细胞外基质在肝内的代谢与肝纤维化的形成
周光德，赵景民，中国人民解放军302医院病理科 北京市 100039
项目负责人 周光德，100039，北京市，中国人民解放军302医院病理科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
周光德，赵景民.细胞外基质在肝内的代谢与肝纤维化的形成.世界华人消化杂志 2002;10(1):57-59
0 引言肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏内细胞外基质(extracelluar matrix, ECM)成份弥散性过度沉积性疾病，无假小叶形成.肝纤维化的发生机制主要是肝内ECM合成与降解失衡，表现为ECM大量堆积，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)在此过程中起着关键性作用[1-3].
, http://www.100md.com
1 HSC的活化大量研究证明，活化的HSC是ECM的主要来源细胞.HSC的活化受多种细胞因子等的调控，活化的HSC向肌纤维母细胞(myofibroblast，MF)和/或成纤维细胞方向转化，过度合成和分泌ECM[1-4].迄今已发现的HSC活化的标记物至少已有10余种，包括desmin,α-SMA,GFAP和N-CAM，突触素(synaptophysin),neurotrophin(NGF, BDNF, NT-3, NT-4)及neurotrophin受体(Trk-B, Trk-C, P75)和α-B-crystallin(ABCRYS)等.Cassiman et al发现肝小叶内窦壁的HSC表达上述所有标记物，小叶界板处的HSC表达α-SMA,ABCRYS,BDNF, GFAP,P75和N-CAM，而汇管区和间隔内的HSC则表达ABCRYS,BDNF,NT-4,GFAP和desmin.据此认为肝小叶内HSC趋向于转化为小叶界面HSC或MF，后者再转化为间隔内MF或成纤维细胞 ，该观点对肝HSC可能存在不同亚群有所启示[1,5].最近的研究发现，HSC数量与其凋亡有关，在肝损伤恢复期，活化HSC的凋亡很明显[6]，推测肝纤维化过程中，HSC增生和凋亡都增加，但前者占主导地位，因此HSC数量净增加；而在恢复期，凋亡占主导地位，肝内HSC数量净减少.肥大细胞产生的神经生长因子可引起培养HSC的凋亡，Fas受体和其配体也在活化的HSC上表达，新产生的纤维性基质本身可能也使HSC易于凋亡[1].
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肝内其他细胞通过旁分泌和HSC本身通过自分泌均可调控HSC活化.损伤的肝细胞产生的IGF和IGF结合蛋白等HSC活化因子；肝损伤后激活的内皮细胞、血小板和HSC产生的PDGF通过HSC上的PDGF受体，促进HSC分裂；炎症细胞也产生促HSC分裂原，如IL-1和TNF-α；肥大细胞在肝纤维化时数目增多，并释放多种递质如组胺、肝素、b-FGF等，促进HSC的分裂和胶原的产生；Kupffer细胞产生的TNF-α、TGF-α和TGF-α相关蛋白可促进HSC分裂，他也是TGF-β1的重要来源[1,2].肝内TGF-β的主要激活途径是，通过TGF-β前体相关蛋白上的低聚糖残基与IGF受体Ⅱ/6-磷酸甘露糖(IGF-Ⅱ/M6P)受体结合，酶裂解相关蛋白，释放出活性TGF-β同源二聚体，其中丝氨酸蛋白酶性纤溶酶可能起一定作用[2].在肝损伤过程中TGF-β mRNA增高明显， TGF-β引起HSC的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白(laminin)和纤维连接蛋白(fibronectin)表达增高，加速静止HSC向肌纤维母细胞的转化；TGF-β的促纤维生成作用还通过保护ECM免于蛋白酶降解而加强.TGF-β的促纤维化效应可能由结缔组织生长因子介导，这种蛋白在细胞对TGF-β反应时被诱导而表达增高，然后以自分泌方式提高ECM基因的转录水平[2].
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HSC胞质内维生素A的急剧减少是HSC活化的特点之一.视黄醛类的减少可能促进HSC的活化.然而维生素A过多症时，但却可引起肝纤维化，因此维生素A在肝纤维化中的作用尚不明确.研究发现，活化的HSC产生反式视黄醇的特异视黄醛类，具有促淋巴细胞增生作用，但对HSC是否有此效应还不清楚.视黄醛类影响基因转录是通过与核视黄酸受体结合间接进行的，这种受体分为RAR和RXR两大类，各类又分为α、β、γ三种亚型，在HSC活化过程中RAR-β表达减少，RAR-β在其他细胞已证明有抑制细胞增生作用，RAR-β减少可能是HSC增生的原因之一[2].
2 基质金属蛋白酶类的调控许多蛋白酶被认为参与介导基质降解，其中基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases, MMPs)在肝纤维化中的作用重大[1,2].MMPs目前已发现20种，大致分为：胶原酶3种，明胶酶2种，基质溶素3种和膜型MMPs(MT-MMPs)4种及其他酶类等.MMPs蛋白分子的基本结构是分为前肽区、催化区和确定底物特异性的C-端区，锌离子与保守的半胱氨酸作用，保持酶原的无活性状态.Matrilysin(MMP-7)缺乏C-端区；MT-MMPs的C-端区有一跨膜区域[7,8].MMPs在肝内主要由HSC和Kupffer细胞分泌表达[2,9].
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正常情况下人和鼠肝内MMPs和TIMPs的表达水平很低或检测不到.但在肝损伤早期，即可检测到明胶酶A、B的mRNA和活性酶的表达，基质溶素mRNA也呈短暂的升高.明胶酶A和基质溶素由HSC产生；Kupffer细胞则是肝内明胶酶B(MMP-9)的来源，明胶酶B对正常基底膜的破坏可引起细胞-基质联系破坏，导致HSC活化.肝损伤早期HSC和Kupffer细胞合成的MMPs主要针对正常的基底膜样基质.实验研究发现，HSC可表达uPA及其受体和PAI.uPA的表达与基质溶素的激活有关，PAI则防止纤溶酶无控制的激活，而uPA受体使分泌入细胞间隙的uPA集中在细胞周围，以便使肝细胞能通过PAI抑制MMPs酶原的激活，影响基质降解.在肝损伤早期，TIMP-1也可由活化的HSC或肝细胞表达[1-3].肝纤维化时，TIMP-1 mRNA和蛋白的表达与正常肝相比增加3～4倍[10]，TIMP-1和TIMP-2 mRNA的增高与Ⅰ型原胶原mRNA增高的时间相似[2].一般认为肝纤维化时，MMPs的活性(尤其是MMP-1)受TIMPs的抑制，导致ECM大量堆积.与Ⅳ型胶原的堆积相矛盾，明胶酶A的mRNA和蛋白在肝纤维化进展过程中表达增加，这可能是因为TIMPs的增加抑制了MMP-2的活性所致；另外，明胶酶A酶原也可能作为HSC的自分泌生长因子，通过与HSC表面的MT1-MMP结合而活化，降解基底膜成分，使基底膜内的生长因子(如TGF-β, bFGF)释放，或破坏基底膜保持HSC静止状态的能力，引起HSC的活化[1,2,9].
, 百拇医药
2.1 MMPs基因表达的调节 MMPs的基因表达受细胞因子、激素、生长因子等调节.TNF-α, PDGF, bFGF, EGF, IFN-α和IL1-α，β可促进MMPs的转录.生长因子引起MMPs基因表达的增高可能由原癌基因c-jun和c-fos介导，TNF-α和IL1-β引起MMP-1基因表达与c-jun表达增高密切相关.c-jun和c-fos与激动蛋白1(activating protein 1, AP-1)在MMPs转录基因启动子区域以异二聚体结合，增强基因下游的转录，MMP-1和MMP-3基因增强子内都有一个5′-TGAGTCA-3′序列结合AP-1；抑制c-fos可减少胶原酶基因的转录.另一种MMP-1基因转录因子的结合位点也已确定，多瘤病毒增强子包含PEA3结构，其核心序列是5′-GGAA-3′，已证明可与原癌基因蛋白c-ets-1和c-ets-2、还有其他转录因子结合，他位于MMP-1基因上游.这些转录调节位点通过原癌基因和AP-1激活胶原酶的转录.基质溶素基因的负调节元件也已确定，他位于基质溶素基因的-709处，是TGF-β抑制性元件.明胶酶A启动子区域没有AP-1结合位点，这也许是明胶酶A与基质溶素、间质胶原酶调节不同的原因.有趣的是uPA基因也有AP-1和PEA转录元件，PA可能在胶原酶原、基质溶素酶原的激活中起重要作用[2].
, 百拇医药
2.2 MMPs酶原激活的调节 MMPs是以酶原的形式分泌的，在刺激因子的作用下MMPs降解掉其前肽区，成为活性MMPs.MMPs激活的主要效应系统可能是纤溶酶原-纤溶酶瀑布放大反应.纤溶酶原在PA的作用下生成纤溶酶，后者可激活基质溶素酶原和胶原酶原产生基质溶素和胶原酶，激活的基质溶素也可激活胶原酶原，负调节因素有纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)通过抑制PA而抑制MMPs的活化； TIMP-2抑制胶原酶原的激活；TGF-β1则可在抑制PA的活化、增高PAI的表达等多个水平上抑制MMPs酶原的激活.
2.3 TIMP对MMPs的抑制 TIMP使MMPs失活，抑制明胶酶原的激活，在保护ECM免受MMPs的降解方面占主导地位.TIMPs在肝内主要由HSC产生，可分为TIMP-1、2、3、4四类.TIMP-1是30Kd的糖蛋白，TIMP-2是23Kd的非糖蛋白，对各种MMPs都有抑制作用.TIMP对MMPs的作用与其浓度有关，在低浓度下，TIMP-2与MT1-MMP结合形成双分子复合物后，与MMP-2酶原结合使之激活，但在高浓度下却抑制MMP-2的激活[11,12].
, 百拇医药
许多调节MMPs的生长因子同时也调节TIMP-1，2基因的表达.TNF-α，EGF和b-FGF增加TIMP-1和MMP-1的表达；TGF-β1增加TIMP-1和明胶酶A的表达，却抑制MMP-1、基质溶素和TIMP-2的表达.其他引起TIMP-1表达增多的细胞因子有IL-1和IL-6等.小鼠TIMP-1基因的调节元件已确定，AP-1和PEA3结合位点位于该基因的上游，但与MMP-1的排列不同，另外鼠TIMP-1基因上还有替代启动子区域.基因激活因子结合位点的组合排列不同，可能是TIMP-1与MMP-1或基质溶素对TGF-β1反应不同的基础.TIMP-1，2通过与MMPs的活性位点非共价不可逆性结合，阻断MMPs的活化，TIMPs的N端区具有重要的阻断活性，而C端区是与明胶酶原作用的关键区域；细胞也可能分泌预先结合的酶原-TIMP复合物，TIMP-2与胶原酶原的结合和TIMP-1与明胶酶B酶原的结合已有报道[2,13，14].
, http://www.100md.com
总之，近年来肝纤维化过程中HSC的活化和基质降解的调控机制取得了明显进展，但仍有许多问题有待探讨.明确肝纤维化的形成机制，对肝纤维化的治疗有重要指导意义.
4 参考文献1 Benyon RC, Iredale JP. Is liver fibrosis reversible? Gut 2000; 46: 443-446
2 Benyon RC, Arthur MJP. Mechanisms of hepatic fibrosis. J Pediatr Gastroente rol Nutr 1998; 27:75-85
3 姜慧卿，张晓岚. 肝纤维化的发生机制. 世界华人消化杂志 2000；8：687-689
4 张莉娟，王小众，黄月红，陈治新. 降钙素基因相关肽，血管紧张素Ⅱ和内皮素在大鼠纤维化中的作用.
, 百拇医药
世界华人消化杂志 2001；9：457-459
5 Cassiman D, Libbrecht L, Desmet V, Aertsen P, Denef C, Roskams T. Hepatic ste llate cell/myofibroblast subpopulations in fibrotic
human and rat livers. J Hepatol 2001;34(suppl,1):20
6 刘文滨，王吉耀. NF-κB与肝星状细胞凋亡. 世界华人消化杂志 2001；9：1054-1055
7 Steven DS, Robert MS. Matrix metalloproteinase:matrix degradation and more. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1100-1102
, http://www.100md.com
8 Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S. Matrix metalloproteinases: struc ture, evolution, and diversification.
FASEB J 1998; 12:1075-1095
9 Benyon RC, Hovell CJ, Gaca MD, Jones EH, Iredale JP, Arthur MJP. Progelatinas e A is produced and activated by rat hepatic
stellate cells and promotes their p roliferation. Hepatology 1999;30: 977-986
10 谢玉梅，聂青和，周永兴，程勇前，康文臻. 地高辛素标记探针原位杂 交技术检测肝硬变组织中TIMPs mRNA.
, 百拇医药
世界华人消化杂志 2001；9：251-254
11 Pre′aux AM, Mallat A, van Nhieu JT, D′Ortho MP, Hembry RM, Mavier P. Matrix metalloproteinase-2 activation in human hepatic
fibrosis regulation by cell-matrix interactions. Hepatology 1999; 30: 944-950
12 Knittel T, Mehde M, Kobold D, Saile B, Dinter C, Ramadori G. Expressio n patterns of matrix metalloproteinases and their inhibitors
in parenchymal and non-parenchymal cells of rat liver: regulation by TNF-α and TGF-β1. J Hepatol 1999;30:48-60
13 白文元，姚希贤，冯丽英. 肝纤维化的研究现状. 世界华人消化杂志 2000；8 ：1267-1268
14 谢风，李辉，于淑梅.肝硬变的实验室诊断.世界华人消化杂志 2000；8：902 -904, 百拇医药
项目负责人 周光德，100039，北京市，中国人民解放军302医院病理科
收稿日期 2001-08-09 接受日期 2001-12-04
周光德，赵景民.细胞外基质在肝内的代谢与肝纤维化的形成.世界华人消化杂志 2002;10(1):57-59
0 引言肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏内细胞外基质(extracelluar matrix, ECM)成份弥散性过度沉积性疾病，无假小叶形成.肝纤维化的发生机制主要是肝内ECM合成与降解失衡，表现为ECM大量堆积，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)在此过程中起着关键性作用[1-3].
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1 HSC的活化大量研究证明，活化的HSC是ECM的主要来源细胞.HSC的活化受多种细胞因子等的调控，活化的HSC向肌纤维母细胞(myofibroblast，MF)和/或成纤维细胞方向转化，过度合成和分泌ECM[1-4].迄今已发现的HSC活化的标记物至少已有10余种，包括desmin,α-SMA,GFAP和N-CAM，突触素(synaptophysin),neurotrophin(NGF, BDNF, NT-3, NT-4)及neurotrophin受体(Trk-B, Trk-C, P75)和α-B-crystallin(ABCRYS)等.Cassiman et al发现肝小叶内窦壁的HSC表达上述所有标记物，小叶界板处的HSC表达α-SMA,ABCRYS,BDNF, GFAP,P75和N-CAM，而汇管区和间隔内的HSC则表达ABCRYS,BDNF,NT-4,GFAP和desmin.据此认为肝小叶内HSC趋向于转化为小叶界面HSC或MF，后者再转化为间隔内MF或成纤维细胞 ，该观点对肝HSC可能存在不同亚群有所启示[1,5].最近的研究发现，HSC数量与其凋亡有关，在肝损伤恢复期，活化HSC的凋亡很明显[6]，推测肝纤维化过程中，HSC增生和凋亡都增加，但前者占主导地位，因此HSC数量净增加；而在恢复期，凋亡占主导地位，肝内HSC数量净减少.肥大细胞产生的神经生长因子可引起培养HSC的凋亡，Fas受体和其配体也在活化的HSC上表达，新产生的纤维性基质本身可能也使HSC易于凋亡[1].
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肝内其他细胞通过旁分泌和HSC本身通过自分泌均可调控HSC活化.损伤的肝细胞产生的IGF和IGF结合蛋白等HSC活化因子；肝损伤后激活的内皮细胞、血小板和HSC产生的PDGF通过HSC上的PDGF受体，促进HSC分裂；炎症细胞也产生促HSC分裂原，如IL-1和TNF-α；肥大细胞在肝纤维化时数目增多，并释放多种递质如组胺、肝素、b-FGF等，促进HSC的分裂和胶原的产生；Kupffer细胞产生的TNF-α、TGF-α和TGF-α相关蛋白可促进HSC分裂，他也是TGF-β1的重要来源[1,2].肝内TGF-β的主要激活途径是，通过TGF-β前体相关蛋白上的低聚糖残基与IGF受体Ⅱ/6-磷酸甘露糖(IGF-Ⅱ/M6P)受体结合，酶裂解相关蛋白，释放出活性TGF-β同源二聚体，其中丝氨酸蛋白酶性纤溶酶可能起一定作用[2].在肝损伤过程中TGF-β mRNA增高明显， TGF-β引起HSC的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白(laminin)和纤维连接蛋白(fibronectin)表达增高，加速静止HSC向肌纤维母细胞的转化；TGF-β的促纤维生成作用还通过保护ECM免于蛋白酶降解而加强.TGF-β的促纤维化效应可能由结缔组织生长因子介导，这种蛋白在细胞对TGF-β反应时被诱导而表达增高，然后以自分泌方式提高ECM基因的转录水平[2].
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HSC胞质内维生素A的急剧减少是HSC活化的特点之一.视黄醛类的减少可能促进HSC的活化.然而维生素A过多症时，但却可引起肝纤维化，因此维生素A在肝纤维化中的作用尚不明确.研究发现，活化的HSC产生反式视黄醇的特异视黄醛类，具有促淋巴细胞增生作用，但对HSC是否有此效应还不清楚.视黄醛类影响基因转录是通过与核视黄酸受体结合间接进行的，这种受体分为RAR和RXR两大类，各类又分为α、β、γ三种亚型，在HSC活化过程中RAR-β表达减少，RAR-β在其他细胞已证明有抑制细胞增生作用，RAR-β减少可能是HSC增生的原因之一[2].
2 基质金属蛋白酶类的调控许多蛋白酶被认为参与介导基质降解，其中基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases, MMPs)在肝纤维化中的作用重大[1,2].MMPs目前已发现20种，大致分为：胶原酶3种，明胶酶2种，基质溶素3种和膜型MMPs(MT-MMPs)4种及其他酶类等.MMPs蛋白分子的基本结构是分为前肽区、催化区和确定底物特异性的C-端区，锌离子与保守的半胱氨酸作用，保持酶原的无活性状态.Matrilysin(MMP-7)缺乏C-端区；MT-MMPs的C-端区有一跨膜区域[7,8].MMPs在肝内主要由HSC和Kupffer细胞分泌表达[2,9].
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正常情况下人和鼠肝内MMPs和TIMPs的表达水平很低或检测不到.但在肝损伤早期，即可检测到明胶酶A、B的mRNA和活性酶的表达，基质溶素mRNA也呈短暂的升高.明胶酶A和基质溶素由HSC产生；Kupffer细胞则是肝内明胶酶B(MMP-9)的来源，明胶酶B对正常基底膜的破坏可引起细胞-基质联系破坏，导致HSC活化.肝损伤早期HSC和Kupffer细胞合成的MMPs主要针对正常的基底膜样基质.实验研究发现，HSC可表达uPA及其受体和PAI.uPA的表达与基质溶素的激活有关，PAI则防止纤溶酶无控制的激活，而uPA受体使分泌入细胞间隙的uPA集中在细胞周围，以便使肝细胞能通过PAI抑制MMPs酶原的激活，影响基质降解.在肝损伤早期，TIMP-1也可由活化的HSC或肝细胞表达[1-3].肝纤维化时，TIMP-1 mRNA和蛋白的表达与正常肝相比增加3～4倍[10]，TIMP-1和TIMP-2 mRNA的增高与Ⅰ型原胶原mRNA增高的时间相似[2].一般认为肝纤维化时，MMPs的活性(尤其是MMP-1)受TIMPs的抑制，导致ECM大量堆积.与Ⅳ型胶原的堆积相矛盾，明胶酶A的mRNA和蛋白在肝纤维化进展过程中表达增加，这可能是因为TIMPs的增加抑制了MMP-2的活性所致；另外，明胶酶A酶原也可能作为HSC的自分泌生长因子，通过与HSC表面的MT1-MMP结合而活化，降解基底膜成分，使基底膜内的生长因子(如TGF-β, bFGF)释放，或破坏基底膜保持HSC静止状态的能力，引起HSC的活化[1,2,9].
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2.1 MMPs基因表达的调节 MMPs的基因表达受细胞因子、激素、生长因子等调节.TNF-α, PDGF, bFGF, EGF, IFN-α和IL1-α，β可促进MMPs的转录.生长因子引起MMPs基因表达的增高可能由原癌基因c-jun和c-fos介导，TNF-α和IL1-β引起MMP-1基因表达与c-jun表达增高密切相关.c-jun和c-fos与激动蛋白1(activating protein 1, AP-1)在MMPs转录基因启动子区域以异二聚体结合，增强基因下游的转录，MMP-1和MMP-3基因增强子内都有一个5′-TGAGTCA-3′序列结合AP-1；抑制c-fos可减少胶原酶基因的转录.另一种MMP-1基因转录因子的结合位点也已确定，多瘤病毒增强子包含PEA3结构，其核心序列是5′-GGAA-3′，已证明可与原癌基因蛋白c-ets-1和c-ets-2、还有其他转录因子结合，他位于MMP-1基因上游.这些转录调节位点通过原癌基因和AP-1激活胶原酶的转录.基质溶素基因的负调节元件也已确定，他位于基质溶素基因的-709处，是TGF-β抑制性元件.明胶酶A启动子区域没有AP-1结合位点，这也许是明胶酶A与基质溶素、间质胶原酶调节不同的原因.有趣的是uPA基因也有AP-1和PEA转录元件，PA可能在胶原酶原、基质溶素酶原的激活中起重要作用[2].
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2.2 MMPs酶原激活的调节 MMPs是以酶原的形式分泌的，在刺激因子的作用下MMPs降解掉其前肽区，成为活性MMPs.MMPs激活的主要效应系统可能是纤溶酶原-纤溶酶瀑布放大反应.纤溶酶原在PA的作用下生成纤溶酶，后者可激活基质溶素酶原和胶原酶原产生基质溶素和胶原酶，激活的基质溶素也可激活胶原酶原，负调节因素有纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor, PAI)通过抑制PA而抑制MMPs的活化； TIMP-2抑制胶原酶原的激活；TGF-β1则可在抑制PA的活化、增高PAI的表达等多个水平上抑制MMPs酶原的激活.
2.3 TIMP对MMPs的抑制 TIMP使MMPs失活，抑制明胶酶原的激活，在保护ECM免受MMPs的降解方面占主导地位.TIMPs在肝内主要由HSC产生，可分为TIMP-1、2、3、4四类.TIMP-1是30Kd的糖蛋白，TIMP-2是23Kd的非糖蛋白，对各种MMPs都有抑制作用.TIMP对MMPs的作用与其浓度有关，在低浓度下，TIMP-2与MT1-MMP结合形成双分子复合物后，与MMP-2酶原结合使之激活，但在高浓度下却抑制MMP-2的激活[11,12].
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许多调节MMPs的生长因子同时也调节TIMP-1，2基因的表达.TNF-α，EGF和b-FGF增加TIMP-1和MMP-1的表达；TGF-β1增加TIMP-1和明胶酶A的表达，却抑制MMP-1、基质溶素和TIMP-2的表达.其他引起TIMP-1表达增多的细胞因子有IL-1和IL-6等.小鼠TIMP-1基因的调节元件已确定，AP-1和PEA3结合位点位于该基因的上游，但与MMP-1的排列不同，另外鼠TIMP-1基因上还有替代启动子区域.基因激活因子结合位点的组合排列不同，可能是TIMP-1与MMP-1或基质溶素对TGF-β1反应不同的基础.TIMP-1，2通过与MMPs的活性位点非共价不可逆性结合，阻断MMPs的活化，TIMPs的N端区具有重要的阻断活性，而C端区是与明胶酶原作用的关键区域；细胞也可能分泌预先结合的酶原-TIMP复合物，TIMP-2与胶原酶原的结合和TIMP-1与明胶酶B酶原的结合已有报道[2,13，14].
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总之，近年来肝纤维化过程中HSC的活化和基质降解的调控机制取得了明显进展，但仍有许多问题有待探讨.明确肝纤维化的形成机制，对肝纤维化的治疗有重要指导意义.
4 参考文献1 Benyon RC, Iredale JP. Is liver fibrosis reversible? Gut 2000; 46: 443-446
2 Benyon RC, Arthur MJP. Mechanisms of hepatic fibrosis. J Pediatr Gastroente rol Nutr 1998; 27:75-85
3 姜慧卿，张晓岚. 肝纤维化的发生机制. 世界华人消化杂志 2000；8：687-689
4 张莉娟，王小众，黄月红，陈治新. 降钙素基因相关肽，血管紧张素Ⅱ和内皮素在大鼠纤维化中的作用.
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世界华人消化杂志 2001；9：457-459
5 Cassiman D, Libbrecht L, Desmet V, Aertsen P, Denef C, Roskams T. Hepatic ste llate cell/myofibroblast subpopulations in fibrotic
human and rat livers. J Hepatol 2001;34(suppl,1):20
6 刘文滨，王吉耀. NF-κB与肝星状细胞凋亡. 世界华人消化杂志 2001；9：1054-1055
7 Steven DS, Robert MS. Matrix metalloproteinase:matrix degradation and more. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1100-1102
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8 Massova I, Kotra LP, Fridman R, Mobashery S. Matrix metalloproteinases: struc ture, evolution, and diversification.
FASEB J 1998; 12:1075-1095
9 Benyon RC, Hovell CJ, Gaca MD, Jones EH, Iredale JP, Arthur MJP. Progelatinas e A is produced and activated by rat hepatic
stellate cells and promotes their p roliferation. Hepatology 1999;30: 977-986
10 谢玉梅，聂青和，周永兴，程勇前，康文臻. 地高辛素标记探针原位杂 交技术检测肝硬变组织中TIMPs mRNA.
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世界华人消化杂志 2001；9：251-254
11 Pre′aux AM, Mallat A, van Nhieu JT, D′Ortho MP, Hembry RM, Mavier P. Matrix metalloproteinase-2 activation in human hepatic
fibrosis regulation by cell-matrix interactions. Hepatology 1999; 30: 944-950
12 Knittel T, Mehde M, Kobold D, Saile B, Dinter C, Ramadori G. Expressio n patterns of matrix metalloproteinases and their inhibitors
in parenchymal and non-parenchymal cells of rat liver: regulation by TNF-α and TGF-β1. J Hepatol 1999;30:48-60
13 白文元，姚希贤，冯丽英. 肝纤维化的研究现状. 世界华人消化杂志 2000；8 ：1267-1268
14 谢风，李辉，于淑梅.肝硬变的实验室诊断.世界华人消化杂志 2000；8：902 -904, 百拇医药