细胞间黏附分子-1与胃癌侵袭转移关系的研究
倪海滨,张彦亮,黄介飞,南通医学院附属医院消化内科 江苏省南通市 226001
项目负责人 黄介飞,226001,江苏省南通市西寺路20号,南通医学院附属医院消化内科
电话: 0513-5119453
收稿日期 2001-12-04 接受日期 2002-01-04
摘要
细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是体内重要的免疫活性分子,参与机体免疫过程,尤其是在炎症、肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用.ICAM-1通过与其相应配体的结合,介导肿瘤细胞与不同细胞、基质的黏附,最终使癌细胞逃避免疫监视,利于侵袭转移.近年来,国外对ICAM-1与胃癌侵袭转移关系的研究相当活跃,本文就其研究进展作一综述.
倪海滨,张彦亮,黄介飞. 细胞间黏附分子-1与胃癌侵袭转移关系的研究.世界华人消化杂志 2002;10(3):356-357
0 引言
肿瘤转移是指瘤细胞脱离原发瘤,随淋巴、血流、腔道到达靶组织并生长增生形成继发瘤的过程.在这一阶梯过程中,肿瘤细胞通过黏附分子与宿主不同细胞以及细胞外基质、基底膜相互接触黏附,使瘤细胞延长生存、免于吞噬、利于侵袭.细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)是体内重要的免疫活性分子, 在炎症、肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用.目前,关于ICAM-1与胃癌侵袭转移关系的研究相当活跃,本文就这一领域的研究进展作一综述.
1 ICAM-1的结构及生物学特性
ICAM-1是由19号染色体基因编码的一种单链跨膜糖蛋白,属黏附分子免疫球蛋白超家族(IgSF)成员之一.具有5段细胞外免疫球蛋白样位点以及一个较短的胞质尾巴结构,其分子量为76000-114000KD,可随分布细胞种类的不同而有差异.这种差异主要由该分子的糖基化程度不同造成.正常情况下,体内某些细胞如非活化的血管内皮细胞、淋巴细胞、胸腺上皮细胞、成纤维细胞及甲状腺上皮细胞均有低水平的基础表达.多种细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α及内毒素等可上调其表达.ICAM-1在体内有二种形式,一种为膜型,结构上分成胞外区、跨膜区、胞质区.另一种是可溶型(sICAM-1),存在于血循环中,包括有膜型ICAM-1胞外区的D1D2D4D5的全部或大部分片段.ICAM-1的天然配体为淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1,CD11a/CD18)及巨噬细胞相关复合体(Mac-1,CD11b/CD18),两者是整合素家族成员,分别表达在白细胞及吞噬细胞、大颗粒淋巴细胞表面.有人报道ICAM-1亦是鼻病毒的受体分子. ICAM-1/LFA-1黏附途径是细胞间相互作用和传达信息的一个关键途径[1],生理状态下,这种黏附与T、B细胞的激活,抗原递呈细胞功能的调节及白细胞的移动、淋巴细胞再循环有关.sICAM-1亦具有与LFA-1结合能力[2],并被认为是膜型ICAM-1的竞争抑制剂[3],一方面能发挥与膜型ICAM-1相似的信号刺激效应[4],另一方面能减弱淋巴细胞对表达膜型分子的靶细胞的黏附,在生理及病理过程中发挥效应.
2 ICAM-1在胃癌组织中的表达及其调节许多研究发现胃癌组织中ICAM-1的表达较正常对照明显增加,并与胃癌的血行播散有显著相关性.Nasu et al[5]研究了胃癌、胃腺瘤及正常胃组织ICAM-1的表达,免疫组化显示28例胃癌中12例表达ICAM-1,11例胃腺瘤中有3例表达,而正常胃组织中无一例表达.且ICAM-1的表达在肠型显著高于弥散型,进一步通过电镜发现胃癌细胞膜表面的ICAM-1主要由自身合成,但表达为非经常性,提示这可能与机体免疫状态有关.Koyama et al[6]使用双色流式细胞仪检测胃癌及正常胃黏膜细胞ICAM-1的表达,结果正常胃黏膜细胞未能测出ICAM-1的表达,但所有已经转移的胃癌细胞则出现了高水平的表达,显示了ICAM-1的表达与胃癌的转移存在相关性. 林秋雄 et al[7]通过对幽门螺杆菌感染相关的胃癌与ICAM-1的表达关系的研究发现,ICAM-1的表达与Hp胃炎及胃癌之间呈正相关,相对危险度分别为1.99和8.63.认为ICAM-1表达情况可提示胃癌发生发展的潜在危险性.
但是,也有研究发现ICAM-1在胃癌组织中表达降低,并与转移、预后呈负相关.Sunami et al[8]报道了胃癌组织中ICAM-1的表达下降,下降程度与转移淋巴结的数目、大小相关.为进一步验证结果,他们将ICAM-1基因转染入2MLN胃癌细胞株,并在体内外分析其对于淋巴结转移效应.结果发现大量外周血单核细胞与其黏附,数量明显超过了2MLN/空质粒细胞,且2MLN/ICAM-1胃癌细胞的生长速度显著下降,淋巴结转移数目减少,形状更小.组织学显示2MLN/ICAM-1胃癌细胞及其转移灶周围有大量白细胞浸润.认为胃癌细胞过表达ICAM-1时,淋巴细胞可经ICAM-1/LFA-1途径聚集于癌细胞周围,发挥细胞毒效应并抑制其转移.进而提出,使用ICAM-1基因转染技术对胃癌的淋巴结转移可能是一种有效的基因疗法.Fujihara et al[9]将转移淋巴结原位移植入低转移力的OCUM-2M人胃癌细胞株内,建立OCUM-2M LN转移模型,经流式细胞仪发现OCUM-2M LN细胞株对ICAM-1的表达明显弱于OCUM-2M,同时观察到在后者细胞株周围,单核细胞的黏附及细胞毒作用增强.当加入抗ICAM-1的单抗时,单核细胞的这两个作用则显著减弱.这些结果提示,具有淋巴结高转移力的胃癌细胞株可能是通过低表达ICAM-1,减弱了LFA-1介导的效应细胞的黏附,从而逃避免疫监视,利于转移.上述关于ICAM-1表达状态的差异,引起了许多学者的兴趣.Yasuda et al[10]研究发现,开始阶段瘤细胞同时高表达ICAM-1及β1整合素,当后者与相应细胞外基质或特异性抗体结合后,瘤细胞对ICAM-1的表达显著下调,而培养基中sICAM-1的浓度明显升高.进一步实验发现这一改变是因为β1整合素在完成与基质如纤维连结蛋白、层连蛋白、I型胶原结合后,通过酪氨酸激酶信号传导途径的介导阻止了瘤细胞对ICAM-1进一步表达,该种酪氨酸激酶位于细胞质中,被称为非受体型局部黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK),FAK在整合素参与下可自身磷酸化,所产生的磷酸化位点能与含SH2结构域(Src同源序列2,能专一地与磷酸酪氨酸的结构模块结合)的胞内蛋白结合,从而将由整合素促发的多种信号连接起来,在细胞黏附运动中发挥作用.由于肿瘤细胞表面ICAM-1表达的下降,从而逃避了淋巴细胞的黏附、杀伤.近来又发现了两个与FAK作用相似但氨基酸序列不同的酪氨酸激酶,黏着斑激酶B(Focal adhesion kinase B,FAK-B)和相关黏着斑酪氨酸激酶(Related adhesion focal tyrosine kinase,RAFTK),可见FAK是发挥酪氨酸磷酸化作用的酶家族中的一个成员.但后两者与ICAM-1表达的关系尚不清楚.
由此推测,同一瘤细胞在迁移黏附的不同阶段,在周围组织不同细胞、基质接触刺激下表达不同黏附分子,并相互调节,各司其职.在某一阶段,肿瘤细胞高表达ICAM-1,通过ICAM-1/LFA-1与浸润淋巴细胞结合,从而随着淋巴细胞的迁移脱离母瘤进入血循环,并在穿越血管时免受伤害,易于在毛细血管内或淋巴窦滞留和坐床,形成转移灶.当肿瘤细胞受到细胞外基质刺激时,又通过表达β1整合素等黏附分子与相应基质结合,激活酪氨酸激酶通路,进而改变基因的表达及其相应产物的修饰,使膜型ICAM-1的表达下降,而sICAM-1的分泌增加,并竞争性地与LFA-1淋巴细胞结合,使瘤细胞再次免遭杀伤.
3 sICAM-1与胃癌的侵袭、转移、预后
正常人血清sICAM-1浓度报道不一,Rothlein et al[2]报道为100-200ng/ml,Sonnt et al[11]测定浓度为243±47ng/ml.目前为止,研究结果均显示在胃癌患者的外周血中sICAM-1的浓度不同程度高于非胃癌组,与临床病理特征之间存在正相关,并可能影响预后.其主要来源:(1)胃癌细胞合成释放,可能是丧失跨膜和胞质决定簇的ICAM-1mRNA片段拼接的结果,拼接后的mRNA只表达ICAM-1的膜外部分;(2)膜型ICAM-1裂解脱落;(3)细胞死亡碎裂溶解释放.Nakata et al[12]使用ELISA法测定224例胃癌患者及44名正常志愿者的血清sICAM-1滴度,结果显示前者的平均滴度与后者差异无显著性,但在IV期及复发胃癌患者sICAM-1滴度明显高于无血行转移组,且高滴度者显示了更差的预后.认为sICAM-1不能用作胃癌早期诊断的肿瘤标志,但作为监测血源性转移的手段很有价值.Kaihara et al[13]研究认为在早期及进展期胃癌,血清sICAM-1水平均显著高于健康对照组,实验还发现sICAM-1及抗ICAM-1的单抗能使NK细胞的活性明显下降,提示阻断ICAM-1/LFA-1系统能发挥免疫抑制效应.Yoo et al[14]同时测定了142例胃癌患者血清sICAM-1及sVCAM-1(soluble vascular cellular adhesion molecule-1)浓度,结果肝转移组58.3%患者两指标均升高,而未发生肝转移组升高者仅占22.9%(P=0.03),共同表达两指标的患者中位数生存期为9mo,与阴性表达组24mo的中位数生存期相比差异有显著性.认潍两指标同步升高可以作为胃癌患者的一个独立危险因素,对监测胃癌进展及其预后有价值.
总之,胃癌患者血清sICAM-1的升高与其转移预后关系密切.机制可能是sICAM-1通过竞争性抑制ICAM-1/LFA-1途径,使淋巴细胞不能黏附于瘤细胞表面,中断了激活静止淋巴细胞所必需的信号,从而使瘤细胞避免了细胞毒效应,随着肿瘤的生长,脱落于肿瘤细胞的sICAM-1不断进入周围组织和血液循环,形成一个保护肿瘤免遭机体免疫系统攻击的防御环境,最终导致病情恶化和不良预后.故血清sICAM-1的检测对胃癌患者的转移预后可作出一定程度的判断.
总之,ICAM-1/sICAM-1是IgSF中的一员,在胃癌侵袭转移的不同阶段,癌细胞各有其相应的表达水平.目的在于介导与不同细胞、基质的黏附,最终使癌细胞逃避免疫监视,完成侵袭转移.通过深入研究ICAM-1/sICAM-1在其中的作用,将会对胃癌的发生发展机制有进一步的认知,从而为开辟胃癌诊断治疗的新途径提供可靠的理论依据.
4 参考文献
1 Campanero MR, Pozo MA,Arroyo AG,Scnchez-Mateos P,Hernandez-Caselles T,Craig A,Pulido R,Sanchez-Madrid F.ICAM-3 interacts
with LFA-1 and regulates the LFA-1/ICAM-1 cell adhesion pathway.J Cell Biol 1993;123:1007-1016
2 Rothlein R, Mainolfi EA, Czajowski M, Marlin SD. A form of circulating ICAM-1 in human serun.J Immunol 1991;147:3788
3 Meyer DM, Dustin ML, Garron CP. Characterization of intercellular adhesion molecule-1 ectodomain (sICAM-1) as an inhibitor
of lymphocyte function-associated molecule-1 interaction with ICAM-1.J Immunol 1995;155:3578-3584
4 De Bellis A, Di Martino S, Fiordelisi F, Muccitelli VI, Sinisi AA, Abbate GF, Gargano D, Bellastella A, Bizzarro A. Soluble
intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) concentrations in Graves' disease patients followed up for development
of ophthalmopathy.J Chin Endocrinol Metab 1998;83:1222-1225
5 Nasu R, Mizuno M, Kiso T, Shimo K, Uesu T, Nasu J, Tomoda J, Okada H, Tsuji T. Immnohistochemical analysis of intercellular
adhesion molecule-1 expression in human gastric adenoma and adenocarcinoma.Virchow Arch 1997;430:279-283
6 Koyama S, Ebihara T, Fukao K. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) during the development of invasion
and/or metastasis of gastric carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:609-614
7 林秋雄,李子俊,骆新兰,林华欢,刘婉薇.幽门螺杆菌感染相关的胃癌与细胞间黏附分子-1的表达关系.世界医学杂志 2001;5:43-44
8 Sunami T, Yashiro M, Chung KH. ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) gene transfection inhibits lymph node metastasis by
human gastric cancer cells.Jpn J Cancer Res 2000;91:925-933
9 Fujihara T,Sawada T,Hirakawa K,Chung YS,Yashiro M,Inoue T,Inoue T,Sowa M.Establishment of lymph node metastatic model
for human gastric cancer in nude mice and analysis of factors associated with metastasis.Clin Exp Metastasis 1998;16:389-398
10 Yasuda M,Tanaka Y,Tamura M,Fujii K,Sugaya M,So T,Takenoyama M,Yasumoto K.Stimulation of (1intergrin down-regulates
ICAM-1expression and ICAM-1-dependent adhesion of lung cancer cells through focal adhesion kinase.
Cancer Res 2001;61:2022-2030
11 Sonnt E,Massart C,Gibassier J, Allannic H, Maugendre D. Longitudinal study of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)
in sera of patients with Graves' disease.J Endocrinol Invest 1999;22:430-435
12 Nakata B,Hori T,Sunami T ,Ogawa Y,Yashiro M,Maeda K,Sawada T,Kato Y,Ishikawa T,Hirakawa K. Clinical significance of serum
soluble intercellular adhesion molecule-1 in gastric cancer.Clin Cancer Res 2000;6:1175-1179
13 Kaihara A,Iwagaki H, Gouchi A, Hizuta A,Isozaki H,Takakura N,Tanaka N. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and natural killer
cell activity in gastriccancer.Patients.Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1998;100:283-300
14 Yoo NC, Chung HC, Chung HC, Park JO, Rha SY, Kim JH, Roh JK, Min JS, Kim BS, Noh SH. Synchronous elevation of
soluble intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) correlates with gastric
cancer. Progression Yonsei Med J 1998;39:27-36, 百拇医药(倪海滨,张彦亮,黄介飞)
项目负责人 黄介飞,226001,江苏省南通市西寺路20号,南通医学院附属医院消化内科
电话: 0513-5119453
收稿日期 2001-12-04 接受日期 2002-01-04
摘要
细胞间黏附分子-1(ICAM-1)是体内重要的免疫活性分子,参与机体免疫过程,尤其是在炎症、肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用.ICAM-1通过与其相应配体的结合,介导肿瘤细胞与不同细胞、基质的黏附,最终使癌细胞逃避免疫监视,利于侵袭转移.近年来,国外对ICAM-1与胃癌侵袭转移关系的研究相当活跃,本文就其研究进展作一综述.
倪海滨,张彦亮,黄介飞. 细胞间黏附分子-1与胃癌侵袭转移关系的研究.世界华人消化杂志 2002;10(3):356-357
0 引言
肿瘤转移是指瘤细胞脱离原发瘤,随淋巴、血流、腔道到达靶组织并生长增生形成继发瘤的过程.在这一阶梯过程中,肿瘤细胞通过黏附分子与宿主不同细胞以及细胞外基质、基底膜相互接触黏附,使瘤细胞延长生存、免于吞噬、利于侵袭.细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)是体内重要的免疫活性分子, 在炎症、肿瘤的发生发展中起着极为重要的作用.目前,关于ICAM-1与胃癌侵袭转移关系的研究相当活跃,本文就这一领域的研究进展作一综述.
1 ICAM-1的结构及生物学特性
ICAM-1是由19号染色体基因编码的一种单链跨膜糖蛋白,属黏附分子免疫球蛋白超家族(IgSF)成员之一.具有5段细胞外免疫球蛋白样位点以及一个较短的胞质尾巴结构,其分子量为76000-114000KD,可随分布细胞种类的不同而有差异.这种差异主要由该分子的糖基化程度不同造成.正常情况下,体内某些细胞如非活化的血管内皮细胞、淋巴细胞、胸腺上皮细胞、成纤维细胞及甲状腺上皮细胞均有低水平的基础表达.多种细胞因子如IL-1、IFN-γ、TNF-α及内毒素等可上调其表达.ICAM-1在体内有二种形式,一种为膜型,结构上分成胞外区、跨膜区、胞质区.另一种是可溶型(sICAM-1),存在于血循环中,包括有膜型ICAM-1胞外区的D1D2D4D5的全部或大部分片段.ICAM-1的天然配体为淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1,CD11a/CD18)及巨噬细胞相关复合体(Mac-1,CD11b/CD18),两者是整合素家族成员,分别表达在白细胞及吞噬细胞、大颗粒淋巴细胞表面.有人报道ICAM-1亦是鼻病毒的受体分子. ICAM-1/LFA-1黏附途径是细胞间相互作用和传达信息的一个关键途径[1],生理状态下,这种黏附与T、B细胞的激活,抗原递呈细胞功能的调节及白细胞的移动、淋巴细胞再循环有关.sICAM-1亦具有与LFA-1结合能力[2],并被认为是膜型ICAM-1的竞争抑制剂[3],一方面能发挥与膜型ICAM-1相似的信号刺激效应[4],另一方面能减弱淋巴细胞对表达膜型分子的靶细胞的黏附,在生理及病理过程中发挥效应.
2 ICAM-1在胃癌组织中的表达及其调节许多研究发现胃癌组织中ICAM-1的表达较正常对照明显增加,并与胃癌的血行播散有显著相关性.Nasu et al[5]研究了胃癌、胃腺瘤及正常胃组织ICAM-1的表达,免疫组化显示28例胃癌中12例表达ICAM-1,11例胃腺瘤中有3例表达,而正常胃组织中无一例表达.且ICAM-1的表达在肠型显著高于弥散型,进一步通过电镜发现胃癌细胞膜表面的ICAM-1主要由自身合成,但表达为非经常性,提示这可能与机体免疫状态有关.Koyama et al[6]使用双色流式细胞仪检测胃癌及正常胃黏膜细胞ICAM-1的表达,结果正常胃黏膜细胞未能测出ICAM-1的表达,但所有已经转移的胃癌细胞则出现了高水平的表达,显示了ICAM-1的表达与胃癌的转移存在相关性. 林秋雄 et al[7]通过对幽门螺杆菌感染相关的胃癌与ICAM-1的表达关系的研究发现,ICAM-1的表达与Hp胃炎及胃癌之间呈正相关,相对危险度分别为1.99和8.63.认为ICAM-1表达情况可提示胃癌发生发展的潜在危险性.
但是,也有研究发现ICAM-1在胃癌组织中表达降低,并与转移、预后呈负相关.Sunami et al[8]报道了胃癌组织中ICAM-1的表达下降,下降程度与转移淋巴结的数目、大小相关.为进一步验证结果,他们将ICAM-1基因转染入2MLN胃癌细胞株,并在体内外分析其对于淋巴结转移效应.结果发现大量外周血单核细胞与其黏附,数量明显超过了2MLN/空质粒细胞,且2MLN/ICAM-1胃癌细胞的生长速度显著下降,淋巴结转移数目减少,形状更小.组织学显示2MLN/ICAM-1胃癌细胞及其转移灶周围有大量白细胞浸润.认为胃癌细胞过表达ICAM-1时,淋巴细胞可经ICAM-1/LFA-1途径聚集于癌细胞周围,发挥细胞毒效应并抑制其转移.进而提出,使用ICAM-1基因转染技术对胃癌的淋巴结转移可能是一种有效的基因疗法.Fujihara et al[9]将转移淋巴结原位移植入低转移力的OCUM-2M人胃癌细胞株内,建立OCUM-2M LN转移模型,经流式细胞仪发现OCUM-2M LN细胞株对ICAM-1的表达明显弱于OCUM-2M,同时观察到在后者细胞株周围,单核细胞的黏附及细胞毒作用增强.当加入抗ICAM-1的单抗时,单核细胞的这两个作用则显著减弱.这些结果提示,具有淋巴结高转移力的胃癌细胞株可能是通过低表达ICAM-1,减弱了LFA-1介导的效应细胞的黏附,从而逃避免疫监视,利于转移.上述关于ICAM-1表达状态的差异,引起了许多学者的兴趣.Yasuda et al[10]研究发现,开始阶段瘤细胞同时高表达ICAM-1及β1整合素,当后者与相应细胞外基质或特异性抗体结合后,瘤细胞对ICAM-1的表达显著下调,而培养基中sICAM-1的浓度明显升高.进一步实验发现这一改变是因为β1整合素在完成与基质如纤维连结蛋白、层连蛋白、I型胶原结合后,通过酪氨酸激酶信号传导途径的介导阻止了瘤细胞对ICAM-1进一步表达,该种酪氨酸激酶位于细胞质中,被称为非受体型局部黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK),FAK在整合素参与下可自身磷酸化,所产生的磷酸化位点能与含SH2结构域(Src同源序列2,能专一地与磷酸酪氨酸的结构模块结合)的胞内蛋白结合,从而将由整合素促发的多种信号连接起来,在细胞黏附运动中发挥作用.由于肿瘤细胞表面ICAM-1表达的下降,从而逃避了淋巴细胞的黏附、杀伤.近来又发现了两个与FAK作用相似但氨基酸序列不同的酪氨酸激酶,黏着斑激酶B(Focal adhesion kinase B,FAK-B)和相关黏着斑酪氨酸激酶(Related adhesion focal tyrosine kinase,RAFTK),可见FAK是发挥酪氨酸磷酸化作用的酶家族中的一个成员.但后两者与ICAM-1表达的关系尚不清楚.
由此推测,同一瘤细胞在迁移黏附的不同阶段,在周围组织不同细胞、基质接触刺激下表达不同黏附分子,并相互调节,各司其职.在某一阶段,肿瘤细胞高表达ICAM-1,通过ICAM-1/LFA-1与浸润淋巴细胞结合,从而随着淋巴细胞的迁移脱离母瘤进入血循环,并在穿越血管时免受伤害,易于在毛细血管内或淋巴窦滞留和坐床,形成转移灶.当肿瘤细胞受到细胞外基质刺激时,又通过表达β1整合素等黏附分子与相应基质结合,激活酪氨酸激酶通路,进而改变基因的表达及其相应产物的修饰,使膜型ICAM-1的表达下降,而sICAM-1的分泌增加,并竞争性地与LFA-1淋巴细胞结合,使瘤细胞再次免遭杀伤.
3 sICAM-1与胃癌的侵袭、转移、预后
正常人血清sICAM-1浓度报道不一,Rothlein et al[2]报道为100-200ng/ml,Sonnt et al[11]测定浓度为243±47ng/ml.目前为止,研究结果均显示在胃癌患者的外周血中sICAM-1的浓度不同程度高于非胃癌组,与临床病理特征之间存在正相关,并可能影响预后.其主要来源:(1)胃癌细胞合成释放,可能是丧失跨膜和胞质决定簇的ICAM-1mRNA片段拼接的结果,拼接后的mRNA只表达ICAM-1的膜外部分;(2)膜型ICAM-1裂解脱落;(3)细胞死亡碎裂溶解释放.Nakata et al[12]使用ELISA法测定224例胃癌患者及44名正常志愿者的血清sICAM-1滴度,结果显示前者的平均滴度与后者差异无显著性,但在IV期及复发胃癌患者sICAM-1滴度明显高于无血行转移组,且高滴度者显示了更差的预后.认为sICAM-1不能用作胃癌早期诊断的肿瘤标志,但作为监测血源性转移的手段很有价值.Kaihara et al[13]研究认为在早期及进展期胃癌,血清sICAM-1水平均显著高于健康对照组,实验还发现sICAM-1及抗ICAM-1的单抗能使NK细胞的活性明显下降,提示阻断ICAM-1/LFA-1系统能发挥免疫抑制效应.Yoo et al[14]同时测定了142例胃癌患者血清sICAM-1及sVCAM-1(soluble vascular cellular adhesion molecule-1)浓度,结果肝转移组58.3%患者两指标均升高,而未发生肝转移组升高者仅占22.9%(P=0.03),共同表达两指标的患者中位数生存期为9mo,与阴性表达组24mo的中位数生存期相比差异有显著性.认潍两指标同步升高可以作为胃癌患者的一个独立危险因素,对监测胃癌进展及其预后有价值.
总之,胃癌患者血清sICAM-1的升高与其转移预后关系密切.机制可能是sICAM-1通过竞争性抑制ICAM-1/LFA-1途径,使淋巴细胞不能黏附于瘤细胞表面,中断了激活静止淋巴细胞所必需的信号,从而使瘤细胞避免了细胞毒效应,随着肿瘤的生长,脱落于肿瘤细胞的sICAM-1不断进入周围组织和血液循环,形成一个保护肿瘤免遭机体免疫系统攻击的防御环境,最终导致病情恶化和不良预后.故血清sICAM-1的检测对胃癌患者的转移预后可作出一定程度的判断.
总之,ICAM-1/sICAM-1是IgSF中的一员,在胃癌侵袭转移的不同阶段,癌细胞各有其相应的表达水平.目的在于介导与不同细胞、基质的黏附,最终使癌细胞逃避免疫监视,完成侵袭转移.通过深入研究ICAM-1/sICAM-1在其中的作用,将会对胃癌的发生发展机制有进一步的认知,从而为开辟胃癌诊断治疗的新途径提供可靠的理论依据.
4 参考文献
1 Campanero MR, Pozo MA,Arroyo AG,Scnchez-Mateos P,Hernandez-Caselles T,Craig A,Pulido R,Sanchez-Madrid F.ICAM-3 interacts
with LFA-1 and regulates the LFA-1/ICAM-1 cell adhesion pathway.J Cell Biol 1993;123:1007-1016
2 Rothlein R, Mainolfi EA, Czajowski M, Marlin SD. A form of circulating ICAM-1 in human serun.J Immunol 1991;147:3788
3 Meyer DM, Dustin ML, Garron CP. Characterization of intercellular adhesion molecule-1 ectodomain (sICAM-1) as an inhibitor
of lymphocyte function-associated molecule-1 interaction with ICAM-1.J Immunol 1995;155:3578-3584
4 De Bellis A, Di Martino S, Fiordelisi F, Muccitelli VI, Sinisi AA, Abbate GF, Gargano D, Bellastella A, Bizzarro A. Soluble
intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) concentrations in Graves' disease patients followed up for development
of ophthalmopathy.J Chin Endocrinol Metab 1998;83:1222-1225
5 Nasu R, Mizuno M, Kiso T, Shimo K, Uesu T, Nasu J, Tomoda J, Okada H, Tsuji T. Immnohistochemical analysis of intercellular
adhesion molecule-1 expression in human gastric adenoma and adenocarcinoma.Virchow Arch 1997;430:279-283
6 Koyama S, Ebihara T, Fukao K. Expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) during the development of invasion
and/or metastasis of gastric carcinoma.J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:609-614
7 林秋雄,李子俊,骆新兰,林华欢,刘婉薇.幽门螺杆菌感染相关的胃癌与细胞间黏附分子-1的表达关系.世界医学杂志 2001;5:43-44
8 Sunami T, Yashiro M, Chung KH. ICAM-1(intercellular adhesion molecule-1) gene transfection inhibits lymph node metastasis by
human gastric cancer cells.Jpn J Cancer Res 2000;91:925-933
9 Fujihara T,Sawada T,Hirakawa K,Chung YS,Yashiro M,Inoue T,Inoue T,Sowa M.Establishment of lymph node metastatic model
for human gastric cancer in nude mice and analysis of factors associated with metastasis.Clin Exp Metastasis 1998;16:389-398
10 Yasuda M,Tanaka Y,Tamura M,Fujii K,Sugaya M,So T,Takenoyama M,Yasumoto K.Stimulation of (1intergrin down-regulates
ICAM-1expression and ICAM-1-dependent adhesion of lung cancer cells through focal adhesion kinase.
Cancer Res 2001;61:2022-2030
11 Sonnt E,Massart C,Gibassier J, Allannic H, Maugendre D. Longitudinal study of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)
in sera of patients with Graves' disease.J Endocrinol Invest 1999;22:430-435
12 Nakata B,Hori T,Sunami T ,Ogawa Y,Yashiro M,Maeda K,Sawada T,Kato Y,Ishikawa T,Hirakawa K. Clinical significance of serum
soluble intercellular adhesion molecule-1 in gastric cancer.Clin Cancer Res 2000;6:1175-1179
13 Kaihara A,Iwagaki H, Gouchi A, Hizuta A,Isozaki H,Takakura N,Tanaka N. Soluble intercellular adhesion molecule-1 and natural killer
cell activity in gastriccancer.Patients.Res Commun Mol Pathol Pharmacol 1998;100:283-300
14 Yoo NC, Chung HC, Chung HC, Park JO, Rha SY, Kim JH, Roh JK, Min JS, Kim BS, Noh SH. Synchronous elevation of
soluble intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) correlates with gastric
cancer. Progression Yonsei Med J 1998;39:27-36, 百拇医药(倪海滨,张彦亮,黄介飞)