遗传性非息肉性大肠癌的临床表型分析
盛剑秋，李世荣，中国人民解放军北京军区总医院消化内科 北京市 100700
牧虹, 呼和浩特253医院 010000
项目负责人 盛剑秋，100700，北京东城区南门仓5号，中国人民解放军北京军区总医院消化内科. Jianqiu@263.net
电话: 010-66721014
收稿日期 2001-12-20 接受日期 2001-12-31
摘要
目的:建立HNPCC家系登记档案，以便收集、归类遗传性大肠癌临床表型 和人口统计学资料，为寻找大肠癌的易感基因奠定基础.
, 百拇医药
方法:选择符合阿姆斯特丹Ⅱ标准的13个HNPCC家系为研究对象. 观察发病 的一般规律：①确诊时的年龄，性别；②肿瘤发生的部位(包括肠外癌)；③同时多原发结肠 癌；④异时多原发结肠癌；⑤临床表现.
结果:①13个家系中，18岁以上的家族成员共248人，确诊HNPCC的患者64例 .②13个家系均为常染色体显性遗传.64例患者中，女性23例，男性41例.③确诊的中位年龄 为41岁，50岁以前发病者为68.75%，60岁以前的发病率达90.63%.④72个原发癌灶中，肠外 癌灶15个(20.83%)；大肠癌灶57个(79.16%).大肠癌中右半结肠癌占66.67%(38/57)， 左半结肠癌为33.33%(19/57).⑤同时多原发癌4例，其中2例为3次多原发癌，2例为2次多 原发癌；异时多原发癌1例.
, 百拇医药
结论:HNPCC的临床特点为：发病年龄比西方患者年轻；右半结肠癌的比例 高；大肠癌的垂直传递特征突出；肠外癌以胃癌比例较大；同时原发癌和异时原发癌较多. 对患者及其家系成员进行长期监护和随诊将可早期发现大肠癌，并可经过干预治疗，降低家 系成员的大肠癌发病率.
盛剑秋，李世荣，牧虹. 遗传性非息肉性大肠癌的临床表型分析. 世界华人消化 杂志 2002;10(1):104-105
0 引言高危人群随访是大肠癌早期诊断、早期治疗的重要途径之一.根据临床流行病学研究，10%- 30%的大肠癌有明显的遗传倾向.遗传性非息肉性大肠癌(HNPCC)便是遗传特征最为突出的 一种[1-5].对HNPCC患者及其家系成员的严密监视和预防性干预治疗，可降低家系 成员患大肠癌的机率[6]，减少HNPCC患者患大肠癌的次数.此外，建立HNPCC家系登 记，寻找该综合征的易感基因，对于了解大肠癌的发病机制也有着重要意义.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 13个HNPCC家系均符合阿姆斯特丹Ⅱ标准[7] ，即：①家族中至少有2代垂直传递的大肠癌；②家族中至少有3名或3名以上成员经病理证 实为大肠癌或相关恶性肿瘤；③家族中至少有一名大肠癌患者发病年龄小于50岁；④排除了 来源于家族性腺瘤性息肉的大肠癌.
1.2 方法 ①以先证者为核心绘出HNPCC家系图，并用 系谱分析方法确认每个家系的遗传方式；②尽可能获得每一患者的详尽临床及病理学资料； ③建立入选家系的成员档案，定期随访复查；④观察本组患者发病的一般规律，包括：确 诊时的年龄，性别；肿瘤发生的部位(包括肠外癌)；同时多原发结肠癌：2个或2个以上结肠癌在半年内获得病理诊断；异时多原发结肠癌：2个或2个以上结肠癌在间隔半年以上 获得病理诊断；⑤先证者的临床表现.
, 百拇医药
2 结果13个家系中，18岁以上的家族成员共248人，确诊HNPCC的患 者64例，大肠癌57例，肠外癌7 例，原发癌灶72个(含肠外癌灶15个). 13个家系肿瘤的发病规律均为常染色体显性遗传. 64例患者中，女性23例(35.94%)，男性41例(64.06%).男∶女为1.78∶1. 本组病例确诊时的中位年龄为41岁(3-76)， 年龄分布情况见(图1).
图1 HNPCC患者确诊年龄分布
72个原发癌灶中，肠外癌灶15个 ，占20.83%；大肠癌灶57个， 占79.16%.大肠癌中右半结肠癌占66.67%(38/57)，左半结 肠癌为33.33%(19/57)；结果详见表1.
表1 HNPCC家系肿瘤部位分布
, 百拇医药
同时多原发癌4例，其中2例为3次多原发癌，2例为2次多原 发癌；异时多原发癌1例.
3 讨论HNPCC属于常染色体显性遗传病，也称Lynch综合征，分LynchⅠ型和LynchⅡ.LynchⅠ的临床 表型均为结、直肠癌，LynchⅡ型的临床表型除了结、直肠癌外，还伴有各种肠外器官的恶性肿瘤，如：子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤[7].从本组资料可以看出，HNPCC具有如下临床特点：①发病年龄轻，本组中位确诊年龄41岁，50岁以前发病者为68.75%，60岁以前的发病率达90.63%，比Rodriguez-Bigas et al[8]报告的HNPCC年龄有所提前；②右半结肠癌的比例达66%，而散发性大肠癌仅不足30%[10]；③合并肠外癌者较多(20.83%)；④大肠癌的垂直传递特征更为突出，本组13个家系中， 7个为3代垂直传递, 6个为4代传递. 从肠外 癌的种类上看，国外报告以子宫内膜癌为多[11]，而我们的结果则显示胃癌比例较 大，是否东、西方的HNPCC表型有所不同.由于目前样本量尚小，有待进一步证实；④同时原 发癌和异时原发癌较多.
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尽管阿姆斯特丹标准对HNPCC的发病特点做了较为明确的描述，但临床上常常难于对具体病 例的归属进行界定，所以目前只能将大肠癌的多代垂直传递、早年发病、伴发同时或异时多原发癌等突出的临床特征作为重要条件，筛检出疑似的HNPCC病例，而后根据相关分子遗传学标志物的检查结果，最终确定其归属.本组收集的病例是严格按照阿姆斯特丹Ⅱ标准选择 的13个HNPCC家系，在我们收集遗传家系过程中，发现该标准排除了一些临床遗传特点比较明显但又不完全符和阿姆斯特丹标准的家系，若以此标准收集病例，将会丢漏不少“遗传性 大肠癌”.为此，我们认为，临床上应用判别条件较为宽松的标准判定遗传性大肠癌家系更 为恰当. 国外普遍实行的大肠癌(特别是其遗传特征)注册、登记制度，不仅可以收集、 归类大肠癌临床表型和人口统计学资料，还可通过长期随访、监测和遗传学咨询，降低或推 迟肿瘤的发生，从而改善患者预后.以先证者突变的错配修复基(hMLH1,hMSH2,hMSH6,hPMS1 ,hPMS2等)为依据，对这些未患癌的家系成员进行相应基因检测，不但可以预测部分大肠癌 直系亲属患癌的危险性[12]，还可通过一定的干预措施预防大肠癌的发生.我们相 信，随着这种干预性研究工作的逐渐深入 ，遗传性大肠癌的检测手段也将日益显得重要.当前在我国，开展这种预测工作还受到一些技术和其他因素的限制，但开展大肠癌家系登记及相关分子遗传学的检测必将对本病的早诊、早治，以及对其发病机制的认识有重要作用.
, http://www.100md.com
4 参考文献1 李中信, 贾漪涛, 马志强. 遗传性非息肉病性结直肠癌.华人消化杂志 1998;6(特刊7):112-113
2 高随宽, 徐文怀. 遗传性非息肉病性结直肠癌.华人消化杂志 1998;6:70-71
3 Park JG.Genetic diagnosis and management of hereditary nonpolyposis colorecta l cancer.World J Gastroenterol 1998;4(Suppl 2):55
4 Bai YM, Wang LD, Seril DN, Liao J, Yang GY, Yang CS.Expression of hMSH2 in human esophageal cancer from patients in a high
, http://www.100md.com
incidence area in Henan, China.W orld J Gastroenterol 1998;4(Suppl 2):107
5 Wu BP, Zhang YL, Zhou DY, Gao CF, Lai ZS. Microsatellite instability, MMR gen eexpression and proliferation kinetics in colorectal
cancer with famillial predi sposition. World J Gastroenterol 2000;6:902-905
6 Bond JH.Colorectal Cancer Update. Med Clin North Am 2000;84:1163-1182
7 Vasen HFA,Watson P,Mecklin JP. New clinical criteria for hereditary nonpolypo sis colorectal cancer (HNPCC,Lynch Syndrome)
, 百拇医药
proposed by the international colla borative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-1456
8 Rodrigue-Bigas MA, Lee PU, Linda O,Malley BS. Establishment of a hereditary nonpolyposis colorectal cancer registry.
Dis Colon Rectum 1996；6:652-649
9 Austoker J.Cancer Prevention.Setting Scene 1994;308:1415-1420
10 李世荣. 序贯法粪隐血试验在大肠癌初筛中的应用-102800无症状人群 普查结果.中华肿瘤杂志 1993；15：230-233
, 百拇医药
11 Fidalgo P, Almeida MR, West S. Detection of mutations in mismatch repa ir genes in Portuguese families with hereditary
non-polyposis colorectal cancer by a multi-method approach. Eur J Hum Genet 2000；8:49-53
12 Salovaara R, Loukola A, Kristo P. Population-based molecular detectio n of hereditary nonpolyosis colorectal cancer.
J Clin Oncol 2000；18:2193-2 200, 百拇医药(盛剑秋，李世荣，牧 虹)
牧虹, 呼和浩特253医院 010000
项目负责人 盛剑秋，100700，北京东城区南门仓5号，中国人民解放军北京军区总医院消化内科. Jianqiu@263.net
电话: 010-66721014
收稿日期 2001-12-20 接受日期 2001-12-31
摘要
目的:建立HNPCC家系登记档案，以便收集、归类遗传性大肠癌临床表型 和人口统计学资料，为寻找大肠癌的易感基因奠定基础.
, 百拇医药
方法:选择符合阿姆斯特丹Ⅱ标准的13个HNPCC家系为研究对象. 观察发病 的一般规律：①确诊时的年龄，性别；②肿瘤发生的部位(包括肠外癌)；③同时多原发结肠 癌；④异时多原发结肠癌；⑤临床表现.
结果:①13个家系中，18岁以上的家族成员共248人，确诊HNPCC的患者64例 .②13个家系均为常染色体显性遗传.64例患者中，女性23例，男性41例.③确诊的中位年龄 为41岁，50岁以前发病者为68.75%，60岁以前的发病率达90.63%.④72个原发癌灶中，肠外 癌灶15个(20.83%)；大肠癌灶57个(79.16%).大肠癌中右半结肠癌占66.67%(38/57)， 左半结肠癌为33.33%(19/57).⑤同时多原发癌4例，其中2例为3次多原发癌，2例为2次多 原发癌；异时多原发癌1例.
, 百拇医药
结论:HNPCC的临床特点为：发病年龄比西方患者年轻；右半结肠癌的比例 高；大肠癌的垂直传递特征突出；肠外癌以胃癌比例较大；同时原发癌和异时原发癌较多. 对患者及其家系成员进行长期监护和随诊将可早期发现大肠癌，并可经过干预治疗，降低家 系成员的大肠癌发病率.
盛剑秋，李世荣，牧虹. 遗传性非息肉性大肠癌的临床表型分析. 世界华人消化 杂志 2002;10(1):104-105
0 引言高危人群随访是大肠癌早期诊断、早期治疗的重要途径之一.根据临床流行病学研究，10%- 30%的大肠癌有明显的遗传倾向.遗传性非息肉性大肠癌(HNPCC)便是遗传特征最为突出的 一种[1-5].对HNPCC患者及其家系成员的严密监视和预防性干预治疗，可降低家系 成员患大肠癌的机率[6]，减少HNPCC患者患大肠癌的次数.此外，建立HNPCC家系登 记，寻找该综合征的易感基因，对于了解大肠癌的发病机制也有着重要意义.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 13个HNPCC家系均符合阿姆斯特丹Ⅱ标准[7] ，即：①家族中至少有2代垂直传递的大肠癌；②家族中至少有3名或3名以上成员经病理证 实为大肠癌或相关恶性肿瘤；③家族中至少有一名大肠癌患者发病年龄小于50岁；④排除了 来源于家族性腺瘤性息肉的大肠癌.
1.2 方法 ①以先证者为核心绘出HNPCC家系图，并用 系谱分析方法确认每个家系的遗传方式；②尽可能获得每一患者的详尽临床及病理学资料； ③建立入选家系的成员档案，定期随访复查；④观察本组患者发病的一般规律，包括：确 诊时的年龄，性别；肿瘤发生的部位(包括肠外癌)；同时多原发结肠癌：2个或2个以上结肠癌在半年内获得病理诊断；异时多原发结肠癌：2个或2个以上结肠癌在间隔半年以上 获得病理诊断；⑤先证者的临床表现.
, 百拇医药
2 结果13个家系中，18岁以上的家族成员共248人，确诊HNPCC的患 者64例，大肠癌57例，肠外癌7 例，原发癌灶72个(含肠外癌灶15个). 13个家系肿瘤的发病规律均为常染色体显性遗传. 64例患者中，女性23例(35.94%)，男性41例(64.06%).男∶女为1.78∶1. 本组病例确诊时的中位年龄为41岁(3-76)， 年龄分布情况见(图1).
图1 HNPCC患者确诊年龄分布
72个原发癌灶中，肠外癌灶15个 ，占20.83%；大肠癌灶57个， 占79.16%.大肠癌中右半结肠癌占66.67%(38/57)，左半结 肠癌为33.33%(19/57)；结果详见表1.
表1 HNPCC家系肿瘤部位分布
| 部位 | 病灶 | 百分率(%) |
| 右半结肠 | 38 | 66.67(38/57) |
| 左半结肠 | 19 | 33.33(19/57) |
| 肠外癌 | 15 | 20.83(15/72) |
| 胃癌 | 4 | |
| 脑胶质细胞瘤 | 2 | |
| 视网膜母细胞瘤 | 2 | |
| 卵巢癌 | 2 | |
| 皮肤癌 | 1 | |
| 肺癌 | 1 | |
| 原发小肠癌 | 1 | |
| 贲门癌 | 1 | |
| 乳腺癌 | 1 |
, 百拇医药
同时多原发癌4例，其中2例为3次多原发癌，2例为2次多原 发癌；异时多原发癌1例.
3 讨论HNPCC属于常染色体显性遗传病，也称Lynch综合征，分LynchⅠ型和LynchⅡ.LynchⅠ的临床 表型均为结、直肠癌，LynchⅡ型的临床表型除了结、直肠癌外，还伴有各种肠外器官的恶性肿瘤，如：子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤[7].从本组资料可以看出，HNPCC具有如下临床特点：①发病年龄轻，本组中位确诊年龄41岁，50岁以前发病者为68.75%，60岁以前的发病率达90.63%，比Rodriguez-Bigas et al[8]报告的HNPCC年龄有所提前；②右半结肠癌的比例达66%，而散发性大肠癌仅不足30%[10]；③合并肠外癌者较多(20.83%)；④大肠癌的垂直传递特征更为突出，本组13个家系中， 7个为3代垂直传递, 6个为4代传递. 从肠外 癌的种类上看，国外报告以子宫内膜癌为多[11]，而我们的结果则显示胃癌比例较 大，是否东、西方的HNPCC表型有所不同.由于目前样本量尚小，有待进一步证实；④同时原 发癌和异时原发癌较多.
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尽管阿姆斯特丹标准对HNPCC的发病特点做了较为明确的描述，但临床上常常难于对具体病 例的归属进行界定，所以目前只能将大肠癌的多代垂直传递、早年发病、伴发同时或异时多原发癌等突出的临床特征作为重要条件，筛检出疑似的HNPCC病例，而后根据相关分子遗传学标志物的检查结果，最终确定其归属.本组收集的病例是严格按照阿姆斯特丹Ⅱ标准选择 的13个HNPCC家系，在我们收集遗传家系过程中，发现该标准排除了一些临床遗传特点比较明显但又不完全符和阿姆斯特丹标准的家系，若以此标准收集病例，将会丢漏不少“遗传性 大肠癌”.为此，我们认为，临床上应用判别条件较为宽松的标准判定遗传性大肠癌家系更 为恰当. 国外普遍实行的大肠癌(特别是其遗传特征)注册、登记制度，不仅可以收集、 归类大肠癌临床表型和人口统计学资料，还可通过长期随访、监测和遗传学咨询，降低或推 迟肿瘤的发生，从而改善患者预后.以先证者突变的错配修复基(hMLH1,hMSH2,hMSH6,hPMS1 ,hPMS2等)为依据，对这些未患癌的家系成员进行相应基因检测，不但可以预测部分大肠癌 直系亲属患癌的危险性[12]，还可通过一定的干预措施预防大肠癌的发生.我们相 信，随着这种干预性研究工作的逐渐深入 ，遗传性大肠癌的检测手段也将日益显得重要.当前在我国，开展这种预测工作还受到一些技术和其他因素的限制，但开展大肠癌家系登记及相关分子遗传学的检测必将对本病的早诊、早治，以及对其发病机制的认识有重要作用.
, http://www.100md.com
4 参考文献1 李中信, 贾漪涛, 马志强. 遗传性非息肉病性结直肠癌.华人消化杂志 1998;6(特刊7):112-113
2 高随宽, 徐文怀. 遗传性非息肉病性结直肠癌.华人消化杂志 1998;6:70-71
3 Park JG.Genetic diagnosis and management of hereditary nonpolyposis colorecta l cancer.World J Gastroenterol 1998;4(Suppl 2):55
4 Bai YM, Wang LD, Seril DN, Liao J, Yang GY, Yang CS.Expression of hMSH2 in human esophageal cancer from patients in a high
, http://www.100md.com
incidence area in Henan, China.W orld J Gastroenterol 1998;4(Suppl 2):107
5 Wu BP, Zhang YL, Zhou DY, Gao CF, Lai ZS. Microsatellite instability, MMR gen eexpression and proliferation kinetics in colorectal
cancer with famillial predi sposition. World J Gastroenterol 2000;6:902-905
6 Bond JH.Colorectal Cancer Update. Med Clin North Am 2000;84:1163-1182
7 Vasen HFA,Watson P,Mecklin JP. New clinical criteria for hereditary nonpolypo sis colorectal cancer (HNPCC,Lynch Syndrome)
, 百拇医药
proposed by the international colla borative group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116:1453-1456
8 Rodrigue-Bigas MA, Lee PU, Linda O,Malley BS. Establishment of a hereditary nonpolyposis colorectal cancer registry.
Dis Colon Rectum 1996；6:652-649
9 Austoker J.Cancer Prevention.Setting Scene 1994;308:1415-1420
10 李世荣. 序贯法粪隐血试验在大肠癌初筛中的应用-102800无症状人群 普查结果.中华肿瘤杂志 1993；15：230-233
, 百拇医药
11 Fidalgo P, Almeida MR, West S. Detection of mutations in mismatch repa ir genes in Portuguese families with hereditary
non-polyposis colorectal cancer by a multi-method approach. Eur J Hum Genet 2000；8:49-53
12 Salovaara R, Loukola A, Kristo P. Population-based molecular detectio n of hereditary nonpolyosis colorectal cancer.
J Clin Oncol 2000；18:2193-2 200, 百拇医药(盛剑秋，李世荣，牧 虹)