幽门螺杆菌的毒力研究与分型
Subject headings Helicobacter pylori/pathogenicity; toxicity; gastritis; peptic ulcer; stomach neoplasms; gene expression; gastric mucosa; biopsy; urokinase; veculating cytotoxin; cytotoxin associated protein
主题词 螺杆菌，幽门/致病力；毒性；胃炎；消化性溃疡；胃肿瘤；基因表达；胃粘膜；活组织检查；尿激酶；细胞空泡毒素；
细胞毒素相关蛋白
潘秀珍,陈明红. 幽门螺杆菌的毒力研究与分型. 世界华人消化杂志，2000；8(5)：551-553
, 百拇医药
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是一种生长在胃粘膜表面与粘膜层之间的微需氧菌. 自1983年Marshall et al首次从胃粘膜中分离出Hp以来，大量研究表明该 菌与慢性胃炎[1]、消化性溃疡密切相关，也与胃癌有一定关系. 但人群中Hp 感染率为50%左右，而只有少数Hp感染者发展为消化性溃疡甚至胃癌，造成这种反应的 差异有两个原因，一是Hp毒力的大小，二是人体的防御能力. 而Hp的毒力又依 Hp亚型不同而不同，故各地区感染Hp的结果也不一样. 因此，对Hp毒力的研究受到重视.
1 Hp的毒力因子
1.1 细胞空泡毒素(vaculating cytotoxin，VacA) VacA是能使细胞产生空泡变性的蛋白，Mr87000，具有对热的稳定性和对蛋白 的敏感性. VacA可能通过改变离子通透性导致细胞空泡形成，进而损伤胃粘膜，造成糜烂或溃疡形成.
, http://www.100md.com
1.2 细胞毒素相关蛋白(cytotoxin associated protein， CagA) CagA的Mr120000～140000，其致病作用尚未完全明确. CagA无致空泡变性的作用，但CagA与VacA之间存在良好的相关性，可视为Hp的毒力标志.
1.3 VacA与CagA的表达 VacA与CagA作为Hp的两 种重要毒力因子已越来越受到重视. 其表达基于VacA基因和CagA基因. 分子杂交技术表明，虽然所有Hp菌株都含有VacA基因，但只有50%的菌株分泌有活性的细胞毒素，表达VacA. 但是只有60%的Hp菌株含有CagA基因，而含CagA基因的菌株，几乎都能表达CagA蛋白[2].
1.4 鉴定产毒菌株方法 Southern杂交和Western免疫印迹法，效果都不错，但操作比较复杂. PCR技术从胃粘膜活检组织中检测Hp CagA 基因，对Hp进行基因分型，比较简便[3]. 研究提示CagA阳性Hp与十二指肠溃疡的关系比胃溃疡、慢性胃炎更为密切. PCR技术对CagA基因鉴定除了测定Hp带基因的情况外，尚可初步判断是感染复发或再感染.
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2 Hp亚型与毒力因子的多态性
2.1 Hp亚型与毒力关系 根据Hp可否表达CagA 和VacA，将Hp分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型. Ⅰ型Hp含有CagA基因，表达CagA， 也表达VacA，为高毒力菌株. Ⅱ型Hp不含CagA基因，不表达CagA，也不表达 VacA，为低毒力菌株. 还有一些Hp为中间型. 研究还发现VacA基因有S1a， S1b和S2等三个不同信号序列(signal seguences)和m1，m2两个中间区等位基因(middle-region alleles)，根据不同组合决定Hp菌株产生VacA能力的大小. 其中S1/m1型具有高细胞毒活性，S1/m2型次之，而S2/m2型则无细胞毒活性[4,5].
, 百拇医药
2.2 Cag致病岛 Censini et al在CagA表达阳性的Hp菌株中发现某些Hp染色体上存在特定的DNA区域，与致病相关，具有致病岛特征，称之为Cag致病岛(pathogenicity island，PAI). Cag PAI乃约40 000b长的DNA片段，含有30多个基因，初步命名为CagA，CagB，CagC，CagD，CagE…CagT等. Cag PAI 部分基因的序列与一些已知致病菌毒力基因序列有高度同源性. 所以提示Cag PAI是Hp 的主要毒力因子. Cag PAI 分成CagⅠ和CagⅡ两个部分，这两部分基因可以连续，也可以被一个插入序列所分隔. 研究认为大部分Hp菌株中的Cag PAI是连续状态存在，少部 分菌株中的Cag PAI被分隔为CagⅠ和CagⅡ，极少部分则出现CagⅠ或CagⅡ缺失. 此被分隔或缺失的Cag PAI ，其毒力呈下降趋势，从而在不同Hp菌株中形成毒力梯度. 此Cag PAI多态性与致病性的关系尚在探讨中 (file://F:\Content\Papers\Bool.htm).
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2.3 VacA的多态性研究[6,7] 不同Hp 菌株DNA分子具有多态性，应用DNA-PCR单链构象多态性分析(PCR-SSCP)可以分析Hp vacA的多态性. 结果示vacA有两种不同产物VacA1和VacA2，提示Hp VacA基 因的变易度较大，用PCR-SSCP可将不同来源的Hp区分开来，有利于Hp流行 病学研究和治疗后随访.
3 Hp毒力因子的致病机制
3.1 Hp诱导胃粘膜产生细胞因子 Hp感染的胃粘膜组织学特征是中性粒细胞浸润. 一些细胞因子，包括TNF-α, IFN-γ,IL-6,IL-1 ,1L-8血小板激活因子(PAI)等能启动和加强胃粘膜的炎症反应. IL-8对中性粒细胞有趋化和激活作用. IL-6可以促进中性粒细胞脱颗粒，产生氧自由基导致组织损伤. TNF-α 除抗肿瘤活性外，还能激活中性粒细胞，释放炎症递质，在炎症反应和肿瘤免疫中起重要作用. 研究认为Hp感染时胃粘膜培养上清中TNF-α,IL-8,IL-6的含量明显上升，Cag A(+) Hp组比CagA(-) Hp组IL-8的含量上升更为显著. 说明Hp能诱导胃粘膜产生TNF-α,IL-8,IL-6，而且CagA(+)Hp诱导产生IL-8的能力和胃粘膜中性粒细胞浸润程度均较Hp(-)组更为强大，说明CagA(+)Hp毒力强于CagA(-)Hp. 推测CagA(+)Hp与CagA(-)Hp致病毒力的差异除了直接损伤胃粘膜，诱导IL-8 等细胞因子能力的不同，也是原因之一[8].
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3.2 CagA(+)Hp与细胞增殖和凋亡 Hp感染可致胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡失衡. CagA(+)Hp感染者，胃窦上皮细胞增殖指数、增殖细胞核抗原(PCNA)标记指数和核仁组成嗜银蛋白(AgNOR)均显著增加，且明显高于CagA(-)Hp感染和无Hp感染者. 胃粘膜单位面积的PCNA免疫阳性细胞数，以慢性浅表性胃炎，慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生、胃癌依次升高,提示Hp感染可能是促进胃粘膜上皮细胞增殖的一个重要因素. 而在细胞凋亡方面，在慢性浅表性胃炎，凋亡指数增加，其增殖与凋亡比例与正常对照者无差异. 而随炎症病变的发展，凋亡逐渐减少，增殖与凋亡失衡，即正常组细胞凋亡与细胞增殖成正相关关系，慢性浅表性胃炎患者虽细胞凋亡与增殖均增加，但二者仍呈正比关系，其凋亡指数(AI)/增殖指数(LI)与正常组无显著差异，而随病变进一步发展到慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生等癌前病变，AI/LI比值明显降低，提示癌前病变中存在细胞增殖加速而不伴有细胞凋亡的增加，特别当发展到胃癌时，细胞凋亡与增殖呈明显的负相关. CagA(+)Hp较CagA(-)Hp具有较强的促增殖和更低的促凋亡作用. 提示CagA(+)Hp菌株对增殖和凋亡的影响加强了致病作用. Hp感染能增加有助于DNA损伤或细胞凋亡的内源性活性氮中介物的生成，从而引起胃粘膜上皮细胞凋亡[9,10].
, 百拇医药
3.3 Hp的炎症反应直接致胃粘膜损伤 Hp含有粘蛋白基因，产生粘蛋白，磷脂酶A2，直接损伤胃粘膜，破坏胃粘膜屏障. Hp在体内外均可刺激胃粘膜产生活性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)，并与 Hp感染量成正比. Hp能诱导一氧化氮合成酶(induciable NO Synthease，iNOS) 产生大量NO，Hp在体内可诱导此酶活性(file://F:\content\papers\Bo19. htm).
4 Hp的其他毒力因子
不论毒力大或小的Hp，要损伤胃粘膜组织，都必需进入人体并定植，有关的因子有：
4.1 尿激酶 是Hp最重要的定植因子，Mr 550000，可以水解尿素，释放氨和二氧化碳. Hp系非嗜酸菌，在体外低pH条件 下不能存活. 在体内，Hp靠尿素酶分解尿素产生的氨来中和胃酸，这种一过性的低酸和高pH使细菌能顺利穿过胃粘液层到达近中性的粘膜表面，有利于定植. 氨与水化合生成的羟基有细胞毒作用，铵离子会干扰胃粘膜的正常H+反渗，导致组织损伤. 尿素酶还激活单核细胞，导致细胞因子和氧自由基的分泌，介导胃粘膜上皮炎症反应和空泡形成 [11].
, 百拇医药
4.2 抑酸蛋白 Hp产生抑酸蛋白，可使胃粘膜上皮的质子泵失活而抑制胃酸分泌，产生热休克蛋白，维持其活性蛋白的稳定性.
4.3 Hp的超氧化物歧化酶、脂多糖(Lps)等是维持因子，躲避宿主的免疫反应，维持其生存[12]. 由于Hp含与不含毒力因子及其毒力因子的多态性，致使Hp感染与Hp相关性疾病的关系及如何处理Hp等问题各地区不同. 例如亚洲国家Hp感染与慢性胃炎的关系也很密切，而欧洲国家仅与消化性溃疡关系较大. 因而存在着根除Hp的不一致看法. 所以，进一步研究Hp毒力及其分型，对研究Hp的流行病学、Hp相关性疾病和治疗方案均有很大的实际意义.
5 参考文献
1 Eurogast study group: An international association between Helicoba cter pylori infection and gastric cancer.
, 百拇医药
Lancet, 1993;341:1359-1362
2 Atherton JC, Peek RM, Tham KT, Cover TL, Blaser MJ. Clinical and pathologi cal importance of heterogeneity in vacA, the
vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997；112：92-99
3 陈明红, 潘秀珍, 彭孝纬, 林棱, 吴芳. CagA基因型Hp与上消化道疾病的关系. 中华消化内镜杂志, 1999;16:22-23
4 Xiang Z, Censini S, Bayeli PF, Telford JL, Figura N, Rappuoli R, Covacci A. Analysis of expression of CagA and VacA virulence factors
, 百拇医药
in 43 strains of Helicobacter pylori reveals that clinical isolates can be divided into two major types and that CagA is
not necessary for expression of the vacuolating cytotoxin. Infect Immun, 1995；63：94-98
5 Atherton JC, Cao P, Peek RM Jr, Tummuru MK, Blaser MJ, Cover TL. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of
Helicobacter pylori. Association of spe cific vacA types with cytotoxin production and peptic ulceration.
, 百拇医药
J Biol Chem, 1995；270：17771-17777
6 彭惠, 潘国宗, 曹世植, 方福德. 幽门螺杆菌空泡毒素基因的单链构象多态性研究. 中华医学杂志, 1999；79：181
7 Fujimoto S, Marshall B, Blaser MJ. PCR-based restriction fragment le ngth polymorphism typing of Helicobacter pylori.
J Clin Microbiol， 1994；32：331-334
8 陈明红, 潘秀珍, 彭孝纬, 林棱, 吴芳. cagA基因与细胞因子在幽门螺杆菌致病中的作用. 中华内科杂志, 1998；37：547-548
, 百拇医药
9 卢世云, 潘秀珍, 彭孝纬, 施作霖. 幽门螺杆菌感染对胃病细胞动力学的影响. 世界华人消化杂志, 1999；7：760-762
10 Mannick EE, Bravo LE, Zarama G, Realpe JL, Zhang XJ, Ruiz B, Fontham ETH, Mera R, Miller MJS, Correa P. Inducible nitric
oxide synthase, nitrotyrosine, and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effect of antibiotics and antioxidants.
Cancer Res, 1996；56：3238-3243
11 Dunn BE, Cohen H, Blaser MJ. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev, 1997;10:720-741
12 Appelmelk BJ, Negrini R, Moran AP, Kuipers EJ. Molecular mimicry betwe en Helicobacter pylori and the host.
Trends Microbiol, 1997；5：70-73, http://www.100md.com(潘秀珍 陈明红)
Subject headings Helicobacter pylori/pathogenicity; toxicity; gastritis; peptic ulcer; stomach neoplasms; gene expression; gastric mucosa; biopsy; urokinase; veculating cytotoxin; cytotoxin associated protein
主题词 螺杆菌，幽门/致病力；毒性；胃炎；消化性溃疡；胃肿瘤；基因表达；胃粘膜；活组织检查；尿激酶；细胞空泡毒素；
细胞毒素相关蛋白
潘秀珍,陈明红. 幽门螺杆菌的毒力研究与分型. 世界华人消化杂志，2000；8(5)：551-553
, 百拇医药
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是一种生长在胃粘膜表面与粘膜层之间的微需氧菌. 自1983年Marshall et al首次从胃粘膜中分离出Hp以来，大量研究表明该 菌与慢性胃炎[1]、消化性溃疡密切相关，也与胃癌有一定关系. 但人群中Hp 感染率为50%左右，而只有少数Hp感染者发展为消化性溃疡甚至胃癌，造成这种反应的 差异有两个原因，一是Hp毒力的大小，二是人体的防御能力. 而Hp的毒力又依 Hp亚型不同而不同，故各地区感染Hp的结果也不一样. 因此，对Hp毒力的研究受到重视.
1 Hp的毒力因子
1.1 细胞空泡毒素(vaculating cytotoxin，VacA) VacA是能使细胞产生空泡变性的蛋白，Mr87000，具有对热的稳定性和对蛋白 的敏感性. VacA可能通过改变离子通透性导致细胞空泡形成，进而损伤胃粘膜，造成糜烂或溃疡形成.
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1.2 细胞毒素相关蛋白(cytotoxin associated protein， CagA) CagA的Mr120000～140000，其致病作用尚未完全明确. CagA无致空泡变性的作用，但CagA与VacA之间存在良好的相关性，可视为Hp的毒力标志.
1.3 VacA与CagA的表达 VacA与CagA作为Hp的两 种重要毒力因子已越来越受到重视. 其表达基于VacA基因和CagA基因. 分子杂交技术表明，虽然所有Hp菌株都含有VacA基因，但只有50%的菌株分泌有活性的细胞毒素，表达VacA. 但是只有60%的Hp菌株含有CagA基因，而含CagA基因的菌株，几乎都能表达CagA蛋白[2].
1.4 鉴定产毒菌株方法 Southern杂交和Western免疫印迹法，效果都不错，但操作比较复杂. PCR技术从胃粘膜活检组织中检测Hp CagA 基因，对Hp进行基因分型，比较简便[3]. 研究提示CagA阳性Hp与十二指肠溃疡的关系比胃溃疡、慢性胃炎更为密切. PCR技术对CagA基因鉴定除了测定Hp带基因的情况外，尚可初步判断是感染复发或再感染.
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2 Hp亚型与毒力因子的多态性
2.1 Hp亚型与毒力关系 根据Hp可否表达CagA 和VacA，将Hp分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型. Ⅰ型Hp含有CagA基因，表达CagA， 也表达VacA，为高毒力菌株. Ⅱ型Hp不含CagA基因，不表达CagA，也不表达 VacA，为低毒力菌株. 还有一些Hp为中间型. 研究还发现VacA基因有S1a， S1b和S2等三个不同信号序列(signal seguences)和m1，m2两个中间区等位基因(middle-region alleles)，根据不同组合决定Hp菌株产生VacA能力的大小. 其中S1/m1型具有高细胞毒活性，S1/m2型次之，而S2/m2型则无细胞毒活性[4,5].
, 百拇医药
2.2 Cag致病岛 Censini et al在CagA表达阳性的Hp菌株中发现某些Hp染色体上存在特定的DNA区域，与致病相关，具有致病岛特征，称之为Cag致病岛(pathogenicity island，PAI). Cag PAI乃约40 000b长的DNA片段，含有30多个基因，初步命名为CagA，CagB，CagC，CagD，CagE…CagT等. Cag PAI 部分基因的序列与一些已知致病菌毒力基因序列有高度同源性. 所以提示Cag PAI是Hp 的主要毒力因子. Cag PAI 分成CagⅠ和CagⅡ两个部分，这两部分基因可以连续，也可以被一个插入序列所分隔. 研究认为大部分Hp菌株中的Cag PAI是连续状态存在，少部 分菌株中的Cag PAI被分隔为CagⅠ和CagⅡ，极少部分则出现CagⅠ或CagⅡ缺失. 此被分隔或缺失的Cag PAI ，其毒力呈下降趋势，从而在不同Hp菌株中形成毒力梯度. 此Cag PAI多态性与致病性的关系尚在探讨中 (file://F:\Content\Papers\Bool.htm).
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2.3 VacA的多态性研究[6,7] 不同Hp 菌株DNA分子具有多态性，应用DNA-PCR单链构象多态性分析(PCR-SSCP)可以分析Hp vacA的多态性. 结果示vacA有两种不同产物VacA1和VacA2，提示Hp VacA基 因的变易度较大，用PCR-SSCP可将不同来源的Hp区分开来，有利于Hp流行 病学研究和治疗后随访.
3 Hp毒力因子的致病机制
3.1 Hp诱导胃粘膜产生细胞因子 Hp感染的胃粘膜组织学特征是中性粒细胞浸润. 一些细胞因子，包括TNF-α, IFN-γ,IL-6,IL-1 ,1L-8血小板激活因子(PAI)等能启动和加强胃粘膜的炎症反应. IL-8对中性粒细胞有趋化和激活作用. IL-6可以促进中性粒细胞脱颗粒，产生氧自由基导致组织损伤. TNF-α 除抗肿瘤活性外，还能激活中性粒细胞，释放炎症递质，在炎症反应和肿瘤免疫中起重要作用. 研究认为Hp感染时胃粘膜培养上清中TNF-α,IL-8,IL-6的含量明显上升，Cag A(+) Hp组比CagA(-) Hp组IL-8的含量上升更为显著. 说明Hp能诱导胃粘膜产生TNF-α,IL-8,IL-6，而且CagA(+)Hp诱导产生IL-8的能力和胃粘膜中性粒细胞浸润程度均较Hp(-)组更为强大，说明CagA(+)Hp毒力强于CagA(-)Hp. 推测CagA(+)Hp与CagA(-)Hp致病毒力的差异除了直接损伤胃粘膜，诱导IL-8 等细胞因子能力的不同，也是原因之一[8].
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3.2 CagA(+)Hp与细胞增殖和凋亡 Hp感染可致胃粘膜上皮细胞增殖和凋亡失衡. CagA(+)Hp感染者，胃窦上皮细胞增殖指数、增殖细胞核抗原(PCNA)标记指数和核仁组成嗜银蛋白(AgNOR)均显著增加，且明显高于CagA(-)Hp感染和无Hp感染者. 胃粘膜单位面积的PCNA免疫阳性细胞数，以慢性浅表性胃炎，慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生、胃癌依次升高,提示Hp感染可能是促进胃粘膜上皮细胞增殖的一个重要因素. 而在细胞凋亡方面，在慢性浅表性胃炎，凋亡指数增加，其增殖与凋亡比例与正常对照者无差异. 而随炎症病变的发展，凋亡逐渐减少，增殖与凋亡失衡，即正常组细胞凋亡与细胞增殖成正相关关系，慢性浅表性胃炎患者虽细胞凋亡与增殖均增加，但二者仍呈正比关系，其凋亡指数(AI)/增殖指数(LI)与正常组无显著差异，而随病变进一步发展到慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、不典型增生等癌前病变，AI/LI比值明显降低，提示癌前病变中存在细胞增殖加速而不伴有细胞凋亡的增加，特别当发展到胃癌时，细胞凋亡与增殖呈明显的负相关. CagA(+)Hp较CagA(-)Hp具有较强的促增殖和更低的促凋亡作用. 提示CagA(+)Hp菌株对增殖和凋亡的影响加强了致病作用. Hp感染能增加有助于DNA损伤或细胞凋亡的内源性活性氮中介物的生成，从而引起胃粘膜上皮细胞凋亡[9,10].
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3.3 Hp的炎症反应直接致胃粘膜损伤 Hp含有粘蛋白基因，产生粘蛋白，磷脂酶A2，直接损伤胃粘膜，破坏胃粘膜屏障. Hp在体内外均可刺激胃粘膜产生活性氧族(Reactive Oxygen Species，ROS)，并与 Hp感染量成正比. Hp能诱导一氧化氮合成酶(induciable NO Synthease，iNOS) 产生大量NO，Hp在体内可诱导此酶活性(file://F:\content\papers\Bo19. htm).
4 Hp的其他毒力因子
不论毒力大或小的Hp，要损伤胃粘膜组织，都必需进入人体并定植，有关的因子有：
4.1 尿激酶 是Hp最重要的定植因子，Mr 550000，可以水解尿素，释放氨和二氧化碳. Hp系非嗜酸菌，在体外低pH条件 下不能存活. 在体内，Hp靠尿素酶分解尿素产生的氨来中和胃酸，这种一过性的低酸和高pH使细菌能顺利穿过胃粘液层到达近中性的粘膜表面，有利于定植. 氨与水化合生成的羟基有细胞毒作用，铵离子会干扰胃粘膜的正常H+反渗，导致组织损伤. 尿素酶还激活单核细胞，导致细胞因子和氧自由基的分泌，介导胃粘膜上皮炎症反应和空泡形成 [11].
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4.2 抑酸蛋白 Hp产生抑酸蛋白，可使胃粘膜上皮的质子泵失活而抑制胃酸分泌，产生热休克蛋白，维持其活性蛋白的稳定性.
4.3 Hp的超氧化物歧化酶、脂多糖(Lps)等是维持因子，躲避宿主的免疫反应，维持其生存[12]. 由于Hp含与不含毒力因子及其毒力因子的多态性，致使Hp感染与Hp相关性疾病的关系及如何处理Hp等问题各地区不同. 例如亚洲国家Hp感染与慢性胃炎的关系也很密切，而欧洲国家仅与消化性溃疡关系较大. 因而存在着根除Hp的不一致看法. 所以，进一步研究Hp毒力及其分型，对研究Hp的流行病学、Hp相关性疾病和治疗方案均有很大的实际意义.
5 参考文献
1 Eurogast study group: An international association between Helicoba cter pylori infection and gastric cancer.
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Lancet, 1993;341:1359-1362
2 Atherton JC, Peek RM, Tham KT, Cover TL, Blaser MJ. Clinical and pathologi cal importance of heterogeneity in vacA, the
vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology, 1997；112：92-99
3 陈明红, 潘秀珍, 彭孝纬, 林棱, 吴芳. CagA基因型Hp与上消化道疾病的关系. 中华消化内镜杂志, 1999;16:22-23
4 Xiang Z, Censini S, Bayeli PF, Telford JL, Figura N, Rappuoli R, Covacci A. Analysis of expression of CagA and VacA virulence factors
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in 43 strains of Helicobacter pylori reveals that clinical isolates can be divided into two major types and that CagA is
not necessary for expression of the vacuolating cytotoxin. Infect Immun, 1995；63：94-98
5 Atherton JC, Cao P, Peek RM Jr, Tummuru MK, Blaser MJ, Cover TL. Mosaicism in vacuolating cytotoxin alleles of
Helicobacter pylori. Association of spe cific vacA types with cytotoxin production and peptic ulceration.
, 百拇医药
J Biol Chem, 1995；270：17771-17777
6 彭惠, 潘国宗, 曹世植, 方福德. 幽门螺杆菌空泡毒素基因的单链构象多态性研究. 中华医学杂志, 1999；79：181
7 Fujimoto S, Marshall B, Blaser MJ. PCR-based restriction fragment le ngth polymorphism typing of Helicobacter pylori.
J Clin Microbiol， 1994；32：331-334
8 陈明红, 潘秀珍, 彭孝纬, 林棱, 吴芳. cagA基因与细胞因子在幽门螺杆菌致病中的作用. 中华内科杂志, 1998；37：547-548
, 百拇医药
9 卢世云, 潘秀珍, 彭孝纬, 施作霖. 幽门螺杆菌感染对胃病细胞动力学的影响. 世界华人消化杂志, 1999；7：760-762
10 Mannick EE, Bravo LE, Zarama G, Realpe JL, Zhang XJ, Ruiz B, Fontham ETH, Mera R, Miller MJS, Correa P. Inducible nitric
oxide synthase, nitrotyrosine, and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effect of antibiotics and antioxidants.
Cancer Res, 1996；56：3238-3243
11 Dunn BE, Cohen H, Blaser MJ. Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev, 1997;10:720-741
12 Appelmelk BJ, Negrini R, Moran AP, Kuipers EJ. Molecular mimicry betwe en Helicobacter pylori and the host.
Trends Microbiol, 1997；5：70-73, http://www.100md.com(潘秀珍 陈明红)