犬静脉注射头孢类抗生素胆汁中药代动力学研究
中国人民解放军广州军区广州总医院消化内科 广东省广州市 510010
项目负责人 孙桂华中国人民解放军广州军区广州总医院消化内科 广东省广州市 510010
收稿日期 2000-05-05 接收日期 2000-05-11
Subject headings biliary tract diseases; antibiotics/administration and dosage; cephalosporins; bile; pharnacokinetics; microbiological techniques
主题词 胆道疾病；抗生素类/投药和剂量；头孢菌素类；胆汁；药代动力学；微生物学技术
, 百拇医药
孙桂华, 赵树进, 黄小让, 徐本法, 詹纯列. 犬静脉注射头孢类抗生素胆汁中药代动力学研究. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1060-1061
运用头孢类抗生素治疗胆道系统感染性疾病时，如何做到合理选择呢应该说抗生素在胆汁中药代动力学变化规律是指导临床医生选出高效、快速、经济而适用抗生素的重要理论依据[1-3]. 抗生素在血中的药代动力学参数较多，但胆汁中的抗生素药代参数不易查寻，为获得有关数据，我们以犬为实验动物，分别测定了静脉注射罗氏芬，先锋必，先锋Ⅴ，复达欣，先锋Ⅵ，西力欣，先锋美他醇后，各药在胆汁中的代谢过程，现报告如下.
1 材料和方法
1.1 材料 选择健康犬，体质量12kg左右，每4条犬为1组，雌雄各半. 实验用犬于实验前12 h禁食、麻醉后清洗腹部，消毒，铺巾，切开腹壁，行胆道造瘘术[4-7]. 待胆汁引流通畅后按实验设计分别iv罗氏芬等七种抗生素，于注射后15,30,60,120,240,480min，分别经胆道引流管留取胆汁1.5mL，低温保存，供检测用. 各药的用药剂量的计算方法是按标准动物等效剂量折算法[6,8]，具体被观察的药物及每只犬每次剂量为：先锋必1g(意大利Radiumfama)、罗氏芬1g(上海罗氏制药公司)、复达欣1g(英国葛兰素公司)、先锋Ⅴ 1g(广州制药厂)、西力欣1g(英国葛兰素公司)、先锋美他醇1g(日本三共株式会社)及先锋Ⅵ(广州天心药物股份有限公司).
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1.2 方法 胆汁中抗生素浓度的测定方法是用微生物法检测[9,10]，检测菌株为枯草杆菌63501，按中国药典制备菌液，细菌数为1×1013cfu·L-1. 药品及胆汁标准系列均用 血清或磷酸缓冲液稀释，将标准及待测样品分别加入制备好的培养基孔内，置于37℃恒温箱内培养16h后，再用精密游标卡尺测量抑菌圈直径，按公式计算出待测样品的药物浓度. 首先计算出每种药物相同时间点4条犬的胆汁中药物浓度平均值，用中国药理学会数学药理专业委员会编辑3P87药代动力学数据处理软件处理，得出各种抗生素有关药代动力学参数.
2 结果
七种抗生素均在iv 15min后胆汁中药物浓度开始升高，在60min左右达到最高浓度，罗氏芬、先锋必的浓度最高，西力欣、先锋美他醇的浓度最低(表1). 罗氏芬、先锋必的峰值浓度明显高出其他五种抗生素，峰值时间均在60min左右(表2)，比较突出的是罗氏芬的T1/2最长达3024min. 七种抗生素中，罗氏芬不仅峰值浓度高而且T1/2很长，是本组抗生素中治疗胆道感染最佳药物.
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表1 七种抗生素iv后在犬胆汁中的质量浓度(mg·L-1)
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表2 七种抗生素iv在犬胆汁中的主要药代参数
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3 讨论
我国胆石症发病率在8%～13%[11,12]. 农村中，肠道蛔虫及其他寄生虫的发病率亦较高，胆道感染是二者常见的并发症[13-16]，若合并胆道感染后，则常迁延不愈 [17-22]. 胆道感染的常见细菌为大肠杆菌、变形杆菌、粪链球菌、葡萄球菌等，所以在治疗胆道感染时，新一代头孢类抗生素的使用是必不可少的手段之一[23-27]. 临床医生在用药前，如果能清楚地了解该药在胆汁中的代谢规律，不仅可以大大提高疗效，也能防止滥用抗生素，还可以减轻患者不必要的经济负担. 犬类消化道十分发达，与人有相同的消化过程，因此犬是研究消化系统疾病理想的动物.实验所得数据虽然不能完全代表人的体内过程，但对临床工作应该有重要的指导意义[28,29].
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从本组实验结果看，七种抗生素中先锋必在胆汁中峰值浓度最高(2465mg·L-1)， 罗氏芬与其接近，但T1/2明显增长为3024min，远远超过先锋必，二者均为第三代半合成头孢类抗生素，对G+，G-杆菌抗菌作用强大，因此，这二类抗生素是本组中治疗胆道感染最理想的抗生素，有条件者应将其列为首选药物. 复达欣与先锋Ⅴ相比，其pmax,tpeak,T1/2β均较接近，先锋Ⅴ虽为第一代头孢，抗菌谱不及三代头孢复达欣广，但抗菌作用较强大，同时作为国产药物，具有药源丰富、经济的优点，在缺乏前二者时，仍不失为胆道感染理想药物[30,31]. 先锋Ⅵ明显优于西力欣、先锋美他醇，对大肠肝菌，肠球菌作用较优，治疗胆道感染亦可收到较好效果. 从本组资料看西力欣和先锋美他醇一般不适易用于治疗胆道感染性疾病.
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4 参考文献
1 Huang ZQ. Present status of biliary surgery in China. World J Gastroenterol, 1998;4(Suppl 2):8-9
2 Wang WX, Zhao HP, Shou NY, Yang CW. Role of oxygen free radical and other inflammatory mediators in acute necrotic
pancreatitis. World J Gastroenterol, 1998;4(Suppl 2):59
3 许昌泰, 潘伯荣. 非甾体抗炎药物致消化道损伤的临床研究. 新消化病学杂志, 1997; 5:582-584
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4 Wei JG, Wang YC, Du F, Yu HJ. Dynamic and ultrastructural study of sphincter of Oddi in early-stage cholelithiasis in rabbits
with hypercholesterolemia. World J Gastroenterol, 2000;6:102-106
5 吴培俊. 胆道系统运动功能及障碍. 世界华人消化杂志, 1999;7:603-604
6 石景森, 任斌, 马庆久, 程力, 罗健, 孟清翠, 田和平, 韩梅荣. 利胆溶石胶囊防 止胆石形成的实验研究. 华人消化杂志, 1998;6:564-566
7 陈仕珠. 胆囊排空调节及功能性胆囊排空异常. 新消化病学杂志, 1997;5(特刊6):19
, 百拇医药
8 Tiscornia OM, Hamamura S, de Lehmann ES, Otero G, Waisman H, Tiscornia- Wasserman P, Bank S. Biliary acute pancreatitis: a
review. World J Gastroenterol, 2000;6:157-168
9 郭振武, 王连福, 史美媛, 安新, 邓茂君. 中药胆胰和胃冲剂对胆道内成石蛩氐影响和预防术后复发的效果. 世界华人消化杂志,1999;7:132-134
10 余剑平, 李亮, 罗晓英. 胆石症患者胆囊粘膜和胆汁Hp及抗Hp CagA抗体的意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:826-827
11 陈革, 王鹏, 石景森, 秦兴雷. 胆囊癌与胆囊结石关系的临床探讨. 新消化病学杂志, 1997;5:321-322
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12 岳茂兴, 李学彪, 张圭显, 张连春, 薛亮, 李成林, 张诗琳, 张玉生, 陈昌伟, 崔彦, 王新民. 胆石症手术治疗1036例.
新消化病学杂志, 1997;5:405
13 林琳. 原发性胆囊癌54例误诊分析. 新消化病学杂志, 1997;5:129
14 杨泽之, 邵雪峰, 张晓萍, 季平静, 杨淑贤, 刘昌绪. 二甲基硅油对胃液中反流胆红素的影响. 新消化病学杂志, 1997;5:245-246
15 王友顺, 杨继震. 肝胆管结石合并肝胆管癌45例. 新消化病学杂志, 1997;5: 606
16 何云, 孙文兵, 陈桐生, 武昆, 欧阳正晟. 老年急性胆管炎325例. 华人消化杂志, 1998;6:90
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17 涂向群, 许红兵, 陶成云. 老年胆囊结石患者胆囊胆汁中单结合胆红素含量及意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:889
18 Yang HM, Wu J, Li JY, Zhou JL, He LJ, Xu XF. Optic properties of bile liquid crystals in human body.
World J Gastroenterol, 2000;6:248-251
19 He H, Lu WF, Zhang YM. An experimental study on the etiologic effect of pancreas divisum on chronic pancreatitis and
the pathogenesis. World J Gastroenterol, 1998;4(Suppl 2):57-58
, 百拇医药
20 叶光福, 肖文, 伍建辉, 何维熊. 老年胆道疾病的治疗. 华人消化杂志, 1998;6:716-717
21 章建东, 李兆申. 胆结石的直接灌注溶解疗法. 新消化病学杂志, 1997;5:60-61
22 章建东, 李兆申. 胆石介入性溶解的研究及应用. 新消化病学杂志, 1997;5: 116-118
23 陈芬, 王敦前. 中西医结合治疗胆囊炎胆石症272例护理. 新消化病学杂志, 1997;5(特刊6):191
24 邓照华. 利胆排石汤治疗胆石症146例. 新消化病学杂志, 1997;5:78
25 方驰华, 杨继震. 胆囊结石患者结石需氧菌和厌氧菌分子生物学研究及意义. 华人消化杂志, 1998;6:627
, 百拇医药
26 刘双海, 蔡景修, 顾红光, 夏宏才, 刘绪舜. TGF-β1及其受体在炎性胆管壁中的表达及意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:436-437
27 史宪杰, 李开宗, 高志清, 窦科峰, 付由池, 赵青川, 陈勇, 管文贤, 岳树强. 肝内胆管结石并胆管狭窄的外科治疗.
世界华人消化杂志, 1999;7:622
28 王振华, 张树荣. 胃窦十二指肠运动与胆汁反流的关系. 新消化病学杂志, 1997;5:35-36
29 涂向群, 萧荫棋, 祝学光, 许红兵,李为民, 刘玉京. 单结石胆红素在胆固醇成核中的作用. 新消化病学杂志, 1997;5:755-756
30 方驰华, 杨继震, 康惠广. 胆囊结石胆汁、粘膜、结石幽门螺杆菌与结石核心形成的关系. 世界华人消化杂志, 1999;7:233-235
31 Chen XM, LaRusso NF. Human intestinal and biliary cryptosporidiosis. World J Gastroenterol, 1999;5:424-429, http://www.100md.com(孙桂华 赵树进 黄小让 徐本法 詹纯列)
项目负责人 孙桂华中国人民解放军广州军区广州总医院消化内科 广东省广州市 510010
收稿日期 2000-05-05 接收日期 2000-05-11
Subject headings biliary tract diseases; antibiotics/administration and dosage; cephalosporins; bile; pharnacokinetics; microbiological techniques
主题词 胆道疾病；抗生素类/投药和剂量；头孢菌素类；胆汁；药代动力学；微生物学技术
, 百拇医药
孙桂华, 赵树进, 黄小让, 徐本法, 詹纯列. 犬静脉注射头孢类抗生素胆汁中药代动力学研究. 世界华人消化杂志，2000；8(9)：1060-1061
运用头孢类抗生素治疗胆道系统感染性疾病时，如何做到合理选择呢应该说抗生素在胆汁中药代动力学变化规律是指导临床医生选出高效、快速、经济而适用抗生素的重要理论依据[1-3]. 抗生素在血中的药代动力学参数较多，但胆汁中的抗生素药代参数不易查寻，为获得有关数据，我们以犬为实验动物，分别测定了静脉注射罗氏芬，先锋必，先锋Ⅴ，复达欣，先锋Ⅵ，西力欣，先锋美他醇后，各药在胆汁中的代谢过程，现报告如下.
1 材料和方法
1.1 材料 选择健康犬，体质量12kg左右，每4条犬为1组，雌雄各半. 实验用犬于实验前12 h禁食、麻醉后清洗腹部，消毒，铺巾，切开腹壁，行胆道造瘘术[4-7]. 待胆汁引流通畅后按实验设计分别iv罗氏芬等七种抗生素，于注射后15,30,60,120,240,480min，分别经胆道引流管留取胆汁1.5mL，低温保存，供检测用. 各药的用药剂量的计算方法是按标准动物等效剂量折算法[6,8]，具体被观察的药物及每只犬每次剂量为：先锋必1g(意大利Radiumfama)、罗氏芬1g(上海罗氏制药公司)、复达欣1g(英国葛兰素公司)、先锋Ⅴ 1g(广州制药厂)、西力欣1g(英国葛兰素公司)、先锋美他醇1g(日本三共株式会社)及先锋Ⅵ(广州天心药物股份有限公司).
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1.2 方法 胆汁中抗生素浓度的测定方法是用微生物法检测[9,10]，检测菌株为枯草杆菌63501，按中国药典制备菌液，细菌数为1×1013cfu·L-1. 药品及胆汁标准系列均用 血清或磷酸缓冲液稀释，将标准及待测样品分别加入制备好的培养基孔内，置于37℃恒温箱内培养16h后，再用精密游标卡尺测量抑菌圈直径，按公式计算出待测样品的药物浓度. 首先计算出每种药物相同时间点4条犬的胆汁中药物浓度平均值，用中国药理学会数学药理专业委员会编辑3P87药代动力学数据处理软件处理，得出各种抗生素有关药代动力学参数.
2 结果
七种抗生素均在iv 15min后胆汁中药物浓度开始升高，在60min左右达到最高浓度，罗氏芬、先锋必的浓度最高，西力欣、先锋美他醇的浓度最低(表1). 罗氏芬、先锋必的峰值浓度明显高出其他五种抗生素，峰值时间均在60min左右(表2)，比较突出的是罗氏芬的T1/2最长达3024min. 七种抗生素中，罗氏芬不仅峰值浓度高而且T1/2很长，是本组抗生素中治疗胆道感染最佳药物.
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表1 七种抗生素iv后在犬胆汁中的质量浓度(mg·L-1)
| t (min) 抗生素 | 15 | 30 | 60 | 120 | 240 | 480 |
| 罗氏芬 | 1411 | 2098 | 2465 | 2071 | 1161 | 353 |
| 先锋必 | 1723 | 2101 | 2191 | 2167 | 2108 | 1995 |
| 复达欣 | 138 | 154 | 170 | 168 | 84 | 25 |
| 先锋Ⅴ | 144 | 172 | 171 | 209 | 116 | 25 |
| 先锋Ⅵ | 90 | 106 | 119 | 79 | 21 | 2 |
| 西力欣 | 23 | 28 | 44 | 34 | 10 | 1 |
| 先锋美他醇 | 15 | 16 | 19 | 21 | 7 | 1 |
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表2 七种抗生素iv在犬胆汁中的主要药代参数
| 抗生素 | P峰值pmax(mg·L-1) | t(峰值)min | T1/2β min | 清除率CL/(mL·h-1) | 表现分布容积Vd/mL |
| 罗氏芬 | 2129 | 61 | 3024 | 6 | 450 |
| 先锋必 | 2465 | 61 | 140 | 8 | 300 |
| 复达欣 | 205 | 60 | 178 | 30 | 7700 |
| 先锋Ⅴ | 182 | 51 | 164 | 20 | 4430 |
| 先锋Ⅵ | 122 | 45 | 73 | 150 | 16040 |
| 西力欣 | 40 | 65 | 69 | 130 | 13110 |
| 先锋美他醇 | 21 | 62 | 102 | 210 | 3064 |
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3 讨论
我国胆石症发病率在8%～13%[11,12]. 农村中，肠道蛔虫及其他寄生虫的发病率亦较高，胆道感染是二者常见的并发症[13-16]，若合并胆道感染后，则常迁延不愈 [17-22]. 胆道感染的常见细菌为大肠杆菌、变形杆菌、粪链球菌、葡萄球菌等，所以在治疗胆道感染时，新一代头孢类抗生素的使用是必不可少的手段之一[23-27]. 临床医生在用药前，如果能清楚地了解该药在胆汁中的代谢规律，不仅可以大大提高疗效，也能防止滥用抗生素，还可以减轻患者不必要的经济负担. 犬类消化道十分发达，与人有相同的消化过程，因此犬是研究消化系统疾病理想的动物.实验所得数据虽然不能完全代表人的体内过程，但对临床工作应该有重要的指导意义[28,29].
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从本组实验结果看，七种抗生素中先锋必在胆汁中峰值浓度最高(2465mg·L-1)， 罗氏芬与其接近，但T1/2明显增长为3024min，远远超过先锋必，二者均为第三代半合成头孢类抗生素，对G+，G-杆菌抗菌作用强大，因此，这二类抗生素是本组中治疗胆道感染最理想的抗生素，有条件者应将其列为首选药物. 复达欣与先锋Ⅴ相比，其pmax,tpeak,T1/2β均较接近，先锋Ⅴ虽为第一代头孢，抗菌谱不及三代头孢复达欣广，但抗菌作用较强大，同时作为国产药物，具有药源丰富、经济的优点，在缺乏前二者时，仍不失为胆道感染理想药物[30,31]. 先锋Ⅵ明显优于西力欣、先锋美他醇，对大肠肝菌，肠球菌作用较优，治疗胆道感染亦可收到较好效果. 从本组资料看西力欣和先锋美他醇一般不适易用于治疗胆道感染性疾病.
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4 参考文献
1 Huang ZQ. Present status of biliary surgery in China. World J Gastroenterol, 1998;4(Suppl 2):8-9
2 Wang WX, Zhao HP, Shou NY, Yang CW. Role of oxygen free radical and other inflammatory mediators in acute necrotic
pancreatitis. World J Gastroenterol, 1998;4(Suppl 2):59
3 许昌泰, 潘伯荣. 非甾体抗炎药物致消化道损伤的临床研究. 新消化病学杂志, 1997; 5:582-584
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4 Wei JG, Wang YC, Du F, Yu HJ. Dynamic and ultrastructural study of sphincter of Oddi in early-stage cholelithiasis in rabbits
with hypercholesterolemia. World J Gastroenterol, 2000;6:102-106
5 吴培俊. 胆道系统运动功能及障碍. 世界华人消化杂志, 1999;7:603-604
6 石景森, 任斌, 马庆久, 程力, 罗健, 孟清翠, 田和平, 韩梅荣. 利胆溶石胶囊防 止胆石形成的实验研究. 华人消化杂志, 1998;6:564-566
7 陈仕珠. 胆囊排空调节及功能性胆囊排空异常. 新消化病学杂志, 1997;5(特刊6):19
, 百拇医药
8 Tiscornia OM, Hamamura S, de Lehmann ES, Otero G, Waisman H, Tiscornia- Wasserman P, Bank S. Biliary acute pancreatitis: a
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9 郭振武, 王连福, 史美媛, 安新, 邓茂君. 中药胆胰和胃冲剂对胆道内成石蛩氐影响和预防术后复发的效果. 世界华人消化杂志,1999;7:132-134
10 余剑平, 李亮, 罗晓英. 胆石症患者胆囊粘膜和胆汁Hp及抗Hp CagA抗体的意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:826-827
11 陈革, 王鹏, 石景森, 秦兴雷. 胆囊癌与胆囊结石关系的临床探讨. 新消化病学杂志, 1997;5:321-322
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12 岳茂兴, 李学彪, 张圭显, 张连春, 薛亮, 李成林, 张诗琳, 张玉生, 陈昌伟, 崔彦, 王新民. 胆石症手术治疗1036例.
新消化病学杂志, 1997;5:405
13 林琳. 原发性胆囊癌54例误诊分析. 新消化病学杂志, 1997;5:129
14 杨泽之, 邵雪峰, 张晓萍, 季平静, 杨淑贤, 刘昌绪. 二甲基硅油对胃液中反流胆红素的影响. 新消化病学杂志, 1997;5:245-246
15 王友顺, 杨继震. 肝胆管结石合并肝胆管癌45例. 新消化病学杂志, 1997;5: 606
16 何云, 孙文兵, 陈桐生, 武昆, 欧阳正晟. 老年急性胆管炎325例. 华人消化杂志, 1998;6:90
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17 涂向群, 许红兵, 陶成云. 老年胆囊结石患者胆囊胆汁中单结合胆红素含量及意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:889
18 Yang HM, Wu J, Li JY, Zhou JL, He LJ, Xu XF. Optic properties of bile liquid crystals in human body.
World J Gastroenterol, 2000;6:248-251
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21 章建东, 李兆申. 胆结石的直接灌注溶解疗法. 新消化病学杂志, 1997;5:60-61
22 章建东, 李兆申. 胆石介入性溶解的研究及应用. 新消化病学杂志, 1997;5: 116-118
23 陈芬, 王敦前. 中西医结合治疗胆囊炎胆石症272例护理. 新消化病学杂志, 1997;5(特刊6):191
24 邓照华. 利胆排石汤治疗胆石症146例. 新消化病学杂志, 1997;5:78
25 方驰华, 杨继震. 胆囊结石患者结石需氧菌和厌氧菌分子生物学研究及意义. 华人消化杂志, 1998;6:627
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26 刘双海, 蔡景修, 顾红光, 夏宏才, 刘绪舜. TGF-β1及其受体在炎性胆管壁中的表达及意义. 世界华人消化杂志, 1999;7:436-437
27 史宪杰, 李开宗, 高志清, 窦科峰, 付由池, 赵青川, 陈勇, 管文贤, 岳树强. 肝内胆管结石并胆管狭窄的外科治疗.
世界华人消化杂志, 1999;7:622
28 王振华, 张树荣. 胃窦十二指肠运动与胆汁反流的关系. 新消化病学杂志, 1997;5:35-36
29 涂向群, 萧荫棋, 祝学光, 许红兵,李为民, 刘玉京. 单结石胆红素在胆固醇成核中的作用. 新消化病学杂志, 1997;5:755-756
30 方驰华, 杨继震, 康惠广. 胆囊结石胆汁、粘膜、结石幽门螺杆菌与结石核心形成的关系. 世界华人消化杂志, 1999;7:233-235
31 Chen XM, LaRusso NF. Human intestinal and biliary cryptosporidiosis. World J Gastroenterol, 1999;5:424-429, http://www.100md.com(孙桂华 赵树进 黄小让 徐本法 詹纯列)