食管癌的生物治疗
Subject headings esophageal neoplasms/therapy; biotherapy; immunotherapy; gene therapy; interferons; interleukin-2
主题词 食管肿瘤/治疗；生物治疗；免疫疗法；基因疗法；干扰素类；白细胞介素2
刘心娟, 王帮茂. 食管癌的生物治疗. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1027-1029
食管癌是人类的主要恶性肿瘤之一. 在国外其病死率为各种恶性肿瘤的第七位，而国内为第二～三位[1]，目前5年存活率仅为30%左右[2]. 除了传统的外科治疗、放射治疗和化学治疗外，随着现代免疫学理论和生物技术飞速发展，以肿瘤免疫治疗为核心的生物治疗日益受到重视. 生物治疗(biotherapy)，是指将生物制剂和(或)活性细胞引入患者体内，以调节机体的生物反应使之有利于宿主直接杀伤、抑制肿瘤细胞，达到治疗目的. 本文就近年来食管癌生物治疗的研究进展综述如下.
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1 免疫治疗
1.1 干扰素(interferon, IFN)
IFN是第一个用于癌症治疗的细胞因子，其抗肿瘤的效应是多方面的. 它可以延长细胞周期，影响癌基因表达和肿瘤分化，活化并增强宿主免疫系统中Tc,NK，单核/巨噬细胞的细胞毒作用，影响肿瘤血供，降低细胞膜通透性，并可能具有细胞毒作用；但是许多临床研究发现，单独应用IFN对实体瘤的疗效欠佳，有人统计，IFN仅对部分食管癌有效[3]. 也有许多研究表明，IFN与5-FU有协同作用. Wadler et al对21例食管癌患者进行如下治疗：5-FU 750mg/m2，每周连续用5d；α-2a-IFN 9mo，每周一、三、五各一次，皮下注射，反应率为25%(5例)，起效时间分别是5+mo，5mo,5mo,9mo和16+mo，其中有10%完全缓解(2例). Kelson et al[4]用类似方法治疗食管癌，反应率为27%. 美国学者用5-Fu、甲酰四氢叶酸、α-2a-IFN、顺铂治疗11例食管癌，部分反应率也是27%(3例). IFN与5-Fu协同抗癌的真正机制尚不十分清楚，似乎增加α-2a-IFN的剂量并不能改善反应率；体外实验表明，IFN可以通过激活胸腺嘧啶核苷酸磷酸化酶而增加5-Fu代谢产物-FdUMP的水平；在5-Fu之前给重组α-2a-IFN时二者的协同作用更佳，也提示重组α-2a-IFN也许可以增强5-Fu的作用.
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1.2 LAK/IL-2和TIL/IL-2 白介素-2(IL-2)激活的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行肿瘤的过继免疫治疗已初步取得可喜的临床效果. IL-2在人体抗肿瘤免疫反应调节中处于中心地位，它抗癌的两个最适剂量水平：低剂量(<100U/d)和高剂量(>10000U/d). 高剂量时可在体内诱生LAK细胞，而转输LAK细胞过继免疫治疗(adoptive immunotherapy, AIT)中，也需合用IL-2才能维持其活性并诱生内源性LAK细胞. LAK可以溶解多种细胞，是一种广谱抗肿瘤淋巴细胞，其作用与NK细胞和细胞毒性T细胞(CTL)的不同在于它可以直接浸润肿瘤团块并紧密粘附于肿瘤细胞，使肿瘤细胞变性坏死. 术后免疫力降低的食管癌患者经转输LAK细胞治疗，免疫学参数恢复良好，提示AIT是食管癌术后一种有效的辅助治疗措施[5,6]. Ueda et al[7]以LAK细胞行全身性AIT并合用IL-2对食管癌肝转移瘤有效，而对其他消化道肿瘤的肝转移无效.
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1986年，人们发现从实体瘤组织中分离到的TIL在体外经IL-2激活后可大量扩增并对肿瘤具有杀伤活性. 其体外抗肿瘤效果优于LAK细胞50～100倍，并仅需较少量IL-2就可发挥抗肿瘤效应[10]，目前已较系统地应用于临床. 用TIL对食管癌术后胸膜转移进行过继免疫治疗，治疗后恶性胸水消失[8]. IL-2可在体外诱导抗肿瘤细胞群(LAK，TIL，巨噬细胞等)的大量扩增，激活并强化免疫活性细胞对肿瘤细胞的杀伤力，使过继免疫治疗可以应用于临床.
1.3 MAGE-1和MAGE-3基因产物 MAGE-1是HLA-A1和-Cw1601区上的肿瘤抗原基因；MAGE-3是HLA-A1和A2区上的肿瘤抗原基因. 它们的表达产物可以被CTL识别，而CTL是肿瘤过继免疫治疗中的主要效应细胞之一. Toh et al[9]研究了65例原发食管癌组织，11例食管癌淋巴结组织和5例正常食管组织，结果发现12例原发食管癌和5例转移淋巴结有MAGE-1的表达，而5例正常食管组织无一表达. 其中4例转移淋巴结有MAGE-1表达者，它们的原发癌中却没有MAGE-1的表达. Inoue et al[10]用RT-PCR法研究了42例食管癌外科切除标本和12例人食管癌细胞系MAGE的表达，结果也显示正常的食管组织无MAGE-1表达，而癌组织中MAGE-1表达率为60%. 因为肿瘤组织有MAGE-1的表达，而正常组织除了睾丸和胎盘外均无表达，有MAGE-1基因表达的肿瘤就成为免疫治疗潜在的靶组织. 因此，用MAGE-1基因产物进行特异性免疫治疗成为治疗食管癌的一种新方法.
, 百拇医药
MAGE-3的表达各家报道不一. Tanaka et al[11]通过对体外培养细胞系的研究认为MAGE-3/HLA-A24肽可以诱导HLA-A24正常宿主外周血单核细胞(PNMCs)的特异性CTL，因而可能成为一种新的肿瘤免疫治疗方法. 但在Toh et al[9]的研究中仅不到10%的原发食管癌有MAGE-3的表达，而转移淋巴结中则没有发现MAGE-3的表达. Inoue et al[10]研究的42例食管组织中57%有MAGE-3的表达，然而MEGA-3表达产物在实际应用中并没有提高食管癌的5年存活率.
1.4 其他 除此之外，还有许多生物学应答调节剂(biological response modifier, BRM)用以参与食管癌的生物治疗. 例如，CEA和SART-1259抗原在大部分食管癌中有表达，作为免疫治疗的靶抗原，可以被特异性抗体或免疫活性细胞识别[12，13]. 云芝多糖(polysacchride krestin, PSK)[14，15]已被试用于临床，日本学者将PSK与放化疗联合应用；与主动免疫肿瘤疫苗-卡介苗(BCG)合用于278个胸段食管癌患者，发现存活期显著延长.
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2 基因治疗
所谓肿瘤的基因治疗(gene therapy)是指在DNA(RNA)水平上对肿瘤的控制和治疗. 和所有肿瘤一样，食管癌也被视作是一种与基因有关的疾病. 许多研究表明，脂质体介导的基因转移技术用于将重组基因转入细胞和组织取得明显效果. Schmid et al[16]利用这一技术将LasⅠ受体基因转移到鼠的食管，在暴露于DNA-脂质体的上皮细胞中发现了该基因的表达. 他们认为鼠和其他啮齿动物的角蛋白化食管上皮具有阻止基因转移的性质. 而相反，人类的食管粘膜是非角蛋白化的鳞状上皮层，这一特性可能使脂质体介导基因转移的效率更高. 因此，脂质体介导的基因转移技术有可能成为食管癌基因治疗的一个可行性方法.
任力强et al[17]用维甲酸体外使食管癌细胞发生终末分化，分离得到RA538基因，将其cDNA转移到食管癌细胞，可抑制细胞增殖，引起细胞脱落和死亡，提示RA538在肿瘤治疗中有潜在的应用价值. P16是一种抑癌基因，在肿瘤细胞中往往是缺失或突变的. 彭琼et al[18]发现转染了P16 cDNA的食管癌细胞生长缓慢，克隆数量明显少于对照组，克隆体积也小，于是认为野生型P16的恢复将可能成为临床基因治疗的新靶点.
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目前对食管癌基因治疗的研究尚处于理论和试验阶段，各国研究者都在致力于寻找更多有价值的目的基因和更有效的方法，观察基因治疗的安全性和毒性反应，建立食管癌的转基因动物模型等等，以期使基因治疗真正成为食管癌的有效临床治疗方法之一.
生物治疗，从本质上讲是生理性的，它旨在调动机体的抗癌能力，理论上讲是一种比较理想的肿瘤治疗方法. 但就目前而言，食管癌的生物治疗尚处于实验研究和临床试验阶段，尤其是基因治疗还处于起始阶段. 因此，生物治疗还只是抗食管癌的一种辅助方法. 但是随着病因生物学和基因工程技术的提高，食管癌的生物治疗将成为未来研究的一个主要方向，它将使得食管癌的内科治疗目的从姑息发展为根治成为可能.
3 参考文献
1 高忠显. 现代肿瘤诊断治疗学. 北京：科学技术文献出版社，1997：382
, http://www.100md.com
2 孟宪利，平育敏，杜喜群. 食管癌临床研究进展. 国外医学肿瘤学分册，2000;27:30
3 曹蕾. 癌症新疗法——细胞因子疗法. 北京：北京科学技术出版社，1993：13
4 Kelson D, Lovett D. Interferon aifa-2a and fluorouracil in the treatment of patients with advanced esophageal cancer.
J Clin Oncol, 1992;10:269-274
5 Toge T, Yamaguchi Y. Lymphokine-activated killer cell adoptive immunotherapy for cancer treatment and its significance.
, 百拇医药
Hum Cell, 1992;5:218-225
6 Toge T, Takayama T, Kuninobu H, Yamaguchi Y, Hattori T. Clinical efficacy of LAK cell adoptive immunotherapy in advanced
cancer patient. Nippon Geka Cakkai Iasshi, 1989;90:1455-1458
7 Ueda Y, Yamagishi H, Tanioka Y, Fuji N, Itoh T, Fujiki H, Yoshimura T, Oka T. Clinical application of adoptive immunotherapy and
IL-2 for the treatment of advanced digestive tract cancer. Hepatogastroenterology, 1999;46(Suppl):1274-1279
, http://www.100md.com
8 宫岩华，李桢. 恶性胸水的过继免疫治疗. 实用癌症杂志，1995；10:264-266
9 Toh T, Yamana H, Shichijo S, Fujita H, Tou U, Sakaguchi M, Kakegawa T, Itoh K. Expression of MAGE-1 gene by
esophageal carcinomas. Jpn J Cancer Res, 1995;86:714-717
10 Inoue H, Mori M, Li J, Mimori K, Honda M, Nakashima H, Mafune KI, Tanaka Y, Akiyoshi T. Human esophageal carcinomas
frequently express the tumor-rejection antigens of MAGE genes. Int J Cancer, 1995;63:523-526
, http://www.100md.com
11 Tanaka T, Fujie T, Tahara K, Mori M, Takesako K, Sette A, Celis E, Akiyoshi T. Indication of antitumor cytotoxic T lymphocytes with
a MAGE-3-encoded synthetic peptide presented by human leukocytes antigen-A24. Cancer Res, 1997;57:4465-4468
12 Eades Pener AM, van der Putten H, Hirth A, Thompson J, Neumaier M, van Kleist S, Zimmermann W. Mice transgenic for the
human carcinombryonic antigen gene maintain its spatiotemporal expression pattern. Cancer Res,1994;5:4169-4176
, 百拇医药
13 Kikuchi M, Nakao M, Inoue Y, Matsunaga K, Shichijo S, Yamana H, Itoh K. Identification of a SART-1-derived peptide capable
of inducing HLA-A24-restricted and tumor-specific cytotoxic T lymphocytes. Int J Cancer, 1999;81:459-466
14 Ogoshi K. Evaluation of immunotherapy with PSK in esophageal cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 1988;15:3143-3151
15 Sugimaehi K, Miyauchi Y, Inutsuka S, Kakegawa T, Nishi M, Tomita M, Koga Y, Ishigami K, Inokuchi K. Effectiveness of
, 百拇医药
multidisciplinary treatment combined with immunotherapy in esophageal cancer-analysis of 278 cases of carcinoma of the
thoracic part of the esophagus in Kyshu and Yamaguchi districts. Gan No Pinosho, 1987;33:777-783
16 Schmid RM, Weidenbach H, Draenert GF, Liptay S, Lichrs H, Adler G. Liposome mediated gene transfer into the rat esophagus.
Gut, 1997;41:549-556
17 任力强，杨晓光，王秀琴，吴. RA538基因功能片段的克隆和对H2-60细胞的作用. 中华血液杂志，1996；5：229-231
18 彭琼，金顺钱，陆士新，陈瑞红. P16基因抑制食管癌细胞生长的研究. 中华肿瘤杂志，1999；21：175-177, 百拇医药(刘心娟 王帮茂)
主题词 食管肿瘤/治疗；生物治疗；免疫疗法；基因疗法；干扰素类；白细胞介素2
刘心娟, 王帮茂. 食管癌的生物治疗. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1027-1029
食管癌是人类的主要恶性肿瘤之一. 在国外其病死率为各种恶性肿瘤的第七位，而国内为第二～三位[1]，目前5年存活率仅为30%左右[2]. 除了传统的外科治疗、放射治疗和化学治疗外，随着现代免疫学理论和生物技术飞速发展，以肿瘤免疫治疗为核心的生物治疗日益受到重视. 生物治疗(biotherapy)，是指将生物制剂和(或)活性细胞引入患者体内，以调节机体的生物反应使之有利于宿主直接杀伤、抑制肿瘤细胞，达到治疗目的. 本文就近年来食管癌生物治疗的研究进展综述如下.
, http://www.100md.com
1 免疫治疗
1.1 干扰素(interferon, IFN)
IFN是第一个用于癌症治疗的细胞因子，其抗肿瘤的效应是多方面的. 它可以延长细胞周期，影响癌基因表达和肿瘤分化，活化并增强宿主免疫系统中Tc,NK，单核/巨噬细胞的细胞毒作用，影响肿瘤血供，降低细胞膜通透性，并可能具有细胞毒作用；但是许多临床研究发现，单独应用IFN对实体瘤的疗效欠佳，有人统计，IFN仅对部分食管癌有效[3]. 也有许多研究表明，IFN与5-FU有协同作用. Wadler et al对21例食管癌患者进行如下治疗：5-FU 750mg/m2，每周连续用5d；α-2a-IFN 9mo，每周一、三、五各一次，皮下注射，反应率为25%(5例)，起效时间分别是5+mo，5mo,5mo,9mo和16+mo，其中有10%完全缓解(2例). Kelson et al[4]用类似方法治疗食管癌，反应率为27%. 美国学者用5-Fu、甲酰四氢叶酸、α-2a-IFN、顺铂治疗11例食管癌，部分反应率也是27%(3例). IFN与5-Fu协同抗癌的真正机制尚不十分清楚，似乎增加α-2a-IFN的剂量并不能改善反应率；体外实验表明，IFN可以通过激活胸腺嘧啶核苷酸磷酸化酶而增加5-Fu代谢产物-FdUMP的水平；在5-Fu之前给重组α-2a-IFN时二者的协同作用更佳，也提示重组α-2a-IFN也许可以增强5-Fu的作用.
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1.2 LAK/IL-2和TIL/IL-2 白介素-2(IL-2)激活的淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)进行肿瘤的过继免疫治疗已初步取得可喜的临床效果. IL-2在人体抗肿瘤免疫反应调节中处于中心地位，它抗癌的两个最适剂量水平：低剂量(<100U/d)和高剂量(>10000U/d). 高剂量时可在体内诱生LAK细胞，而转输LAK细胞过继免疫治疗(adoptive immunotherapy, AIT)中，也需合用IL-2才能维持其活性并诱生内源性LAK细胞. LAK可以溶解多种细胞，是一种广谱抗肿瘤淋巴细胞，其作用与NK细胞和细胞毒性T细胞(CTL)的不同在于它可以直接浸润肿瘤团块并紧密粘附于肿瘤细胞，使肿瘤细胞变性坏死. 术后免疫力降低的食管癌患者经转输LAK细胞治疗，免疫学参数恢复良好，提示AIT是食管癌术后一种有效的辅助治疗措施[5,6]. Ueda et al[7]以LAK细胞行全身性AIT并合用IL-2对食管癌肝转移瘤有效，而对其他消化道肿瘤的肝转移无效.
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1986年，人们发现从实体瘤组织中分离到的TIL在体外经IL-2激活后可大量扩增并对肿瘤具有杀伤活性. 其体外抗肿瘤效果优于LAK细胞50～100倍，并仅需较少量IL-2就可发挥抗肿瘤效应[10]，目前已较系统地应用于临床. 用TIL对食管癌术后胸膜转移进行过继免疫治疗，治疗后恶性胸水消失[8]. IL-2可在体外诱导抗肿瘤细胞群(LAK，TIL，巨噬细胞等)的大量扩增，激活并强化免疫活性细胞对肿瘤细胞的杀伤力，使过继免疫治疗可以应用于临床.
1.3 MAGE-1和MAGE-3基因产物 MAGE-1是HLA-A1和-Cw1601区上的肿瘤抗原基因；MAGE-3是HLA-A1和A2区上的肿瘤抗原基因. 它们的表达产物可以被CTL识别，而CTL是肿瘤过继免疫治疗中的主要效应细胞之一. Toh et al[9]研究了65例原发食管癌组织，11例食管癌淋巴结组织和5例正常食管组织，结果发现12例原发食管癌和5例转移淋巴结有MAGE-1的表达，而5例正常食管组织无一表达. 其中4例转移淋巴结有MAGE-1表达者，它们的原发癌中却没有MAGE-1的表达. Inoue et al[10]用RT-PCR法研究了42例食管癌外科切除标本和12例人食管癌细胞系MAGE的表达，结果也显示正常的食管组织无MAGE-1表达，而癌组织中MAGE-1表达率为60%. 因为肿瘤组织有MAGE-1的表达，而正常组织除了睾丸和胎盘外均无表达，有MAGE-1基因表达的肿瘤就成为免疫治疗潜在的靶组织. 因此，用MAGE-1基因产物进行特异性免疫治疗成为治疗食管癌的一种新方法.
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MAGE-3的表达各家报道不一. Tanaka et al[11]通过对体外培养细胞系的研究认为MAGE-3/HLA-A24肽可以诱导HLA-A24正常宿主外周血单核细胞(PNMCs)的特异性CTL，因而可能成为一种新的肿瘤免疫治疗方法. 但在Toh et al[9]的研究中仅不到10%的原发食管癌有MAGE-3的表达，而转移淋巴结中则没有发现MAGE-3的表达. Inoue et al[10]研究的42例食管组织中57%有MAGE-3的表达，然而MEGA-3表达产物在实际应用中并没有提高食管癌的5年存活率.
1.4 其他 除此之外，还有许多生物学应答调节剂(biological response modifier, BRM)用以参与食管癌的生物治疗. 例如，CEA和SART-1259抗原在大部分食管癌中有表达，作为免疫治疗的靶抗原，可以被特异性抗体或免疫活性细胞识别[12，13]. 云芝多糖(polysacchride krestin, PSK)[14，15]已被试用于临床，日本学者将PSK与放化疗联合应用；与主动免疫肿瘤疫苗-卡介苗(BCG)合用于278个胸段食管癌患者，发现存活期显著延长.
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2 基因治疗
所谓肿瘤的基因治疗(gene therapy)是指在DNA(RNA)水平上对肿瘤的控制和治疗. 和所有肿瘤一样，食管癌也被视作是一种与基因有关的疾病. 许多研究表明，脂质体介导的基因转移技术用于将重组基因转入细胞和组织取得明显效果. Schmid et al[16]利用这一技术将LasⅠ受体基因转移到鼠的食管，在暴露于DNA-脂质体的上皮细胞中发现了该基因的表达. 他们认为鼠和其他啮齿动物的角蛋白化食管上皮具有阻止基因转移的性质. 而相反，人类的食管粘膜是非角蛋白化的鳞状上皮层，这一特性可能使脂质体介导基因转移的效率更高. 因此，脂质体介导的基因转移技术有可能成为食管癌基因治疗的一个可行性方法.
任力强et al[17]用维甲酸体外使食管癌细胞发生终末分化，分离得到RA538基因，将其cDNA转移到食管癌细胞，可抑制细胞增殖，引起细胞脱落和死亡，提示RA538在肿瘤治疗中有潜在的应用价值. P16是一种抑癌基因，在肿瘤细胞中往往是缺失或突变的. 彭琼et al[18]发现转染了P16 cDNA的食管癌细胞生长缓慢，克隆数量明显少于对照组，克隆体积也小，于是认为野生型P16的恢复将可能成为临床基因治疗的新靶点.
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目前对食管癌基因治疗的研究尚处于理论和试验阶段，各国研究者都在致力于寻找更多有价值的目的基因和更有效的方法，观察基因治疗的安全性和毒性反应，建立食管癌的转基因动物模型等等，以期使基因治疗真正成为食管癌的有效临床治疗方法之一.
生物治疗，从本质上讲是生理性的，它旨在调动机体的抗癌能力，理论上讲是一种比较理想的肿瘤治疗方法. 但就目前而言，食管癌的生物治疗尚处于实验研究和临床试验阶段，尤其是基因治疗还处于起始阶段. 因此，生物治疗还只是抗食管癌的一种辅助方法. 但是随着病因生物学和基因工程技术的提高，食管癌的生物治疗将成为未来研究的一个主要方向，它将使得食管癌的内科治疗目的从姑息发展为根治成为可能.
3 参考文献
1 高忠显. 现代肿瘤诊断治疗学. 北京：科学技术文献出版社，1997：382
, http://www.100md.com
2 孟宪利，平育敏，杜喜群. 食管癌临床研究进展. 国外医学肿瘤学分册，2000;27:30
3 曹蕾. 癌症新疗法——细胞因子疗法. 北京：北京科学技术出版社，1993：13
4 Kelson D, Lovett D. Interferon aifa-2a and fluorouracil in the treatment of patients with advanced esophageal cancer.
J Clin Oncol, 1992;10:269-274
5 Toge T, Yamaguchi Y. Lymphokine-activated killer cell adoptive immunotherapy for cancer treatment and its significance.
, 百拇医药
Hum Cell, 1992;5:218-225
6 Toge T, Takayama T, Kuninobu H, Yamaguchi Y, Hattori T. Clinical efficacy of LAK cell adoptive immunotherapy in advanced
cancer patient. Nippon Geka Cakkai Iasshi, 1989;90:1455-1458
7 Ueda Y, Yamagishi H, Tanioka Y, Fuji N, Itoh T, Fujiki H, Yoshimura T, Oka T. Clinical application of adoptive immunotherapy and
IL-2 for the treatment of advanced digestive tract cancer. Hepatogastroenterology, 1999;46(Suppl):1274-1279
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8 宫岩华，李桢. 恶性胸水的过继免疫治疗. 实用癌症杂志，1995；10:264-266
9 Toh T, Yamana H, Shichijo S, Fujita H, Tou U, Sakaguchi M, Kakegawa T, Itoh K. Expression of MAGE-1 gene by
esophageal carcinomas. Jpn J Cancer Res, 1995;86:714-717
10 Inoue H, Mori M, Li J, Mimori K, Honda M, Nakashima H, Mafune KI, Tanaka Y, Akiyoshi T. Human esophageal carcinomas
frequently express the tumor-rejection antigens of MAGE genes. Int J Cancer, 1995;63:523-526
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11 Tanaka T, Fujie T, Tahara K, Mori M, Takesako K, Sette A, Celis E, Akiyoshi T. Indication of antitumor cytotoxic T lymphocytes with
a MAGE-3-encoded synthetic peptide presented by human leukocytes antigen-A24. Cancer Res, 1997;57:4465-4468
12 Eades Pener AM, van der Putten H, Hirth A, Thompson J, Neumaier M, van Kleist S, Zimmermann W. Mice transgenic for the
human carcinombryonic antigen gene maintain its spatiotemporal expression pattern. Cancer Res,1994;5:4169-4176
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13 Kikuchi M, Nakao M, Inoue Y, Matsunaga K, Shichijo S, Yamana H, Itoh K. Identification of a SART-1-derived peptide capable
of inducing HLA-A24-restricted and tumor-specific cytotoxic T lymphocytes. Int J Cancer, 1999;81:459-466
14 Ogoshi K. Evaluation of immunotherapy with PSK in esophageal cancer. Gan To Kagaku Ryoho, 1988;15:3143-3151
15 Sugimaehi K, Miyauchi Y, Inutsuka S, Kakegawa T, Nishi M, Tomita M, Koga Y, Ishigami K, Inokuchi K. Effectiveness of
, 百拇医药
multidisciplinary treatment combined with immunotherapy in esophageal cancer-analysis of 278 cases of carcinoma of the
thoracic part of the esophagus in Kyshu and Yamaguchi districts. Gan No Pinosho, 1987;33:777-783
16 Schmid RM, Weidenbach H, Draenert GF, Liptay S, Lichrs H, Adler G. Liposome mediated gene transfer into the rat esophagus.
Gut, 1997;41:549-556
17 任力强，杨晓光，王秀琴，吴. RA538基因功能片段的克隆和对H2-60细胞的作用. 中华血液杂志，1996；5：229-231
18 彭琼，金顺钱，陆士新，陈瑞红. P16基因抑制食管癌细胞生长的研究. 中华肿瘤杂志，1999；21：175-177, 百拇医药(刘心娟 王帮茂)