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也谈“国际多中心临床研究申请”
http://www.100md.com 2003年12月9日 《中国医药报》2003.12.09
     近年来,在进口药品的注册申请中,国际多中心临床研究申请的数量有所增加,今年上半年在我国申请国际多中心临床研究的申请量已与此前两年的总量相持平。如何评估已在国外取得初步临床研究结果、拟在国内开展Ⅲ期临床研究的此类申请,各方认识不同。在此,笔者特就化学药品国际多中心临床研究申请的有关情况,谈几点看法。4si, http://www.100md.com

    我国现行法规对国际多中心临床研究申请的规定4si, http://www.100md.com

    我国目前把药品注册申请分为两个阶段实施管理,即申请临床研究阶段和申请生产上市阶段。《药品管理法》第二十九条及相关条款,规定在我国境内申请临床研究和生产上市的药物须经国务院药品监督管理部门批准。《药品注册管理办法》对两个申请阶段的操作程序、管理要求均有详尽的阐述,在第四章“药物的临床研究”中(第四十七条)对申请国际多中心临床研究的主要条件做出规定。在我国现行的药品注册管理体制下,国际多中心临床申请是按照申请临床研究的整体原则进行要求的,目前尚无为此设定的其它特殊分类途径。4si, http://www.100md.com

    由于不同国家和地区的情况不同,各国在临床研究的管理方式方法上存在着一些“差异”。当在我国提出国际多中心临床申请时,必须要按照我国现行药品注册管理的法规框芙胁僮鳌U庖笊臧烊烁又厥佣陨瓯ㄗ柿系淖急福乇?br>是针对国内外申报要求上的“差异”,要以丰富和详实的讨论材料加以回答。4si, http://www.100md.com

    国际多中心临床研究申报资料的准备4si, http://www.100md.com

    ◆申报资料必须建立在药物研发整体工作之上4si, http://www.100md.com

    有观点认为,如果按照现行临床研究资料特别是药学方面资料的要求,去准备国际多中心临床的资料,实际是堵住了此类申请的途径。这种观点的不正确在于:其一,它仅注意到国内外对申请临床研究资料要求上的表面差异,而忽略了管理机构在此阶段评价理念的一致性,就是既要尊重药物特别是新化合物研发是渐进过程的客观事实,又要十分关注临床研究用药物本身的品质,以及高度关注临床受试是否获得足够的安全保证等系列的科学和伦理方面的问题;其二,这种观点机械地理解了按照临床申请的有关要求准备资料的含意。4si, http://www.100md.com

    药物的研发,特别是新化合物的研发过程是一个渐进的过程。研发的深入程度与其所获得的是否具有药用价值的信息是成正相关的。比如在药学方面,伴随药用价值的不断显现,生产规模会逐步转向工业化,在这一过程中会对合成工艺再进行深入的研究和优化;对药物中杂质的研究和限度的控制,既要有化学方面深入的研究,也要有临床前安全性研究的相互支持与佐证;在药物的质量控制方面,既要考虑生产过程中各关键环节的控制,又要与所建立的、不断完善的质量标准控制相结合;不同阶段的稳定性数据与其所要开展的临床试验周期也具有内在的关系等等……这些理念,在FDA1995年和2003年颁布的“申请Ⅰ期临床研究申报资料的格式和内容要求指南”(Content and Format of Investigational New Drug Application for Phase 1 Study of the Drugs,including well-characterized,therapeutic,biotechnology-derived products)和“申请Ⅱ、Ⅲ期临床研究药物化学、生产制造质控指南”(INDs for phase 2 and phrase 3studies,Chemistry Manufacturing,and Control information)中已有较为清晰的阐述。

    重视临床研究药物的质量,并通过相应的资料形式加以要求,同时充分重视申办人在资料中的讨论意见,是国内外药品注册评价工作均十分强调的内容。如果申办人对于海外Ⅲ期临床前研发的整体递进过程知之甚少,只能被动地根据海外公司提供的信息,机械地加以整理,则申报资料(特别是药学资料)很难实现其所要求证的申请目的,多中心项目的引进也就难以如期实现。ff](f, 百拇医药

    ◆申报中要考虑不同种族间的药物反应差异ff](f, 百拇医药

    《注册管理办法》第四十七条第二款中规定:“国家药品监督管理局在批准进行国际多中心药物临床研究的同时,可以根据需要,要求申请人在中国首先进行Ⅰ期临床试验。”对于法规此款要求,笔者认为评价者和申办人均应立足科学加以分析。ff](f, 百拇医药

    1997年美国国会颁布的FDA现代化法案(The Food and Drug ModernizationAct of 1997)要求FDA在咨询有关部门后就妇女和少数族裔参加临床试验的问题加以调研,确保药物上市后对上述人群用药的指导。1999年FDA颁布了“人群药代动力学指导原则”(Population Pharmacokinetics),其中鼓励在Ⅰ、Ⅱa期开展人群药代动力学研究。2001年10月,FDA公布了自1995到1999年间在美国批准上市新化合物实体关于临床受试种族分布情况和产品标签中种族信息发布的调查报告(Participation of Racial/Ethnic Groups in Clinical Trials and Race-Related Labeling:A Review of New Molecular Entities Approved 1995-1999)。这篇报告对此间185个新上市的化合物的临床受试进行了回顾性分析,并对其上市标签信息进行了分类研究。关于标签统计的结果表明,45%(84/185)的上市产品标签标注有不同程度的种族(使用)信息声明,其中8%(15/185)的产品涉及有实质内容的不同。这8%中的50%属于代谢不一致,39%在有效性上反应不一致,11%在安全性上表现不同。以上信息再次表明,药物在不同种族间的反应差异是客观存在的。对于这种差异,在药物的研发和注册阶段就要予以关注,同时这也是药物临床研究阶段要研究和解决的问题之一。ff](f, 百拇医药

    在国内申请国际多中心临床研究,申办人在立项引入阶段就应对此问题加以研究考虑,根据已经取得的研究信息,进行临床前和临床药代的全面分析讨论。并在申报资料中提出初步意见:本项研究可以在继承国外研究结果的基础上,按照研究计划继续进行;或是在补充部分国外研究“盲点”的基础上再行开展。ff](f, 百拇医药

    正确评估和把握国际多中心临床研究的风险ff](f, 百拇医药

    有观点认为,国际多中心临床研究的项目已经在境外完成了Ⅰ、Ⅱ期乃至Ⅲ临床研究,其距上市仅有“一箭之隔”。因此,评价机构评估此类申请的难度和风险不大,对国内临床研究工作而言,其主要使命就是保证与国际研究同步。ff](f, 百拇医药

    对此,笔者认为,应该客观科学地评估和把握国际多中心临床研究的风险。此类药物的研发确实已经走过了“从试管到人体应用”的最初阶段,受试药物是否会产生严重的不良反应,在前期的临床试验研究中已经得到了初步的回答。但需要注意的是,研发的风险却仍“潜伏”在后期需要不断回答和验证的命题中。国际上对药物研发的统计数据表明:一般进入Ⅰ期临床结束后,约有30%左右药物由于在人体中发现毒性或无应用价值而终止试验,在Ⅱ期后约有33%能进入Ⅲ期临床,而Ⅲ期临床结束后也仅有不到30%的药物能最终进入申请上市的阶段。由此可见,根据药物研发的一般规律,进入Ⅲ期临床试验的药物仍具有很高的淘汰率,这与以往“确证”性临床研究的风险是完全不同的。ff](f, 百拇医药

    另外,通过对相应资料(研究者手册、试验方案等)的评估,确保在以往试验中发现的问题或风险在后续试验中已经得到了充分的控制,也是评价机构、申办人、临床研究者必须予以关注的内容。ff](f, 百拇医药

    国际多中心临床是国际药物研发中较为前沿的课题。课题中的技术问题需要评价机构、申办人以及临床研究者从多种角度去思考、交流、判断。2003年7月,药审中心在颁布执行《创新药物技术审评程序》中,将国际多中心临床申请纳入了该程序。这意味着评价机构在综合评价此类申请时,将投入更多的资源。致力于引进前沿药物研究的申办人,在引入项目的同时还要引入更多的“科学讨论”,并将其体现在所申报的资料中,最终通过科学的讨论和证明使国际多中心临床申请的项目得以如期实现。ff](f, 百拇医药

    国家食品药品监督管理局审评中心审评三部 冯毅(冯毅 )