当前位置: 首页 > 中医药 > 中医药快讯 > 中国医药报 > 正文
编号:10643185
反义药物的研究进展
http://www.100md.com 2003年3月13日 《中国医药报》2003.03.13
     反义药物又称反义寡核苷酸药物,是指人工合成长度为10~30个碱基的DNA分子及其类似物。根据核苷酸杂交原理,反义药物能与特定的基因杂交,在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。蛋白质在人体代谢过程中扮演重要角色,大多数疾病都是由于蛋白质异常引起的,无论肿瘤心血管疾病或传染性疾病,传统药物主要直接作用于致病蛋白质本身,反义药物则作用于产生蛋白质的基因,因此可广泛应用于各种疾病的治疗,比传统药物更具选择性,而且具有高效低毒、用量少等特点。x{)y\2, 百拇医药

    几年前,由于反义药物合成价格昂贵,使该类药物难以进行广泛的临床试验。近年来,由于合成技术的改进和合成仪器的研制成功,反义药物的成本已大为降低,从而加速了反义药物的研究与开发。x{)y\2, 百拇医药

    ◆药动学x{)y\2, 百拇医药

    由于体内各器官组织存在核酸酶,因此天然的寡核苷酸进入体内极易被分解失活,故反义药物多以修饰寡核苷酸为主,以增强其抗核酸酶降解的作用。寡核苷酸的修饰方法有多种,常用硫代寡核苷酸,因为该反义药物具有良好的水溶性,易大量合成,能满足临床所需。采用皮下、肌肉和静脉注射方法给药,除脑组织外,可分布于各器官和组织中,能与血浆蛋白结合,但亲和力较低,主要从尿中排出。x{)y\2, 百拇医药

    17例健康志愿试验者,静注硫代寡核苷酸0.05~0.25微克/千克,连用10天,血药浓度210~280微克/升,24小时达稳态血药浓度,血浆峰值浓度295.8微克/升。硫代寡核苷酸口服生物利用度极低(<5%),易在肠内降解失活,因此宜采用静注或肌注方法。x{)y\2, 百拇医药

    ◆临床应用x{)y\2, 百拇医药

    目前有17种反义寡核苷酸药物进入临床试验,其中有一种(Vitravene)已上市。17例白血病患者,用反义寡核苷酸治疗,每日皮下注射1次,每次0.1微克/千克,连用6周,部分患者病情稳定,食欲增加,症状改善,有效率为40%。另外有5例白血病患者,用白消胺和环磷酰胺治疗无效,改用反义寡核苷酸治疗,连用8周,结果有一例血液指标恢复正常,其余4例存活1~2年。x{)y\2, 百拇医药

    9例顽固性非何杰金淋巴瘤患者,用反义寡核苷酸治疗、每日肌注0.2微克/千克,连用4周,结果2例肿瘤缩小,2例血液中肿瘤细胞减少,6例症状改善。x{)y\2, 百拇医药

    Vitravene是1998年经FDA批准进入市场的反义药物,其分子结构的两端有一个修饰帽,从而增强其稳定性,该药抗病毒作用较强,是更昔洛韦的1000倍,用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎和艾滋病人并发巨细胞视网膜炎。不良反应有虹膜炎、玻璃体炎,发生率为25%,用糖皮质激素治疗可缓解或消除其炎性反应。x{)y\2, 百拇医药

    ◆毒副作用x{)y\2, 百拇医药

    急性毒性试验:小鼠LD50超过500毫克。在动物实验中,常见免疫增强,表现为淋巴结增生、脾大、单核细胞浸润,长时间用药更为明显。其它有ALT(谷丙氨酸转移酶)增高,白细胞和血小板减少,血压下降,使用较大剂量时,延长凝血酶原时间。x{)y\2, 百拇医药

    近年来,反义药物在治疗某些肿瘤和病毒性感染方面,在临床试验和应用中,取得令人满意的效果,但也存在一些问题,如最佳靶标的确定比较困难。有一些疾病如肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等是多基因共同作用的结果,因此难以找到关键性基因作为靶标,故必须与蛋白质组学结合才能克服其不足。利用生物芯片技术有助于反义药物作用于靶标的选择,其次,各种化学修饰能增强其作用,增加稳定性,减少毒副反应。(麦国荣 )