肠通透性增高与肠道细菌移位
1第一军医大学南方医院普外科 广东省广州市 510515
2解放军304医院外科 北京市 100037
项目负责人 吴承堂第一军医大学南方医院普外科 广东省广州市 510515
Tel. +86·20·85141695
Email. WuCT@fimmu.edu.cn
收稿日期 1999-02-05
Subject headings intestinal mucosal permeability; endotoxin; bacterial translocation
, 百拇医药
主题词 肠粘膜通透性；细菌移位；内毒素
早在70年代Caridis et al[1]就提出创伤及感染可引起肠粘膜通透性改变，致使肠道中病原体或其毒素进入机体. 近年来，肠源性感染作为一种重要的病理生理现象已引起人们的广泛关注，是当前危重病医学研究的热点. 肠粘膜通透性改变可准确反映肠粘膜损害[2，3]，是监测肠源性感染的行之有效的重要方法[4，5].
1 肠粘膜通透性的概念
肠粘膜通透性是指肠粘膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性[3]. 临床上肠粘膜通透性主要是指分子量大于150的分子物质对肠上皮的渗透[4]. 而不是离子(如Na+、Cl-等)的渗透，离子渗透是对于细胞膜通透性而言的. 肠通透性与肠屏障功能有关，肠腔内渗透压升高后数小时即可引起肠粘膜通透性的改变，此外，疾病、药物、饮食、细胞因子、激素等均可引起肠粘膜通透性的改变而影响肠屏障功能.
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2 肠粘膜通透性监测
Fordtran et al[6]采用聚乙二醇类分子探针测定肠粘膜通透性，以后监测技术因不断完善而得以推广应用. 目前，临床和实验研究中用于测定肠粘膜通透性的分子探针主要有以下3类：糖分子探针、同位素探针和聚乙二醇类分子探针[4]. 理想的测定探针应具备以下特性：在肠道以简单扩散的方式通过肠上皮而被吸收，不被机体所代谢，无免疫原性，无毒性，以原形100%从尿中排泄，应用简单的方法可加以检测. 可用于测定肠粘膜通透性的分子探针有很多种，但没有一种是标准探针，仅采用一种分子探针进行测定时，其结果会受到机体诸如胃肠排空迟缓、肾功能障碍和尿液收集不全等诸因素的影响；如果采用两种不同分子量探针同时进行检测，由于各种因素对两种探针的影响是一致的，则可加以避免，从而使准确性大为提高.
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2.1 糖分子探针 包括阿拉伯糖、鼠李糖、甘露醇、乳果糖、纤维二糖、棉子糖、葡聚糖等. 由于糖探针在尿中浓度比血浆高约100倍，因此易于检测. 但在同等条件下，阿拉伯糖在空肠中吸收量比鼠李糖和甘露醇多4倍，被认为不宜用作肠粘膜通透性测定的探针. 与其他几种糖分子探针相比，甘露醇和乳果糖回收率较高，受肠腔内渗透压影响较小，是目前比较理想的两种糖分子探针，被广泛用作肠粘膜通透性的测定[7，8]. 常用检测的方法包括气相色谱法、比色法、酶学法、气-液相色谱法等. 比色法、酶学法易受尿中其他复合物的干扰，气-液相色谱法和气相色谱法可避免干扰，方法简单，准确性好，目前多采用这2种方法进行测定. 测定尿中乳果糖/甘露醇(L/M)的比率可间接但准确地反映肠粘膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠粘膜通透性增高[8].
2.2 同位素 用于肠粘膜通透性测定的同位素探针包括51Cr-EDTA和99mTc-DTPA[4]. 与其他探针相比，容易检测是其优点，但由于只能采用一种同位素探针进行试验，其结果受前面所述各种因素的影响，准确度差，进行试验时，其放射活性对人体损害较大，使得它很难用于临床，对儿童更是禁忌.
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2.3 聚乙二醇类(PEGS) 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000，和PEG-4000[9]. 由于分子量大，当灌入肠腔后，除PEG-400外，通常很少被吸收. 目前研究表明，PEGS除具有水溶性特点外，又有一定的脂溶性，在肠道中吸收时，易受渗透压浓度的影响，静脉注射后，回收率甚低，当应用PEG-400和PEG-1000两种探针进行测定时，本来在肠道疾病条件下，PEG-1000/PEG-400应当是增高的，实际测定却降低. 故目前除PEG-400可考虑用作测定探针外，其余PEG类均很少应用.
2.4 循环D-乳酸 D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生. 当肠道发生急性缺血时，局部细菌大量增殖，破坏肠粘膜生物屏障，由于肠缺血致肠粘膜绒毛顶端上皮脱落，细胞旁路径增加而致肠粘膜通透性增加，此时肠道中细菌产生的大量D-乳酸通过受损粘膜经循环入血，故监测血中D乳酸水平就可及时反映肠粘膜损害程度和通透性变化[10].
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3 肠粘膜通透性改变的机制
各种细胞因子、炎症细胞、药物或物理因素(如渗透压增高)可影响细胞间紧密连接，肠道炎症性疾病则使细胞构成发生变化，这些都会导致肠通透性的改变.
3.1 细胞因子 实验研究表明，多种炎症介质均可引起肠粘膜通透性增高，包括内毒素(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、γ—干扰素、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等[11，12]. LPS可使肠粘膜上皮细胞的超微结构(微绒毛和细胞终末网)发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，从而导致肠粘膜通透性增高[2]. TNF增加肠上皮通透性亦可能是通过破坏细胞间紧密连接的机制实现的. 但离体观察发现，γ—干扰素可使离体培养的薄层肠上皮细胞对甘露醇通透性增加，TNF、IL-1和IL-2则未能增加此时肠上皮对甘露醇的通透性[11] . 当给小鼠注射PAF后可导致胃肠粘膜出现明显病理损害，使肠腔内125Ⅰ标记的清蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加，可能是通过激活粘附的白细胞释放氧自由基，氧自由基损伤细胞旁路径通道而使通透性发生改变[12].
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总之，各种细胞因子导致肠粘膜通透性改变的机制尚未完全阐明，有待进一步研究.
3.2 炎症细胞 炎症细胞对肠粘膜通透性的影响，与其分泌的细胞因子的作用机制不同，但目前尚未清楚. 研究表明，白细胞渗出后导致的肠通透性增加可以在18h内逆转，可能是对细胞间紧密连接发生某种特异反应所致，但似乎与氧自由基损伤无关，有待更深入的研究.
3.3 细胞膜 长期TPN、休克、严重烧伤及使用对肠粘膜有损害药物后，因肠绒毛萎缩而使小肠的总吸收面积大为减少，此时肠粘膜上皮对小分子物质(如甘露醇)的通透性反而降低[4]. 严重肠绒毛萎缩和克隆病时，引起肠粘膜通透性变化的机制更为复杂，除了吸收面积减少外，还与细胞膜完整性(此时对大分子物质通透性增加)，细胞膜磷脂成分改变使细胞膜流动性增加，经细胞跨膜路径通道增加等因素有关.
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3.4 酸中毒 Menconi et al[13]最近发现，将肠粘膜单层上皮细胞置于PH=5.43的条件下培养24h后，可引起肠粘膜通透性增高. 其机制是当肠粘膜上皮细胞长期处于酸中毒环境时，细胞膜结构受损，细胞间紧密连接变松散，细胞内ATP显著减少，细胞代谢发生障碍，导致细胞跨膜路径和细胞通道同时增加，此时肠粘膜通透性增高与酸中毒程度成正相关.
4 肠粘膜通透性增高导致肠道细菌移位
肠粘膜通透性增高，是机体遭受创伤后肠屏障功能衰竭的重要表现，而肠屏障功能的丧失，破坏了机体内环境的相对稳定，使机体对外界敞开了门户，给肠腔内细菌移位以可乘之机. 早在肠粘膜形态学出现明显变化之前，肠通透性增高已经发生，故肠粘膜通透性增高可反映早期肠屏障的损伤. 当肠粘膜通透性增加到一定程度时，大分子物质细菌和LPS即能穿越损伤的肠粘膜进入组织、发生移位. 多种疾病或病理生理状态下可引起肠粘膜通透性增高，导致肠道细菌移位. Epstein et al[14]发现烧伤后24h，肠粘膜通透性显著增加，烧伤后肠粘膜通透性增加是细菌移位的主要原因，烧伤后感染的严重程度与肠粘膜通透性增高程度相一致. 失血性休克导致肠粘膜血流量减少，肠绒毛顶端上皮脱落，肠粘膜通透性增加后，肠系膜淋巴结、肝、脾和血液细菌培养阳性. 肠梗阻时的肠粘膜易受到肠道细菌及毒素损伤，使得肠粘膜对细菌和内毒素的通透性增加，循环中的内毒素又促使肠粘膜通透性进一步增加而导致细菌移位[5]. 我们的研究发现[15]，犬急性坏死性胰腺炎后48h，肠粘膜通透性即出现病理性升高，肠粘膜屏障遭到严重破坏，发生肠道细菌移位.
, 百拇医药
尽管引起肠粘膜通透性改变的路径及其机制目前尚未完全阐明，但由于肠粘膜通透性变化可反映肠屏障功能状态，对预示疾病过程中转归具有重要意义. 所以，临床上对危重患者如能进行肠通透性监测，将对减少肠源性感染的发生并及早采取防治对策、降低病死率有十分重要的作用.
5 参考文献
1 Caridis DT, Reinhold RB, Woodruff PW, Fine J. Endotoxaemia in man. Lancet, 1972;1:1381-1385
2 Fink MP. Gastrointestinal muosal injury in experimental model of shock, trauma and spesis.Crit Care Med, 1991;19:627-640
, 百拇医药
3 Lunn PG, Northrop Clewes CA, Downes RM. Intestinal permeability, mucosal, and growth fatering in Gambian infants.
Lancet, 1991;338:907-910
4 Travis S, Menzies I. Intestinal permeability: functional assessment and significance. Clinical Science, 1992;82:71-76
5 Go L, Healey PJ, Wakins SC, Simmons RL, Rowe MI. The effect of endotoxin on intestinal mucosal permeability to bacteria
, 百拇医药
in vitro. Arch Surg, 1995;130:53-58
6 Fordtran JS, Rector FC, Ewton MF. Permeability: characterics of the human small intestine. J Clin Invest, 1965;44:1935-1940
7 吴承堂，黎沾良，熊德鑫，祝小枫. 两种糖分子探针用于测定重症胰腺炎时肠通透性的改变. 中华实验外科杂志，1997；14：195-196
8 Dumas F, Aussel C, Pernet P, Martin C, Giboudean J. Gas chromatograply applied to the lactulose-mannitol intestinal permeability
, 百拇医药
test. J Chromatogr B, 1994;654:276-281
9 Ma TY, Hollander D, Krugliak P, Katz K. PEG-400, a hydrophilic molecular probe for ,measuring intestinal pereability.
Gastroenterology, 1990;98:39-46
10 Murray MJ, Barbose J, Cobb CF, Serum D(-)Lactate Levels as a predictor of acute intestinal ischemia in a rat model.
J Surg Res, 1993;54:507-509
, 百拇医药
11 Madara JL, Stafford J. Interferon-gamma directly affects barrier function of intestinal epithelial monolayers.
J Clin Invest, 1989;83:724-727
12 Kubes P, Granger DN. The role of reactive oxygen metabolites in platelet activating factor-induced increases in
intestinal microvasculature and mucosal permeability. Gastroenterology, 1990;98:A183-184
13 Menconi MJ, Salzman Al, Unno N. Acidosis induces hyperpermeability in CaCo 2BBe Cultured intestinal epithelial monolayers.
Am J Physiol, 1997;273:G1007-1013
14 Epstein MD, Fchervenkov JI, Alexander JW, Johnson JR, Vester JW. Increased gut permeability following burn trauma.
Arch Surg, 1991;126:198-201
15 吴承堂，黎沾良，熊德鑫，祝小枫. 急性坏死性胰腺炎时肠通透性改变与细菌移位的实验研究. 中华普通外科杂志， 1997;12:232-234, 百拇医药(吴承堂1 黄祥成1 黎沾良2)
2解放军304医院外科 北京市 100037
项目负责人 吴承堂第一军医大学南方医院普外科 广东省广州市 510515
Tel. +86·20·85141695
Email. WuCT@fimmu.edu.cn
收稿日期 1999-02-05
Subject headings intestinal mucosal permeability; endotoxin; bacterial translocation
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主题词 肠粘膜通透性；细菌移位；内毒素
早在70年代Caridis et al[1]就提出创伤及感染可引起肠粘膜通透性改变，致使肠道中病原体或其毒素进入机体. 近年来，肠源性感染作为一种重要的病理生理现象已引起人们的广泛关注，是当前危重病医学研究的热点. 肠粘膜通透性改变可准确反映肠粘膜损害[2，3]，是监测肠源性感染的行之有效的重要方法[4，5].
1 肠粘膜通透性的概念
肠粘膜通透性是指肠粘膜上皮容易被某些分子物质以简单扩散的方式通过的特性[3]. 临床上肠粘膜通透性主要是指分子量大于150的分子物质对肠上皮的渗透[4]. 而不是离子(如Na+、Cl-等)的渗透，离子渗透是对于细胞膜通透性而言的. 肠通透性与肠屏障功能有关，肠腔内渗透压升高后数小时即可引起肠粘膜通透性的改变，此外，疾病、药物、饮食、细胞因子、激素等均可引起肠粘膜通透性的改变而影响肠屏障功能.
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2 肠粘膜通透性监测
Fordtran et al[6]采用聚乙二醇类分子探针测定肠粘膜通透性，以后监测技术因不断完善而得以推广应用. 目前，临床和实验研究中用于测定肠粘膜通透性的分子探针主要有以下3类：糖分子探针、同位素探针和聚乙二醇类分子探针[4]. 理想的测定探针应具备以下特性：在肠道以简单扩散的方式通过肠上皮而被吸收，不被机体所代谢，无免疫原性，无毒性，以原形100%从尿中排泄，应用简单的方法可加以检测. 可用于测定肠粘膜通透性的分子探针有很多种，但没有一种是标准探针，仅采用一种分子探针进行测定时，其结果会受到机体诸如胃肠排空迟缓、肾功能障碍和尿液收集不全等诸因素的影响；如果采用两种不同分子量探针同时进行检测，由于各种因素对两种探针的影响是一致的，则可加以避免，从而使准确性大为提高.
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2.1 糖分子探针 包括阿拉伯糖、鼠李糖、甘露醇、乳果糖、纤维二糖、棉子糖、葡聚糖等. 由于糖探针在尿中浓度比血浆高约100倍，因此易于检测. 但在同等条件下，阿拉伯糖在空肠中吸收量比鼠李糖和甘露醇多4倍，被认为不宜用作肠粘膜通透性测定的探针. 与其他几种糖分子探针相比，甘露醇和乳果糖回收率较高，受肠腔内渗透压影响较小，是目前比较理想的两种糖分子探针，被广泛用作肠粘膜通透性的测定[7，8]. 常用检测的方法包括气相色谱法、比色法、酶学法、气-液相色谱法等. 比色法、酶学法易受尿中其他复合物的干扰，气-液相色谱法和气相色谱法可避免干扰，方法简单，准确性好，目前多采用这2种方法进行测定. 测定尿中乳果糖/甘露醇(L/M)的比率可间接但准确地反映肠粘膜通透性的改变，L/M比值增大，说明肠粘膜通透性增高[8].
2.2 同位素 用于肠粘膜通透性测定的同位素探针包括51Cr-EDTA和99mTc-DTPA[4]. 与其他探针相比，容易检测是其优点，但由于只能采用一种同位素探针进行试验，其结果受前面所述各种因素的影响，准确度差，进行试验时，其放射活性对人体损害较大，使得它很难用于临床，对儿童更是禁忌.
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2.3 聚乙二醇类(PEGS) 包括PEG-400，PEG-600，PEG-900，PEG-1000，和PEG-4000[9]. 由于分子量大，当灌入肠腔后，除PEG-400外，通常很少被吸收. 目前研究表明，PEGS除具有水溶性特点外，又有一定的脂溶性，在肠道中吸收时，易受渗透压浓度的影响，静脉注射后，回收率甚低，当应用PEG-400和PEG-1000两种探针进行测定时，本来在肠道疾病条件下，PEG-1000/PEG-400应当是增高的，实际测定却降低. 故目前除PEG-400可考虑用作测定探针外，其余PEG类均很少应用.
2.4 循环D-乳酸 D-乳酸是细菌发酵的代谢产物，肠道多种细菌均可产生. 当肠道发生急性缺血时，局部细菌大量增殖，破坏肠粘膜生物屏障，由于肠缺血致肠粘膜绒毛顶端上皮脱落，细胞旁路径增加而致肠粘膜通透性增加，此时肠道中细菌产生的大量D-乳酸通过受损粘膜经循环入血，故监测血中D乳酸水平就可及时反映肠粘膜损害程度和通透性变化[10].
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3 肠粘膜通透性改变的机制
各种细胞因子、炎症细胞、药物或物理因素(如渗透压增高)可影响细胞间紧密连接，肠道炎症性疾病则使细胞构成发生变化，这些都会导致肠通透性的改变.
3.1 细胞因子 实验研究表明，多种炎症介质均可引起肠粘膜通透性增高，包括内毒素(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、γ—干扰素、白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等[11，12]. LPS可使肠粘膜上皮细胞的超微结构(微绒毛和细胞终末网)发生病理改变，通过损伤细胞内支架系统而破坏细胞间紧密连接，从而导致肠粘膜通透性增高[2]. TNF增加肠上皮通透性亦可能是通过破坏细胞间紧密连接的机制实现的. 但离体观察发现，γ—干扰素可使离体培养的薄层肠上皮细胞对甘露醇通透性增加，TNF、IL-1和IL-2则未能增加此时肠上皮对甘露醇的通透性[11] . 当给小鼠注射PAF后可导致胃肠粘膜出现明显病理损害，使肠腔内125Ⅰ标记的清蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加，可能是通过激活粘附的白细胞释放氧自由基，氧自由基损伤细胞旁路径通道而使通透性发生改变[12].
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总之，各种细胞因子导致肠粘膜通透性改变的机制尚未完全阐明，有待进一步研究.
3.2 炎症细胞 炎症细胞对肠粘膜通透性的影响，与其分泌的细胞因子的作用机制不同，但目前尚未清楚. 研究表明，白细胞渗出后导致的肠通透性增加可以在18h内逆转，可能是对细胞间紧密连接发生某种特异反应所致，但似乎与氧自由基损伤无关，有待更深入的研究.
3.3 细胞膜 长期TPN、休克、严重烧伤及使用对肠粘膜有损害药物后，因肠绒毛萎缩而使小肠的总吸收面积大为减少，此时肠粘膜上皮对小分子物质(如甘露醇)的通透性反而降低[4]. 严重肠绒毛萎缩和克隆病时，引起肠粘膜通透性变化的机制更为复杂，除了吸收面积减少外，还与细胞膜完整性(此时对大分子物质通透性增加)，细胞膜磷脂成分改变使细胞膜流动性增加，经细胞跨膜路径通道增加等因素有关.
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3.4 酸中毒 Menconi et al[13]最近发现，将肠粘膜单层上皮细胞置于PH=5.43的条件下培养24h后，可引起肠粘膜通透性增高. 其机制是当肠粘膜上皮细胞长期处于酸中毒环境时，细胞膜结构受损，细胞间紧密连接变松散，细胞内ATP显著减少，细胞代谢发生障碍，导致细胞跨膜路径和细胞通道同时增加，此时肠粘膜通透性增高与酸中毒程度成正相关.
4 肠粘膜通透性增高导致肠道细菌移位
肠粘膜通透性增高，是机体遭受创伤后肠屏障功能衰竭的重要表现，而肠屏障功能的丧失，破坏了机体内环境的相对稳定，使机体对外界敞开了门户，给肠腔内细菌移位以可乘之机. 早在肠粘膜形态学出现明显变化之前，肠通透性增高已经发生，故肠粘膜通透性增高可反映早期肠屏障的损伤. 当肠粘膜通透性增加到一定程度时，大分子物质细菌和LPS即能穿越损伤的肠粘膜进入组织、发生移位. 多种疾病或病理生理状态下可引起肠粘膜通透性增高，导致肠道细菌移位. Epstein et al[14]发现烧伤后24h，肠粘膜通透性显著增加，烧伤后肠粘膜通透性增加是细菌移位的主要原因，烧伤后感染的严重程度与肠粘膜通透性增高程度相一致. 失血性休克导致肠粘膜血流量减少，肠绒毛顶端上皮脱落，肠粘膜通透性增加后，肠系膜淋巴结、肝、脾和血液细菌培养阳性. 肠梗阻时的肠粘膜易受到肠道细菌及毒素损伤，使得肠粘膜对细菌和内毒素的通透性增加，循环中的内毒素又促使肠粘膜通透性进一步增加而导致细菌移位[5]. 我们的研究发现[15]，犬急性坏死性胰腺炎后48h，肠粘膜通透性即出现病理性升高，肠粘膜屏障遭到严重破坏，发生肠道细菌移位.
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尽管引起肠粘膜通透性改变的路径及其机制目前尚未完全阐明，但由于肠粘膜通透性变化可反映肠屏障功能状态，对预示疾病过程中转归具有重要意义. 所以，临床上对危重患者如能进行肠通透性监测，将对减少肠源性感染的发生并及早采取防治对策、降低病死率有十分重要的作用.
5 参考文献
1 Caridis DT, Reinhold RB, Woodruff PW, Fine J. Endotoxaemia in man. Lancet, 1972;1:1381-1385
2 Fink MP. Gastrointestinal muosal injury in experimental model of shock, trauma and spesis.Crit Care Med, 1991;19:627-640
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3 Lunn PG, Northrop Clewes CA, Downes RM. Intestinal permeability, mucosal, and growth fatering in Gambian infants.
Lancet, 1991;338:907-910
4 Travis S, Menzies I. Intestinal permeability: functional assessment and significance. Clinical Science, 1992;82:71-76
5 Go L, Healey PJ, Wakins SC, Simmons RL, Rowe MI. The effect of endotoxin on intestinal mucosal permeability to bacteria
, 百拇医药
in vitro. Arch Surg, 1995;130:53-58
6 Fordtran JS, Rector FC, Ewton MF. Permeability: characterics of the human small intestine. J Clin Invest, 1965;44:1935-1940
7 吴承堂，黎沾良，熊德鑫，祝小枫. 两种糖分子探针用于测定重症胰腺炎时肠通透性的改变. 中华实验外科杂志，1997；14：195-196
8 Dumas F, Aussel C, Pernet P, Martin C, Giboudean J. Gas chromatograply applied to the lactulose-mannitol intestinal permeability
, 百拇医药
test. J Chromatogr B, 1994;654:276-281
9 Ma TY, Hollander D, Krugliak P, Katz K. PEG-400, a hydrophilic molecular probe for ,measuring intestinal pereability.
Gastroenterology, 1990;98:39-46
10 Murray MJ, Barbose J, Cobb CF, Serum D(-)Lactate Levels as a predictor of acute intestinal ischemia in a rat model.
J Surg Res, 1993;54:507-509
, 百拇医药
11 Madara JL, Stafford J. Interferon-gamma directly affects barrier function of intestinal epithelial monolayers.
J Clin Invest, 1989;83:724-727
12 Kubes P, Granger DN. The role of reactive oxygen metabolites in platelet activating factor-induced increases in
intestinal microvasculature and mucosal permeability. Gastroenterology, 1990;98:A183-184
13 Menconi MJ, Salzman Al, Unno N. Acidosis induces hyperpermeability in CaCo 2BBe Cultured intestinal epithelial monolayers.
Am J Physiol, 1997;273:G1007-1013
14 Epstein MD, Fchervenkov JI, Alexander JW, Johnson JR, Vester JW. Increased gut permeability following burn trauma.
Arch Surg, 1991;126:198-201
15 吴承堂，黎沾良，熊德鑫，祝小枫. 急性坏死性胰腺炎时肠通透性改变与细菌移位的实验研究. 中华普通外科杂志， 1997;12:232-234, 百拇医药(吴承堂1 黄祥成1 黎沾良2)