慢性肝病患者血清IL-6变化的意义
河北医科大学第三医院传染科 河北省石家庄市 050051
河北省教委科研基金资助，No.96252
项目负责人 甄真河北医科大学第三医院传染科 河北省石家庄市 050051
收稿日期 1999-10-25 接收日期 1999-12-10
Subject headings interleukin 6; hepatitis B; liver cirrhosis
主题词 白细胞介素6；肝炎，乙型；肝硬化
早期发现、阻断和逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的关键. 目前肝纤维化的发病机制仍不十分明确. 细胞因子在肝纤维化形成中的作用已受到重视[1]. 为此，我们对88例慢性乙型病毒性肝炎和肝炎肝硬变患者同时检测了血清IL-6活性、血清Ⅲ型前胶原蛋白(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)含量，并与其中27例肝组织学结果进行对照研究，以探讨IL-6在慢性肝病肝纤维化形成中的意义.
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1 材料和方法
1.1 材料 我科住院患者88例，男62例，女26例，年龄17岁～68岁. 诊断符合1995年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准[2]. 均为乙型肝炎，其中慢性轻度19例；中度24例；重度25例；肝炎肝硬变20例. 以30例健康献血员为正常对照组(NC).
1.2 方法 血清IL-6活性检测采用MTT比色法，操作步骤按文献[3]进行. 试剂由军事医学科学院二所及华美生物工程公司提供. 血清PCⅢ，LN，HA检测采用放免法. 试剂分别由重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所提供.
, 百拇医药
统计学处理 组间资料比较采用方差分析，各指标间关系采用直线相关分析.
2 结果
慢性乙型肝炎和肝炎肝硬变患者血清IL-6活性及PCⅢ，LN，HA含量均高于正常对照组(P<0.01). 慢性重度和肝硬变组明显高于轻度、中度P<0.01，见表1). 相关分析发现，慢性乙肝和肝硬变患者血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量之间呈明显正相关(P<0.05/0.01，表2). 27例肝组织病理显示，随着肝纤维化程度的加重，血清IL-6活性也逐渐增高. 肝纤维化程度0～Ⅳ期，其血清IL-6活性(×103μ/L)分别是12±4；14±3；15±3；19±4；20±4，Ⅲ期，Ⅳ期与前几期相比(P<0.05/0.01).
表1 慢性肝病患者血清IL-6活性和PCⅢ，LN，HA含量(x±s)
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P<0.01 vs 对照组；P<0.01 vs 轻中度.
表2 血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量的关系(γ值)
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aP<0.05， bP<0.01， vs IL-6.
3 讨论
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬变发展的主要中间环节. 慢性肝病导致肝纤维化形成主要与下列因素有关：①病毒抗原持续存在，肝损害持续或反复发生；②胶原刺激因子持续存在，肝纤维化不断进展；③肝细胞生长抑制因子持续存在，肝细胞再生迟缓. 由此导致肝脏细胞外基质(ECM)合成和降解动态平衡失调，使ECM生成增多和异常沉积，降解减少，形成肝纤维化[4 ]. IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子，由多种细胞产生包括肝脏中的肝细胞(HC)，库氏细胞(KC)，贮脂细胞(FSC)，窦内皮细胞. 大量临床及实验研究已证实[5，6]IL-6在病毒性肝炎肝细胞损害，病毒持续复制及慢性化等病变中起着相当重要的作用，并通过对肝脏间质细胞的直接作用和参与细胞因子网络作用来调节ECM的生成，从而促进肝纤维化的形成. 为此，我们将慢性乙肝和肝硬变患者血清IL-6活性与目前公认的最能反映肝纤维化程度的肝组织病理学改变及血清PCⅢ，LN，HA含量进行同时检测和对比研究，结果发现慢性乙型肝炎和肝炎肝硬变患者血清IL-6活性及PCⅢ，LN，HA含量均高于正常对照组(P<0.01). 慢性重度和肝硬变组明显高于轻度、中度组(P<0.01). 血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量之间呈明显正相关(P<0.05/0.01). 随着肝纤维化程度的加重，血清IL-6活性也逐渐增高. 从临床角度进一步证实，IL-6与ECM代谢有关，其活性能较好地反映慢性肝病肝纤维化进展情况，是调控肝纤维化的重要因子，在慢性乙肝肝纤维化形成中起着十分重要的作用. 其机制可能是①作为B细胞终末分化因子，T细胞活化因子产生大量免疫球蛋白，诱导TCL增殖和分化，激活补体，造成肝细胞持续或反复的免疫病理损伤；②作为肝细胞刺激因子直接刺激肝细胞增殖和分泌胶原；通过调节DNA合成而激活FSC增殖并合成胶原，层粘连蛋白和蛋白多糖；③促进α2巨球 蛋白表达，抑制胶原酶活性，减少胶原蛋白降解；④刺激HC，KC，ESC分泌多种细胞因子如TGFα，TGFβ，TNFα，PDGF，IL-1等，而这些细胞因子又被称为胶原刺激因子和调节因子，并被证实参与肝纤维化的形成. 由此可见，IL-6在促进慢性肝病肝纤维化形成中起着不容忽视的作用，早期应用IL-6的单克隆抗体，有效地拮抗IL-6对抑制肝细胞坏死、肝炎病毒复制及防止肝纤维化形成将有重要意义.
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4 参考文献
1 程明亮，刘三都主编. 肝纤维化的基础与临床. 北京：人民卫生出版社，1996 ：46-50
2 病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病杂志，1995；13：241-243
3 彭善云，康新具，凌世淦，宋晓国，王嘉玺，马贤凯. IL-6生物活性简易测定法及其临床应用. 军事医学院院刊，1994；18：72-73
4 黄自平. 病毒性肝硬化的发生机制. 临床肝胆病杂志，1998；14：1-2
5 甄真，裴秀，王麟士，李兵顺，杨会锁，刘卫. IL-6在病毒性肝炎肝损害中的意义. 中华消化杂志，1996；16：182-183
6 Kakumu S, Fukatsu A, Shinagawa T, Kurokawa S, Kusakabe A. Localization of intrahepatic interleukin 6 in patients with acute
and chronic liver diseases. J Clin Pathol, 1992;45:408-410, http://www.100md.com(甄 真 周俊英 李兵顺 刘金星 徐和平)
河北省教委科研基金资助，No.96252
项目负责人 甄真河北医科大学第三医院传染科 河北省石家庄市 050051
收稿日期 1999-10-25 接收日期 1999-12-10
Subject headings interleukin 6; hepatitis B; liver cirrhosis
主题词 白细胞介素6；肝炎，乙型；肝硬化
早期发现、阻断和逆转肝纤维化是治疗慢性肝病的关键. 目前肝纤维化的发病机制仍不十分明确. 细胞因子在肝纤维化形成中的作用已受到重视[1]. 为此，我们对88例慢性乙型病毒性肝炎和肝炎肝硬变患者同时检测了血清IL-6活性、血清Ⅲ型前胶原蛋白(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸酶(HA)含量，并与其中27例肝组织学结果进行对照研究，以探讨IL-6在慢性肝病肝纤维化形成中的意义.
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1 材料和方法
1.1 材料 我科住院患者88例，男62例，女26例，年龄17岁～68岁. 诊断符合1995年北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的诊断标准[2]. 均为乙型肝炎，其中慢性轻度19例；中度24例；重度25例；肝炎肝硬变20例. 以30例健康献血员为正常对照组(NC).
1.2 方法 血清IL-6活性检测采用MTT比色法，操作步骤按文献[3]进行. 试剂由军事医学科学院二所及华美生物工程公司提供. 血清PCⅢ，LN，HA检测采用放免法. 试剂分别由重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所提供.
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统计学处理 组间资料比较采用方差分析，各指标间关系采用直线相关分析.
2 结果
慢性乙型肝炎和肝炎肝硬变患者血清IL-6活性及PCⅢ，LN，HA含量均高于正常对照组(P<0.01). 慢性重度和肝硬变组明显高于轻度、中度P<0.01，见表1). 相关分析发现，慢性乙肝和肝硬变患者血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量之间呈明显正相关(P<0.05/0.01，表2). 27例肝组织病理显示，随着肝纤维化程度的加重，血清IL-6活性也逐渐增高. 肝纤维化程度0～Ⅳ期，其血清IL-6活性(×103μ/L)分别是12±4；14±3；15±3；19±4；20±4，Ⅲ期，Ⅳ期与前几期相比(P<0.05/0.01).
表1 慢性肝病患者血清IL-6活性和PCⅢ，LN，HA含量(x±s)
| 分型 | n | IL-6(×103u/L) | PCⅢ(mg/L) | LN(μg/L) | HA(μg/L) |
| 正常对照组 | 30 | 8±3 | 85±17 | 114±16 | 54±25 |
| 慢性轻度 | 19 | 13±4 | 127±36 | 108±27* | 111±65 |
| 慢性中度 | 24 | 18±3 | 183±48 | 132±18 | 332±201 |
| 慢性重度 | 25 | 19±5 | 252±110 | 174±58 | 518±187 |
| 肝炎肝硬变 | 20 | 19±5 | 327±73 | 211±88 | 604±155 |
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P<0.01 vs 对照组；P<0.01 vs 轻中度.
表2 血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量的关系(γ值)
| 分型 | n | PC | LN | HA |
| 慢性轻度 | 19 | 0.542b | 0.379 | 0.448a |
| 慢性中度 | 24 | 0.416a | 0.392a | 0.459a |
| 慢性重度 | 25 | 0.524b | 0.529b | 0.503b |
| 肝炎肝硬变 | 20 | 0.642b | 0.627b | 0.632b |
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aP<0.05， bP<0.01， vs IL-6.
3 讨论
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是进一步向肝硬变发展的主要中间环节. 慢性肝病导致肝纤维化形成主要与下列因素有关：①病毒抗原持续存在，肝损害持续或反复发生；②胶原刺激因子持续存在，肝纤维化不断进展；③肝细胞生长抑制因子持续存在，肝细胞再生迟缓. 由此导致肝脏细胞外基质(ECM)合成和降解动态平衡失调，使ECM生成增多和异常沉积，降解减少，形成肝纤维化[4 ]. IL-6是一种具有多种生物学功能的细胞因子，由多种细胞产生包括肝脏中的肝细胞(HC)，库氏细胞(KC)，贮脂细胞(FSC)，窦内皮细胞. 大量临床及实验研究已证实[5，6]IL-6在病毒性肝炎肝细胞损害，病毒持续复制及慢性化等病变中起着相当重要的作用，并通过对肝脏间质细胞的直接作用和参与细胞因子网络作用来调节ECM的生成，从而促进肝纤维化的形成. 为此，我们将慢性乙肝和肝硬变患者血清IL-6活性与目前公认的最能反映肝纤维化程度的肝组织病理学改变及血清PCⅢ，LN，HA含量进行同时检测和对比研究，结果发现慢性乙型肝炎和肝炎肝硬变患者血清IL-6活性及PCⅢ，LN，HA含量均高于正常对照组(P<0.01). 慢性重度和肝硬变组明显高于轻度、中度组(P<0.01). 血清IL-6活性与PCⅢ，LN，HA含量之间呈明显正相关(P<0.05/0.01). 随着肝纤维化程度的加重，血清IL-6活性也逐渐增高. 从临床角度进一步证实，IL-6与ECM代谢有关，其活性能较好地反映慢性肝病肝纤维化进展情况，是调控肝纤维化的重要因子，在慢性乙肝肝纤维化形成中起着十分重要的作用. 其机制可能是①作为B细胞终末分化因子，T细胞活化因子产生大量免疫球蛋白，诱导TCL增殖和分化，激活补体，造成肝细胞持续或反复的免疫病理损伤；②作为肝细胞刺激因子直接刺激肝细胞增殖和分泌胶原；通过调节DNA合成而激活FSC增殖并合成胶原，层粘连蛋白和蛋白多糖；③促进α2巨球 蛋白表达，抑制胶原酶活性，减少胶原蛋白降解；④刺激HC，KC，ESC分泌多种细胞因子如TGFα，TGFβ，TNFα，PDGF，IL-1等，而这些细胞因子又被称为胶原刺激因子和调节因子，并被证实参与肝纤维化的形成. 由此可见，IL-6在促进慢性肝病肝纤维化形成中起着不容忽视的作用，早期应用IL-6的单克隆抗体，有效地拮抗IL-6对抑制肝细胞坏死、肝炎病毒复制及防止肝纤维化形成将有重要意义.
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4 参考文献
1 程明亮，刘三都主编. 肝纤维化的基础与临床. 北京：人民卫生出版社，1996 ：46-50
2 病毒性肝炎防治方案(试行). 中华传染病杂志，1995；13：241-243
3 彭善云，康新具，凌世淦，宋晓国，王嘉玺，马贤凯. IL-6生物活性简易测定法及其临床应用. 军事医学院院刊，1994；18：72-73
4 黄自平. 病毒性肝硬化的发生机制. 临床肝胆病杂志，1998；14：1-2
5 甄真，裴秀，王麟士，李兵顺，杨会锁，刘卫. IL-6在病毒性肝炎肝损害中的意义. 中华消化杂志，1996；16：182-183
6 Kakumu S, Fukatsu A, Shinagawa T, Kurokawa S, Kusakabe A. Localization of intrahepatic interleukin 6 in patients with acute
and chronic liver diseases. J Clin Pathol, 1992;45:408-410, http://www.100md.com(甄 真 周俊英 李兵顺 刘金星 徐和平)