药物性肝病28例
金玉, 郑长青,何凤云,林连捷，中国医科大学第二临床学院消化内科 辽宁省沈阳市 110004
项目负责人 金玉，中国医科大学第二临床学院消化内科 辽宁省沈阳市 110004
电话:024-23893501-6986
收稿日期 2002-07-02 接受日期 2002-07-22
摘要
目的:对28例药物性肝病住院患者进行临床资料分析，以加深临床医师对药物性肝病病因和临床表现的认识.
方法:根据服药史、临床表现、肝炎病毒血清学检查、肝功能试验、影像学检查及药物性肝病诊断标准，除外其他原因所致的黄疸，作出临床分析和讨论.
, http://www.100md.com
结果:引起药物性肝病的各种药物所占比例如下：中草药占42.8%(12/28)，抗生素占17.9%(5/28)，解热镇痛药占17.9%(5/28)，抗结核药占14.3%(4/28)，抗真菌药占7.1%(2/28)，抗甲状腺药占3.6%(1/28)，其中解热镇痛药与抗生素合用占3.6%(1/28).
结论:对临床黄疸患者应注意有药物性肝病的可能，尽早明确诊断，及时治疗.
金 玉, 郑长青,何凤云,林连捷.药物性肝病28例.世界华人消化杂志 2002;10(9):1065-1066
0 引言近年来随着临床采用药物种类不断增加，药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)的发生率也相应增加.由于DILD的临床变化复杂，且临床表现和实验室检查无特异性，易被误诊.为探讨有关DILD的致病药物、临床表现特点及有效的治疗方法，我们采用回顾性的调查方法，对1999-01/2002-05在我院消化内科住院的28例DILD的病例进行分析，帮助临床医生对DILD有足够的认识，及时作出正确的诊断与治疗.
, 百拇医药
1 临床资料1999-01/2002-05在本院消化内科住院的DILD患者28例，男15例，女13例，年龄15-81，(平均49.6±6.8)岁.22例肝炎病毒阴性，3例HBsAb(+); 1例HBsAg(+)&抗HBcIgG(+); 2例HCV-IgG(+).3例间断少量饮酒.药物引起肝损害的时间<2wk13例，2-4wk6例，4-8wk3例，>8wk5例.DILD诊断[3] ：(1) 明确服药史；(2) 有肝损害的表现 如食欲减退、恶心、呕吐、乏力、皮肤瘙痒、肝大、出血倾向；(3) 肝功能检查 转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；(4) 肝炎病毒血清学检查；(5) 影像学检查；(6)除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎.
2 结果本组研究结果显示引起DILD的药物种类有抗真菌药、抗生素、抗结核药、抗甲状腺药、解热镇痛药和中药.其中抗真菌药斯皮仁诺[8，9]2例，占7.1%.抗生素包括：替硝唑1例，占3.6%；林可霉素2例，占7.1%；严迪1例，占3.6%；复方新诺明、白霉素与甲硝唑联合应用1例，占3.6%.抗结核药包括：异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合应用2例，占7.1%；异烟肼、乙胺丁醇与链霉素联合应用1例，占3.6%；利福平1例，占3.6%.抗甲状腺药丙基硫氧嘧啶1例，占3.6%.解热镇痛药包括：扑热息痛3例，占10.7%；去痛片1例，占3.6%；扑热息痛与去痛片联合应用1例，占3.6%.中药[1]12例，占42.8%.本组有1例为扑热息痛、去痛片、林可霉素联合应用，1例为复方新诺明、白霉素、甲硝唑联合应用.按Zakim分类标准将DILD分为3型：肝细胞损害型14例；胆汁淤积型 6例；混合型2例，兼有上述两者临床特点.本组DILD的主要症状是厌食53.6%、腹胀50%、乏力35.7%、发热32.1%、恶心28.6%(8/28)、腹痛25%、腹泻17.9%.主要体征为皮肤巩膜黄染42.8%、肝大32.1%、脾大17.9%、出血倾向17.9%、皮疹7.1%.血ALT增高23例，TBiL增高22例，TBiL/DBiL>0.6 6例，ALP增高14例，凝血时间异常10例，超声肝肿大5例.治疗: 立即停用有关或可疑药物；适当休息，给予高蛋白、高维生素、适量糖；保肝药 ；明显黄染者予以思美泰，主要成分是腺苷蛋氨酸，通过其转甲基和转硫基作用，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，加快胆酸的转运.28例DILD患者中，22例病情恢复较快，肝功能在1-3mo恢复正常，4例自动退院，3例死亡，其中1例为服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺2mo；1例为10d服用林可霉素10g；1例为15d内服用扑热息痛10g.均因肝功能急剧恶化，抢救无效死亡.
, http://www.100md.com
3 讨论药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)，是指由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害.研究表明，能造成不同程度肝脏损害的药物多达600种以上，其中10%的黄疸是由药物引起.国外报告DILD [10,11]可占 所有黄疸住院病例的2-5%，在暴发性肝功能衰竭患者中，有相当高的比例(20-50%)与药物有关.实际上，亚临床型的药物性肝损害的发生率远比有症状或黄疸表现者为高，易被忽视.药物引起的肝脏损害通常取决于药物对肝脏的损坏程度及机体对药物的反应，药物剂量与疾病严重程度之间无肯定的联系[5]，再次给药时不仅疾病的严重程度增加，潜伏期也缩短，患者血清中存在自身抗体.DILD的发病机制：(1)毒性代谢产物的直接作用: 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基[4]，他们与大分子物质共价结合或造成脂肪过氧化，最终导致肝细胞坏死.这类药物有扑热息痛、丙基硫氧嘧啶. (2) 毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：异烟肼在肝内经过乙酰化[12]后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死.利福平等药酶诱导剂增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性.国外的研究表明抗结核药引起的肝损害与基因多肽性有关[7].(3) 药源性胆汁淤积的机制：药物及其代谢产物损害了肝细胞的胆汁排泌装置[8]，包括破坏了肝细胞超微结构(细胞骨架，毛细胆管[6])；抑制Na+-K+-ATP酶，减少肝细胞基侧膜流动性，细胞间紧密连接处通透性增高，肝细胞对胆盐的摄取和排泌能力下降等.如氯丙嗪、某些中药. (4) 药物作为半抗原造成免疫变态反应[2]:药物为半抗原与肝特异性蛋白结合获得抗原性，致敏T细胞产生了T杀伤细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)造成肝细胞破坏.如复方新诺明.
, 百拇医药
DILD关键在于预防，应从以下几个方面注意：(1) 避免滥用药物及长期大量用药，选择药物时尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物，用药过程中应每15d-1mo复查血象、尿常规、肝功等；(2)对有肝肾疾病、营养不良、药物过敏或过敏性体质患者，在药物的使用和剂量上应慎重考虑；(3) 对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物 ；(4) 值得提出的是，中草药物所致的肝损害比较常见，文献报道其占全部DILD的30%，本组有12例，多数患者到非正规医院就诊，其具体药物成分不详，部分中草药中可能有西药成分(如治疗糖尿病、高血压、白癜风、抗风湿)，所以中药引起的DILD应引起足够的重视；(5) 联合用药可增加药物的毒性，联合应用的药物之间存在相互作用可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450酶系统，或通过影响药物的蛋白结合率，或通过影响药物在体内的再分布，或通过影响肝肾血流量等因素起作用，作用途径有待于进一步研究.
4 参考文献1 Escher M, Desmeules J,Giostra E, Mentra G. Hepatitis associated with Kava, a herbal remedy for anxiety. BMJ 2001;322:139
, http://www.100md.com
2 Pham BN, Bemuau J, Durand F, Sauvanet A, Degott C, Prin L, Janin A. Eotaxin expression and eosinophil infiltrate in liver
of patients with drug-induced liver disease. J Hepatol 2001;34:537-547
3 Ryan M, Desmond P. Liver toxicity .Could this be a drug reaction? Aust Fam Physician 2001;30:427-431
4 Chowdhury A, Santra A, Kundu S, Mukherjee A, Pandit A, Chaudhuri S, Dhali GK. Induction of oxidative stress in
, http://www.100md.com
antitubercular drug-induced hepatotoxicity . Indian J Gastroenterol 2001;20:97-100
5 Garcia Cortes M, Andrade RJ, Lucena MI, Sanchez Martinez H, Fernandez MC, Ferrer T, Martin-Vivaldi R, Pelaez F,Romero-Gomez M, Montero JL, Fraga E, Camargo R, Alcantara R, Pizarro MA, Garcia-Ruiz E, Rosemary-Gomez M.
Flutamide-induced hepatotoxicity: report of a case series. Rev Esp Enferm Dig 2001;93:423-432
, http://www.100md.com 6 Nakanuma Y, Tsuneyama K, Harada K. Pathology and pathogenesis of intrahepatic bile duct loss. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2001;8:303-315
7 Roy B, Chowdhury A, Kundu S, Santra A, Dey B, Chakraborty M, Majumder PP. Increased risk of antituberculosis drug-
induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase M1 憂ull?mutation. J Gastroenterol Hepatol
, 百拇医药
2001;16:1033-1037
8 Adriaenssens B, Roskams T, Steger P, Van Steenbergen W. Hepatotoxicity related to itraconazole ; report of three cases.
Acta Clin Belg 2001;56:364-369
9 Wolf R, Wolf D, Kuperman S. Focal nodular hyperplasia of the liver after intraconazole treatment. J Clin Gastroenterol
2001; 33:418-420
10 Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:185-94
, http://www.100md.com
11 Amit G, Cohen P,Ackerman Z. Nitrofurantoin-induced chronic active hepatitis. Isr Med Assoc J 2002;4:184-186
12 Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Lai SL, YangSY, Chang FY, Lee SD.Polymorphism of the N-acety-ltransferase 2
gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002;35: 883-889, 百拇医药
项目负责人 金玉，中国医科大学第二临床学院消化内科 辽宁省沈阳市 110004
电话:024-23893501-6986
收稿日期 2002-07-02 接受日期 2002-07-22
摘要
目的:对28例药物性肝病住院患者进行临床资料分析，以加深临床医师对药物性肝病病因和临床表现的认识.
方法:根据服药史、临床表现、肝炎病毒血清学检查、肝功能试验、影像学检查及药物性肝病诊断标准，除外其他原因所致的黄疸，作出临床分析和讨论.
, http://www.100md.com
结果:引起药物性肝病的各种药物所占比例如下：中草药占42.8%(12/28)，抗生素占17.9%(5/28)，解热镇痛药占17.9%(5/28)，抗结核药占14.3%(4/28)，抗真菌药占7.1%(2/28)，抗甲状腺药占3.6%(1/28)，其中解热镇痛药与抗生素合用占3.6%(1/28).
结论:对临床黄疸患者应注意有药物性肝病的可能，尽早明确诊断，及时治疗.
金 玉, 郑长青,何凤云,林连捷.药物性肝病28例.世界华人消化杂志 2002;10(9):1065-1066
0 引言近年来随着临床采用药物种类不断增加，药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)的发生率也相应增加.由于DILD的临床变化复杂，且临床表现和实验室检查无特异性，易被误诊.为探讨有关DILD的致病药物、临床表现特点及有效的治疗方法，我们采用回顾性的调查方法，对1999-01/2002-05在我院消化内科住院的28例DILD的病例进行分析，帮助临床医生对DILD有足够的认识，及时作出正确的诊断与治疗.
, 百拇医药
1 临床资料1999-01/2002-05在本院消化内科住院的DILD患者28例，男15例，女13例，年龄15-81，(平均49.6±6.8)岁.22例肝炎病毒阴性，3例HBsAb(+); 1例HBsAg(+)&抗HBcIgG(+); 2例HCV-IgG(+).3例间断少量饮酒.药物引起肝损害的时间<2wk13例，2-4wk6例，4-8wk3例，>8wk5例.DILD诊断[3] ：(1) 明确服药史；(2) 有肝损害的表现 如食欲减退、恶心、呕吐、乏力、皮肤瘙痒、肝大、出血倾向；(3) 肝功能检查 转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；(4) 肝炎病毒血清学检查；(5) 影像学检查；(6)除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎.
2 结果本组研究结果显示引起DILD的药物种类有抗真菌药、抗生素、抗结核药、抗甲状腺药、解热镇痛药和中药.其中抗真菌药斯皮仁诺[8，9]2例，占7.1%.抗生素包括：替硝唑1例，占3.6%；林可霉素2例，占7.1%；严迪1例，占3.6%；复方新诺明、白霉素与甲硝唑联合应用1例，占3.6%.抗结核药包括：异烟肼、利福平与吡嗪酰胺联合应用2例，占7.1%；异烟肼、乙胺丁醇与链霉素联合应用1例，占3.6%；利福平1例，占3.6%.抗甲状腺药丙基硫氧嘧啶1例，占3.6%.解热镇痛药包括：扑热息痛3例，占10.7%；去痛片1例，占3.6%；扑热息痛与去痛片联合应用1例，占3.6%.中药[1]12例，占42.8%.本组有1例为扑热息痛、去痛片、林可霉素联合应用，1例为复方新诺明、白霉素、甲硝唑联合应用.按Zakim分类标准将DILD分为3型：肝细胞损害型14例；胆汁淤积型 6例；混合型2例，兼有上述两者临床特点.本组DILD的主要症状是厌食53.6%、腹胀50%、乏力35.7%、发热32.1%、恶心28.6%(8/28)、腹痛25%、腹泻17.9%.主要体征为皮肤巩膜黄染42.8%、肝大32.1%、脾大17.9%、出血倾向17.9%、皮疹7.1%.血ALT增高23例，TBiL增高22例，TBiL/DBiL>0.6 6例，ALP增高14例，凝血时间异常10例，超声肝肿大5例.治疗: 立即停用有关或可疑药物；适当休息，给予高蛋白、高维生素、适量糖；保肝药 ；明显黄染者予以思美泰，主要成分是腺苷蛋氨酸，通过其转甲基和转硫基作用，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用，加快胆酸的转运.28例DILD患者中，22例病情恢复较快，肝功能在1-3mo恢复正常，4例自动退院，3例死亡，其中1例为服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺2mo；1例为10d服用林可霉素10g；1例为15d内服用扑热息痛10g.均因肝功能急剧恶化，抢救无效死亡.
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3 讨论药物性肝病(drug-induced liver disease, DILD)，是指由于药物及其代谢产物引起的肝脏损害，可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害.研究表明，能造成不同程度肝脏损害的药物多达600种以上，其中10%的黄疸是由药物引起.国外报告DILD [10,11]可占 所有黄疸住院病例的2-5%，在暴发性肝功能衰竭患者中，有相当高的比例(20-50%)与药物有关.实际上，亚临床型的药物性肝损害的发生率远比有症状或黄疸表现者为高，易被忽视.药物引起的肝脏损害通常取决于药物对肝脏的损坏程度及机体对药物的反应，药物剂量与疾病严重程度之间无肯定的联系[5]，再次给药时不仅疾病的严重程度增加，潜伏期也缩短，患者血清中存在自身抗体.DILD的发病机制：(1)毒性代谢产物的直接作用: 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基[4]，他们与大分子物质共价结合或造成脂肪过氧化，最终导致肝细胞坏死.这类药物有扑热息痛、丙基硫氧嘧啶. (2) 毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合：异烟肼在肝内经过乙酰化[12]后分解成异烟酸和乙酰肼，后者与肝细胞内大分子DNA和RNA共价结合造成肝细胞坏死.利福平等药酶诱导剂增加乙酰肼的产生，从而增加异烟肼对肝脏的毒性.国外的研究表明抗结核药引起的肝损害与基因多肽性有关[7].(3) 药源性胆汁淤积的机制：药物及其代谢产物损害了肝细胞的胆汁排泌装置[8]，包括破坏了肝细胞超微结构(细胞骨架，毛细胆管[6])；抑制Na+-K+-ATP酶，减少肝细胞基侧膜流动性，细胞间紧密连接处通透性增高，肝细胞对胆盐的摄取和排泌能力下降等.如氯丙嗪、某些中药. (4) 药物作为半抗原造成免疫变态反应[2]:药物为半抗原与肝特异性蛋白结合获得抗原性，致敏T细胞产生了T杀伤细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)造成肝细胞破坏.如复方新诺明.
, 百拇医药
DILD关键在于预防，应从以下几个方面注意：(1) 避免滥用药物及长期大量用药，选择药物时尽可能选用同类药物中毒性和副反应较少或较轻的药物，用药过程中应每15d-1mo复查血象、尿常规、肝功等；(2)对有肝肾疾病、营养不良、药物过敏或过敏性体质患者，在药物的使用和剂量上应慎重考虑；(3) 对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构类似的药物 ；(4) 值得提出的是，中草药物所致的肝损害比较常见，文献报道其占全部DILD的30%，本组有12例，多数患者到非正规医院就诊，其具体药物成分不详，部分中草药中可能有西药成分(如治疗糖尿病、高血压、白癜风、抗风湿)，所以中药引起的DILD应引起足够的重视；(5) 联合用药可增加药物的毒性，联合应用的药物之间存在相互作用可以通过诱导或抑制肝内细胞色素P450酶系统，或通过影响药物的蛋白结合率，或通过影响药物在体内的再分布，或通过影响肝肾血流量等因素起作用，作用途径有待于进一步研究.
4 参考文献1 Escher M, Desmeules J,Giostra E, Mentra G. Hepatitis associated with Kava, a herbal remedy for anxiety. BMJ 2001;322:139
, http://www.100md.com
2 Pham BN, Bemuau J, Durand F, Sauvanet A, Degott C, Prin L, Janin A. Eotaxin expression and eosinophil infiltrate in liver
of patients with drug-induced liver disease. J Hepatol 2001;34:537-547
3 Ryan M, Desmond P. Liver toxicity .Could this be a drug reaction? Aust Fam Physician 2001;30:427-431
4 Chowdhury A, Santra A, Kundu S, Mukherjee A, Pandit A, Chaudhuri S, Dhali GK. Induction of oxidative stress in
, http://www.100md.com
antitubercular drug-induced hepatotoxicity . Indian J Gastroenterol 2001;20:97-100
5 Garcia Cortes M, Andrade RJ, Lucena MI, Sanchez Martinez H, Fernandez MC, Ferrer T, Martin-Vivaldi R, Pelaez F,Romero-Gomez M, Montero JL, Fraga E, Camargo R, Alcantara R, Pizarro MA, Garcia-Ruiz E, Rosemary-Gomez M.
Flutamide-induced hepatotoxicity: report of a case series. Rev Esp Enferm Dig 2001;93:423-432
, http://www.100md.com 6 Nakanuma Y, Tsuneyama K, Harada K. Pathology and pathogenesis of intrahepatic bile duct loss. J Hepatobiliary Pancreat
Surg 2001;8:303-315
7 Roy B, Chowdhury A, Kundu S, Santra A, Dey B, Chakraborty M, Majumder PP. Increased risk of antituberculosis drug-
induced hepatotoxicity in individuals with glutathione S-transferase M1 憂ull?mutation. J Gastroenterol Hepatol
, 百拇医药
2001;16:1033-1037
8 Adriaenssens B, Roskams T, Steger P, Van Steenbergen W. Hepatotoxicity related to itraconazole ; report of three cases.
Acta Clin Belg 2001;56:364-369
9 Wolf R, Wolf D, Kuperman S. Focal nodular hyperplasia of the liver after intraconazole treatment. J Clin Gastroenterol
2001; 33:418-420
10 Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:185-94
, http://www.100md.com
11 Amit G, Cohen P,Ackerman Z. Nitrofurantoin-induced chronic active hepatitis. Isr Med Assoc J 2002;4:184-186
12 Huang YS, Chern HD, Su WJ, Wu JC, Lai SL, YangSY, Chang FY, Lee SD.Polymorphism of the N-acety-ltransferase 2
gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2002;35: 883-889, 百拇医药
