素(VacA)等也可能直接或间接参与了胃癌的发生.
从细胞动力学角度探讨Hp感染与胃癌发生的关系已成为近年的研究热点. 细胞增殖速度的增加被认为是肿瘤发生的标志之一. 在Hp相关的慢性胃炎患者中，胃粘膜上皮细胞的增殖和凋亡速度显著高于无Hp感染者，根除Hp后，这种增殖和凋亡的加速基本可恢复正常. 现在还不清楚增殖和凋亡的异常二者之间哪一个与胃癌的产生有更密切的关系[4].
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Hp诱导细胞过度增殖和凋亡的机制还不清楚. 引起凋亡加速的分子机制研究已经有了一些进展. 美国Ashktorab et al初步研究发现，Hp可以直接使AGS细胞株中的cdk2磷酸化，从而形成周期素E/cdk2异二聚体，同时P21上调，从而阻止细胞从G1期进入S期. 另外发现，Hp感染后，胃粘膜上皮存在的增殖失衡，可能与癌基因及抑癌基因突变及表达异常有关. 这些基因包括bcl-2,p53,c-met,ras等. 但此类分子的改变并非是Hp感染的直接结果，因为这些遗传学上的异常大多在胃癌发生过程中的较晚期出现，可能是先前Hp感染的最终结果[5]. 所以，对Hp感染引起增殖和凋亡加速的机制还需进一步探讨.
不同Hp菌株，特别是CagA阳性菌株与胃癌发生之间的关系也是近年的研究热点. 因为CagA阳性菌株所致的胃粘膜炎症和上皮细胞损害更严重，局部有更多的多形核白细胞浸润，胃腺体萎缩更明显，IL-1α，IL-1β，IL-8的表达量更多. 另外CagA阳性菌株感染者胃窦部上皮细胞还存在增殖与凋亡的失衡，其增殖指数较CagA阴性及无Hp感染者明显增加，而凋亡指数则相对较低. 因此，在没有相应成比例的凋亡增加的情况下，增殖的增加会导致CagA阳性菌株携带者胃癌发生的危险性增加[6]. 但在1998-05作者本人参加的美国消化病周(DDW)上，许多学者认为，在墨西哥、欧洲和美国等地区，CagA阳性Hp感染是胃癌的重要危险因素，而在亚洲国家似乎与此关系不明显. 例如，福建长乐地区大规模胃癌防治研究结果表明，在此胃癌高发地区中，不论CagA阴性还是CagA阳性Hp携带者，萎缩性胃炎和肠化生的发生率均较高，胃癌的发生似乎与CagA无明显关系. 在韩国的研究也得出了相似的结论. 其中的原因目前还不清楚.
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基于以上研究结果，现在普遍认为CagA仅是Hp42kb“致病岛”的一个标志，导致胃癌发生的真正的基因产物还有待进一步研究阐明.
单独Hp感染似乎并不足以引起胃癌，因为大多数Hp感染者并不发展为胃癌，而确有一些Hp血清阴性者发生了胃癌. 胃癌的发生是一个多因素、多步骤的过程. 可以认为，Hp感染是最终向胃癌发展的多步骤过程的主要诱发因子. 有几项协同因素，包括儿童早期感染的获得、特异性菌株之间的差异、宿主的遗传易感性及环境因素等，均参与了从胃炎到胃癌的转变过程[7]. 关于Hp和宿主遗传易感性以及饮食因素之间相互作用的机制将是今后的研究重点.
现在还不清楚感染Hp后为什么有人发展为胃癌，而有人成为消化性溃疡. 有一种假说认为[8]，与地域有关的营养因素可能会影响从Hp相关的早期慢性活动性胃炎向慢性萎缩性胃炎的转化. 当饮食中缺少抗氧化维生素(VitC和VitE等)和其他微量元素如硒等时，胃腺体的萎缩会很快进展，当至严重和广泛阶段时，会发生低酸状态，胃癌特别是肠型胃癌的危险性增高. 相反，当饮食中这些元素不缺少时，慢性活动性胃炎会停留在早期阶段，并倾向于发展成十二指肠溃疡. 这种假说还需要多中心、多地区间合作以确定血中微量营养元素与十二指肠溃疡、胃溃疡、胃癌、Hp相关慢性萎缩性胃炎之间的关系.有初步研究发现[9]，对Hp阳性的患者给予奥美拉唑治疗，其对Hp阳性患者胃内pH的升高作用要显著高于Hp阴性患者. 同时证实前者胃内杂菌密度升高近100倍，而且这些细菌作用下食物中硝酸盐转化为亚硝酸盐的量显著升高. 所以，Hp感染时，干扰胃内酸度可能会增加胃癌的危险性，对Hp阳性患者给予质子泵抑制剂治疗是否会增加胃癌的发生，还需要今后进一步研究来证实.
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Hp根除对肠化生、不典型增生等癌前病变的作用也已成为近年的研究重点[10]. 萎缩性改变和肠化逆转的可能性在理论上有十分重要的意义，现今关于萎缩-肠化可逆性的资料尚存在许多争论和矛盾，还不清楚根除Hp后是否可以逆转肠化及萎缩. 我们需要更多良好设计的长期研究来回答这一重要问题.
总之，近10a的研究已表明Hp感染与胃癌发生的确有关，但同时我们也应该意识到，二者之间直接的关系还没有被普遍证实，也没有发现特异的致癌物或致癌机制[11]，所以，对于这方面的研究今后仍将会是医学界一个长期的课题.
现在有理由相信，在世界范围内对Hp进行根除治疗将会大大减少胃癌的发生. 但在目前的条件下，对所有Hp感染者进行抗Hp治疗是不现实的，所以目前最好将注意力集中在高危患者的预防上. 已确立的危险因子包括早年感染Hp、社会经济状况低下、低抗氧化物饮食、家族中肿瘤史等. 目前还需要寻找一些非侵入性方法对高危人群进行筛选.
, 百拇医药
参考文献
1 McFarlane GA, Munro A. Helicobacter pylori and gastric cancer. Br J Surg, 1997;84(9):1190-1199
2 Cheli R, Crespi M, Testino G. Gastric cancer and Helicobacter pylori: biologic and epidemiologic inconsistencies.
J Clin Gastroenterol, 1998;26(1):3-6
3 Asaka M, Takeda H, Sugiyama T. What role does Helicobacter pylori play in gastric cancer? Gastroenterology,
, http://www.100md.com
1997;113(Suppl 6):S56-60
4 Wagner S, Bell W, Westermann J. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: evidence for a major role
of apoptosis. Gastroenterology, 1997;113(12):1836-1847
5 O＇Connor F, Buckley M, O＇Morain C. Helicobacter pylori: the cancer link. J R Soc Med, 1996;89:674-678
6 Bresaller RS. Helicobacter pylori and gastric cancer: a not so simple association. Gastroenterology, 1998;114(2):408-414
, http://www.100md.com
7 Wisniewski RM, Peura DA. Helicobacter pylori: beyond peptic ulcer disease. Gastroenterology, 1997;5(4):295-305
8 Leon BR, Berendson SR, Recavarren AS. Geographic factors probably modulating alternative pathways in Helicobacter
pylori-associated gastroduodenal pathology: a hypothesis. Clin Infect Dis, 1997;25(5):1013-1016
9 McColl KE. What remaining questions regarding Helicobacter pylori and associated diseases should be addressed by future
, 百拇医药
research? View from Europe. Gastroenterology, 1997;116(Suppl 6):S158-162
10 GNT. Tytgat. 人类幽门螺杆菌感染-有待解决的问题. 胃肠病学，1997；2(3)：183-186
11 Palli D. Gastric cancer and Helicobacter pylori: a critical evaluation of the epidemiological evidence. Helicobacter,
1997;2(Suppl 1):S50-55, 百拇医药