免疫抑制为肾移植护航
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2004年1月10～11日，上海罗氏公司在海南三亚举行了为期两天的“免疫抑制，缔造经典”学术研讨会。包括解放军肾脏病研究所所长、中国工程院黎磊石院士、中华器官移植学会副主任委员唐孝达教授以及美国佛罗里达大学医学院肾移植科主任Herwig-ulfMeier-Kriesche博士等知名专家在内的100多名肾脏病学和器官移植领域的国内专家与部分美国学者参加了此次学术会议。他们围绕有关新免疫抑制方案在全球肾移植领域中的应用10年来的研究进展进行了深入研讨。有关专家指出，过去10年间，肾移植领域的科研进展非常迅速，与传统治疗手段相比，新的免疫抑制治疗方案在全球的肾移植患者应用过程中获得了能提高患者肾功能、使移植物获得更长存活时间的临床功效。x{)y\2, 百拇医药
◆免疫抑制剂不断更新x{)y\2, 百拇医药
唐孝达告诉记者，从器官移植的发展历程可以看出，免疫抑制剂的研制和临床应用对器官移植学发展具有十分重要的作用。在移植学发展初期，硫唑嘌啉(AZA)作为肾移植后最初成功使用的免疫抑制剂，发挥过积极作用，现在，这一传统的免疫抑制剂还在部分移植患者中使用。他介绍说，AZA是通过阻止嘌呤合成，作为阻止DNA、RNA等核酸合成的代谢拮抗剂发挥作用的。正因为它有阻止DNA、RNA等核酸合成的作用，所以对于骨髓这样的核酸合成旺盛的组织会产生很强的毒性作用，抑制骨髓的造血功能；还会出现以毛细胆管胆汁淤滞性为主的肝损害以及致畸、致突变作用。所以，临床上对这一药物的应用要保持谨慎态度，一旦出现严重副作用的苗头，就应立即更换其他适宜的免疫抑制剂。x{)y\2, 百拇医药
在上世纪80年代初期，钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)类药物环孢素(CsA)的出现和临床应用，构成了“环孢素+AZA+激素”的免疫抑制治疗传统三联方案，大大降低了受肾方对移植物的排异反应程度，使得肾移植的成功率从过去非常低的水平提高到80%左右，肾移植患者的存活率提高了20%～30%。由此，器官移植学的发展呈现“飞升”势头。从这一时期开始，很多国家都陆续开展了器官移植尤其是肾移植的临床治疗和研究工作，我国也是在那时开始推广肾移植治疗的。x{)y\2, 百拇医药
不过，唐孝达也指出，CNIs带来的相关肝肾毒性、患者外貌改变以及易患糖尿病等副作用，使得这类药物的临床安全性一直为医生和患者所关注。另外，CNIs对于受肾方出现急性排异反应(AR)的控制效果也不理想，在采用传统三联方案的临床治疗中，国外肾移植患者出现AR的比率为40%左右，我国。也高达30%。所以，很多研究机构在这一发展过程中不断研制和开发新的免疫抑制剂来降低或消除肾毒性副作用等方面的问题。
这次学术会议研讨的免疫抑制治疗新方案是指“环孢素+吗替麦考酚酯(MMF)+激素”的新三联方案。黎磊石院士介绍说，在10年前进入器官移植临床中的MMF是新一代的抗免疫排异药物，在临床上主要是作为AZA的替代药用于器官移植领域的。我国在7年前的肾移植临床中引入了这一药物。通过对这种免疫抑制治疗新三联方案在全球10年近30万例患者的临床应用和研究势鞴僖浦步缟弦丫?br>达成的共识是，以此新三联方案为基础的免疫抑制治疗能降低肾移植患者15%的AR发生率，对大器官的移植有临床效益，肾移植成功率提高到90%左右，患者发生排异反应的程度明显减轻。更为引人注目的是，应用MMF后，在临床上没有发现其存在明显的肝、肾毒性。在这次研讨会上，四川大学华西医院泌尿外科卢一平教授临时担当了美国专家演讲中的翻译，他流利的翻译语言给与会者留下了深刻印象。作为多年从事肾移植治疗和研究的临床专家，卢一平告诉记者，我国每年所做的肾移植手术，其中85%左右的患者接受了有MMF参与的新免疫抑制方案的治疗。他指出，在临床应用过程中，MMF所导致的副作用常见的是发生水平在3%~5%的胃肠道反应。近日在我国上市的MMF针剂为术后24~36小时内不能口服MMF胶囊或片剂的移植患者提供了抗排异反应治疗，说明移植领域的临床需求正在不断得到关注。c*8o, 百拇医药
◆新方案改善患者存活状况c*8o, 百拇医药
专家们在研讨中指出，当前，全球每年大约有7万人接受器官移植，其中约70%为肾移植。随着新型免疫抑制剂的不断推出以及器官保存、移植手术水平的不断提高，器官移植学科的研究重点已从预防AR和减少移植物功能丧失向如何提高患者和移植物的长期存活、降低肾毒性等副作用转移。c*8o, 百拇医药
在过去10年间，新型免疫抑制剂的应用已经使AR显著下降，肾移植的长期预后已经有一定程度的改善，但患者的半数存活期(T1/2)的提高幅度不大。美国希里斯托尔医院的ChristopherDudley博士在演讲中说：“我们怀疑，在慢性肾损害患者中，持续应用CNIs的免疫抑制疗法，可能会导致进行性肾功能衰竭。”c*8o, 百拇医药
Dudley博士表示，目前很难确定CNIs等药物带来的慢性肾毒性反应对移植物δ苌ナв卸啻蟪潭鹊挠跋臁T谟τ肅NIs时要采用小剂量方式，并联合使用非肾毒性药物，或完全停用CNIs而代之以其他肾毒性低或无的药物，可能在保留它们的免疫抑制效果的同时，能降低移植肾遭受毒性损害的风险。最近完成的一项小规模研究显示，在停用环孢素一段时间后，应用MMF可使58%的患者肾功能得到逆转或稳定；而继续用环孢素的治疗组中，肾功能稳定的仅占32%，提示MMF具有肾功能保护作用。
Meier-Kriesche博士指出，当前临床上可以应用的新免疫抑制剂种类很多，在美国目前的临床研究机构中，用于肾移植的免疫抑制治疗方案多达140多种。临床上一直没有公认的、相对固定的免疫抑制治疗方案，但其基础用药方案还是相对集中于三四种药物，MMF就是其中之一。nr}*%, 百拇医药
他介绍说，在新近完成的对MMF的一项临床试验中，用MMF治疗组6个月内的AR发生率与AZA治疗组相比降低了50%；两组维持治疗1年后相比，前者的排异反应发生率显著降低。肾移植后两年和3年内一直应用MMF治疗的患者发生迟发性排异反应(移植器官功能丧失的已知危险因素之一)比一直采用AZA患者的风险降低72%和60%，其差异具有显著性意义。nr}*%, 百拇医药
对这些患者深入分析后发现，长期应用MMF能显著改善肾移植后4年患者的肾功能，与AZA治疗组相比，前者的肾功能衰退不超过20%的患者比例明显高于后者(分别为80.8%和70.5%)，血肌酐值低于1.6毫克/分升的患者比例分别为80.5%和66.2%；在移植后1年、2年、3年的上述指标也表现为MMF治疗组的一直高于AZA治疗组的。同时，MMF对停用AZA后的患者显示出具有肾功能保护作用。他表示，目前在全球范围内开展采用MMF替代CNIs或AZA等药物的研究很多，根据美国肾脏病数据系统(USRDS)66774例肾移植患者的登记资料的回顾性分析证实，包含有MMF的疗法能提高移植器官和患者的长期存活率。nr}*%, 百拇医药
卢一平对新三联方案进行了药物经济学分析。他告诉记者，在传统三联方案中，由于AZA的免疫抑制效果有限，所以价格因素中比重最大的环孢素的用量比较大，约为8~10毫克/千克体重/天；改用新三联方案后，尽管MMF的医疗费用较用AZA的要高出10倍左右，但因为MMF显著地提高了免疫抑制效果，使得患者的环孢素用量下降到4~6毫克/千克体重/天，而且减少了药物治疗后并发症的发生。所以，总体上来说，新三联方案较传统方案降低了患者的医疗总费用。nr}*%, 百拇医药
图为黎磊石院士(左)和唐孝达教授接受记者采访。nr}*%, 百拇医药
本报记者 徐述湘 通讯员 张治国(徐述湘；张治国 )