胆碱能加强剂治疗AD研究进展(下)
●美曲膦酯(metrifonate)i^uk, 百拇医药
美曲膦酯本身不是一种AChEI，但它在体内能转化为一种活性产物——2，2-二氯乙烯基二甲基磷酸盐(2，2-DDVP)，成为一种长效AChEI。一项对美曲膦酯有效性和安全性的研究表明，一天一次给药，患者有很好的耐受性和安全性，不但能提高AD患者认知能力和整体功能，而且也能改善轻、中度AD患者的行为。一项持续36周的多中心、双盲研究表明，安慰剂组和治疗组完成双盲治疗的百分率分别为88%和79%，由于不良反应停止服药的百分率分别为4%和12%。在治疗组，先服用两周超剂量100～180毫克/天(2.0毫克/千克)，再服用24周维持剂量30～60毫克/天(0.65毫克/千克)，均每日服用一次。26周后患者的CIBIC-plus值和平均神经精神病学记录方面，如激动和幻觉，有明显的改善。这项研究首次在双盲试验中证明，美曲膦酯对AD患者的行为能力有改善作用。美曲膦酯不良反应轻微，偶可出现腹泻、肌肉痉挛、鼻炎等，继续治疗会自行消失。但是，Ⅲ期临床试验还发现有少数病人出现严重的肌无力，因此对其疗效和不良反应还需进一步考察。i^uk, 百拇医药
●加兰他敏(galantamine/Reminyl)i^uk, 百拇医药
这是第二代AChEI，用于治疗轻、中度AD。研究显示其疗效与他克林相疲?br>但没有肝毒性。加兰他敏在神经元及红细胞中抑制AChE的能力要比血液中抑制BChE的能力强50倍，是AChE的竞争性、可逆性抑制剂。该药在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最强，它不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，加兰他敏有可能成为将来治疗AD的首选药物。推荐剂量为30～60毫克/天，分三次服用，一个疗程至少8～10周。在治疗开始时约2～3%的患者可有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失。加兰他敏具有双重作用机制，它既抑制AChE，又可调节烟碱受体，最终可导致ACh释放。i^uk, 百拇医药
●石杉碱甲(ZT-1，huperzineA)i^uk, 百拇医药
该药是中国科学院上海药物研究所研制开发的一种可逆性强效治疗AD药物。它是从石杉属植物千层塔中分离出来的新生物碱，其结构完全不同于其他治疗AD的药物。它对AChE有很强的选择性抑制作用，并易透过血脑屏障。实验表明，石杉碱甲能减少β-淀粉样蛋白和过氧化氢引起的神经细胞死亡，提示其具有一定的神经保护作用。动物实验显示，石杉碱甲对多种行为模型有改善记忆的作用，有很高的口服生物利用度(96.9%)，药效持续时间长，其半衰期为他克林的4倍，血浆蛋白结合率为17%。据Ⅱ期临床试验报告，它能明显改善AD病人的记忆、认知和日常生活能力，在治疗剂量下未发现病人有明显的外周胆碱能毒副作用和肝脏毒性。
●酒石酸庚基毒扁豆碱(eptastigmine)rd{s, 百拇医药
这是一种毒扁豆碱亲脂性衍生物，目前在美国进行Ⅲ期临床试验。毒扁豆碱是较早应用的AChEI，在短时间内可显著改善AD病人的认知能力，但是胆碱能系统副作用大，给药次数多且血浆中药物浓度变化大。酒石酸庚基毒扁豆碱的毒性仅为毒扁豆碱的1/60。其口服后迅速分配到体诟髯橹野胨テ诔ぃ匝?br>红细胞内AChE的活性有持久适度的抑制作用，可使患者的认知能力和行为能力得到改善。rd{s, 百拇医药
◆乙酰胆碱受体激动剂rd{s, 百拇医药
●毒蕈碱受体激动剂rd{s, 百拇医药
(口占)诺美林(xanomeline)这是一种毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2、M3、M4、M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹质体的摄取率高，是目前发现的具有选择性的毒蕈碱M1受体激动剂之一。双盲法和安慰剂对照试验表明，服用大剂量口占诺美林后，AD患者的认知能力和行为能力均有明显改善，但因肠胃不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断了治疗。目前，经皮肤给药的方法正在进行Ⅱ期临床试验。rd{s, 百拇医药
SR-46659A这是抗抑郁药米那卜林(minaprine)的衍生物，对毒蕈碱M1受体具有选择性及中、高度亲和力。动物实验诱导“胆碱能综合征”如震颤、流涎、腹泻和出汗的趋势很小。目前正在进行Ⅱ期临床试验。rd{s, 百拇医药
Ru35926(Milameline)该药对M1、M2受体的亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不会引起外周胆碱能不良反应。动物实验表明，该药能提高认知能力和中枢胆碱活性。该药主要经肾脏排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛及尿频等。目前正在Ⅲ期临床试验。rd{s, 百拇医药
●其他类型rd{s, 百拇医药
包括烟碱型受体激动剂——尼古丁(nicotine)贴膏等，胆碱再摄取促进剂——MKC-231等，乙酰胆碱合成酶激动剂——奈非西坦(nefiracetam)等，乙酰胆碱释放促进剂——4-氨基吡啶(4-aminopyridine)等。rd{s, 百拇医药
尽管目前对AD的研究已深入到分子水平和基因水平，但其发病的确切机制依然不清，尚无任何药物和非药物方法能从根本上治愈AD。目前已有的治疗策略以AChEI最具前景，且新一代AChEI有很好的耐受性，价格又较合理，是现阶段对AD病人最有效的治疗手段。寻找高效、高选择性和副作用小的AChEI将是医药科研工作者进一步努力的方向。例如有人用配体和酶对接的计算机模拟技术发现，他克林既结合于AChE的催化活性位点又可结合于外周部位(Trp279、Tyr70、Phe290)，而不与BChE的外周部位结合。根据这一特点，研究人员设计合成了他克林的类似物——双四氢氨基吖啶(Bis-tetrahydro-aminacrine)化合物。动物实验表明，其对AChE的选择性是他克林的10000倍，结合强度是他克林的1000倍。rd{s, 百拇医药
(下)(张骁；束梅英 )
美曲膦酯本身不是一种AChEI，但它在体内能转化为一种活性产物——2，2-二氯乙烯基二甲基磷酸盐(2，2-DDVP)，成为一种长效AChEI。一项对美曲膦酯有效性和安全性的研究表明，一天一次给药，患者有很好的耐受性和安全性，不但能提高AD患者认知能力和整体功能，而且也能改善轻、中度AD患者的行为。一项持续36周的多中心、双盲研究表明，安慰剂组和治疗组完成双盲治疗的百分率分别为88%和79%，由于不良反应停止服药的百分率分别为4%和12%。在治疗组，先服用两周超剂量100～180毫克/天(2.0毫克/千克)，再服用24周维持剂量30～60毫克/天(0.65毫克/千克)，均每日服用一次。26周后患者的CIBIC-plus值和平均神经精神病学记录方面，如激动和幻觉，有明显的改善。这项研究首次在双盲试验中证明，美曲膦酯对AD患者的行为能力有改善作用。美曲膦酯不良反应轻微，偶可出现腹泻、肌肉痉挛、鼻炎等，继续治疗会自行消失。但是，Ⅲ期临床试验还发现有少数病人出现严重的肌无力，因此对其疗效和不良反应还需进一步考察。i^uk, 百拇医药
●加兰他敏(galantamine/Reminyl)i^uk, 百拇医药
这是第二代AChEI，用于治疗轻、中度AD。研究显示其疗效与他克林相疲?br>但没有肝毒性。加兰他敏在神经元及红细胞中抑制AChE的能力要比血液中抑制BChE的能力强50倍，是AChE的竞争性、可逆性抑制剂。该药在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最强，它不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。因此，加兰他敏有可能成为将来治疗AD的首选药物。推荐剂量为30～60毫克/天，分三次服用，一个疗程至少8～10周。在治疗开始时约2～3%的患者可有恶心、呕吐及腹泻等不良反应，以后即消失。加兰他敏具有双重作用机制，它既抑制AChE，又可调节烟碱受体，最终可导致ACh释放。i^uk, 百拇医药
●石杉碱甲(ZT-1，huperzineA)i^uk, 百拇医药
该药是中国科学院上海药物研究所研制开发的一种可逆性强效治疗AD药物。它是从石杉属植物千层塔中分离出来的新生物碱，其结构完全不同于其他治疗AD的药物。它对AChE有很强的选择性抑制作用，并易透过血脑屏障。实验表明，石杉碱甲能减少β-淀粉样蛋白和过氧化氢引起的神经细胞死亡，提示其具有一定的神经保护作用。动物实验显示，石杉碱甲对多种行为模型有改善记忆的作用，有很高的口服生物利用度(96.9%)，药效持续时间长，其半衰期为他克林的4倍，血浆蛋白结合率为17%。据Ⅱ期临床试验报告，它能明显改善AD病人的记忆、认知和日常生活能力，在治疗剂量下未发现病人有明显的外周胆碱能毒副作用和肝脏毒性。
●酒石酸庚基毒扁豆碱(eptastigmine)rd{s, 百拇医药
这是一种毒扁豆碱亲脂性衍生物，目前在美国进行Ⅲ期临床试验。毒扁豆碱是较早应用的AChEI，在短时间内可显著改善AD病人的认知能力，但是胆碱能系统副作用大，给药次数多且血浆中药物浓度变化大。酒石酸庚基毒扁豆碱的毒性仅为毒扁豆碱的1/60。其口服后迅速分配到体诟髯橹野胨テ诔ぃ匝?br>红细胞内AChE的活性有持久适度的抑制作用，可使患者的认知能力和行为能力得到改善。rd{s, 百拇医药
◆乙酰胆碱受体激动剂rd{s, 百拇医药
●毒蕈碱受体激动剂rd{s, 百拇医药
(口占)诺美林(xanomeline)这是一种毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2、M3、M4、M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹质体的摄取率高，是目前发现的具有选择性的毒蕈碱M1受体激动剂之一。双盲法和安慰剂对照试验表明，服用大剂量口占诺美林后，AD患者的认知能力和行为能力均有明显改善，但因肠胃不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断了治疗。目前，经皮肤给药的方法正在进行Ⅱ期临床试验。rd{s, 百拇医药
SR-46659A这是抗抑郁药米那卜林(minaprine)的衍生物，对毒蕈碱M1受体具有选择性及中、高度亲和力。动物实验诱导“胆碱能综合征”如震颤、流涎、腹泻和出汗的趋势很小。目前正在进行Ⅱ期临床试验。rd{s, 百拇医药
Ru35926(Milameline)该药对M1、M2受体的亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。临床剂量不会引起外周胆碱能不良反应。动物实验表明，该药能提高认知能力和中枢胆碱活性。该药主要经肾脏排泄。不良反应有出汗、流涎、恶心、腹泻、低血压、头痛及尿频等。目前正在Ⅲ期临床试验。rd{s, 百拇医药
●其他类型rd{s, 百拇医药
包括烟碱型受体激动剂——尼古丁(nicotine)贴膏等，胆碱再摄取促进剂——MKC-231等，乙酰胆碱合成酶激动剂——奈非西坦(nefiracetam)等，乙酰胆碱释放促进剂——4-氨基吡啶(4-aminopyridine)等。rd{s, 百拇医药
尽管目前对AD的研究已深入到分子水平和基因水平，但其发病的确切机制依然不清，尚无任何药物和非药物方法能从根本上治愈AD。目前已有的治疗策略以AChEI最具前景，且新一代AChEI有很好的耐受性，价格又较合理，是现阶段对AD病人最有效的治疗手段。寻找高效、高选择性和副作用小的AChEI将是医药科研工作者进一步努力的方向。例如有人用配体和酶对接的计算机模拟技术发现，他克林既结合于AChE的催化活性位点又可结合于外周部位(Trp279、Tyr70、Phe290)，而不与BChE的外周部位结合。根据这一特点，研究人员设计合成了他克林的类似物——双四氢氨基吖啶(Bis-tetrahydro-aminacrine)化合物。动物实验表明，其对AChE的选择性是他克林的10000倍，结合强度是他克林的1000倍。rd{s, 百拇医药
(下)(张骁；束梅英 )