浅析中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验安全性评价的意义和方法
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审评一部 程 龙
从目前临床试验报告存在的问题来看，对临床试验中对于Ⅱ/Ⅲ期临床试验的安全性方面的观察和总结重视不够。通常报告的总结非常的简单，观察的项目较少，对于不良事
件的描述也不详细，得出的结论也缺乏正确的分析方法与数据支持，甚至武断作出"不良事件与药物无关"的结论。通常，研发人员认为I期主要观察药物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要
验证有效性，因此，对Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息重视不够，影响了对于药品安全性的全面评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。这是研发单位以及药审机构均不
愿意看到的现象。为了减少这一现象发生，下面从药品审评的角度，就Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性分析的重要性以及分析方法作一简要说明，以期对药品的安全性研究和总结有所帮助。
不论中药、西药，美国的FDA以及ICH 以及EMEA，还有SFDA，对于Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性分析极为重视。尤其对于中药来说，药物临床试验对于药物安全性
, 百拇医药
的评价不仅仅局限在Ⅰ期临床，Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息可能更为重要。
回顾文献发现，近年中药不良反应的特点主要为：性别分布上无明显差异；在年龄分布上有文献认为中老年较多；中药不良反应表现涉及多系统、多器官，较为复杂，按其临
床表现和累及的器官进行可分为：变态反应表现为药疹,皮疹,胸闷,心慌等，过敏性休克占9.6%。消化系统：表现为腹痛,腹泻,恶心,呕吐等。神经系统：表现为耳鸣,头痛
,头晕等。血液与造血系统：表现为血小板减少、过敏性紫癜、粒细胞减少、白细胞减少；循环系统：表现为胸闷、心悸、心律失常。泌尿系统：表现为腰肾剧痛、尿少、浮肿、血尿
、肾功能衰竭。呼吸系统：表现为干咳、哮喘、呼吸困难、急促。内分泌系统：表现为月经紊乱、低血糖。其他方面：表现为口腔溃疡、牙衄、狂躁症。
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从产生中药不良反应可能原因的原因来看，主要可以分为：(一)药物方面的原因：包括药物成分、品种、产地与采收、炮制、制剂质量、药理作用、剂型、相互作用等；(
二)机体方面的原因：个体差异、年龄、种族、性别、病理状态、生理周期等；(三)使用方面的原因：剂量、周期、辨证、滥用等。如果除外药学方面的原因，假设药学方面是合格
的。机体方面的原因和使用方面就是主要因素，原因Ⅱ/Ⅲ期临床试验与Ⅰ期是截然不同的，是不能相互取代的。而且，大部分的中药复方无Ⅰ期临床试验，其安全性的评价主要靠
Ⅱ/Ⅲ期临床试验来进行。
我们从三个方面(用药程度、常见不良事件和严重不良事件)来逐一分析Ⅱ/Ⅲ期临床试验中安全性分析的重要性。
一、用药程度(试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等等)。这是评价药物不良反应的最重要的一个指标。Ⅰ期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于Ⅱ、Ⅲ期来说
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，虽然用药剂量不如Ⅰ期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用药持续时间通常长于Ⅰ期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是具体患者；患者的个体差异更加明
显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近于药物上市后的临床实际应
用状况。而一般讲，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。
二、常见不良事件和实验室指标改变。需要分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素(如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等)。常见的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中
是可以发现的，如一些消化系统的不良反应等。
三、严重不良事件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件(不论其是否被排除了与药物有关)而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况来进行。多种文献分析一致认为：按
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照用药途径分析，注射剂在目前中药不良反应中占首位，其中，过敏反应最常见。严重不良反应，包括死亡多由注射剂所致。而引起过敏反应与个体差异、种族、年龄以及病理状态等
关系密切，只有通过增大样本量才可发现。黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要是在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中发现的 当然，在临床试验中存在伦理学的矛盾，为发现严
重不良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了较大的安全风险，似乎又悖伦理，但临床研究的目的就是要通过上市前少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全
，因此，这也是符合社会伦理的。
下面就安全性分析的方法作一简单介绍，以期提高临床试验安全性报告的质量，减少发补，缩短注册时间。
需要明确的是，安全性分析的对象是在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，他们均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。目前的研究报告经常将脱
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落病例排除在外，经常是简单说明患者出差，中途停止等，未进行跟踪随访和安全性的说明。
首先应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表示，所列图表应显示不良事件的发生频度
、严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系。
分析时，应注意比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相
关性。
严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包
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括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况(发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局)和因果关系判断等。合并用药情况下，判断受试药品的安全性需要陈述所作结论的
合理性。
对与安全性有关的实验室检查，包括根据专业判断有意义的实验室检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、受试组和对照组分析统计表，对其改变的临床意义及其
与受试药品的关系进行客观的分析讨论。临床实验室评价包括每项实验室检查治疗前后正常/异常改变频数表、每例具有临床意义的异常改变者治疗前后测定值列表。
最后，要对受试药品的总体安全性进行小结，特别注意以下内容：导致给药剂量改变或需给予治疗的不良事件；严重不良事件；导致出组的不良事件；导致死亡者。分析受试
药品可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用可能的影响。
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从目前临床试验报告存在的问题来看，对临床试验中对于Ⅱ/Ⅲ期临床试验的安全性方面的观察和总结重视不够。通常报告的总结非常的简单，观察的项目较少，对于不良事
件的描述也不详细，得出的结论也缺乏正确的分析方法与数据支持，甚至武断作出"不良事件与药物无关"的结论。通常，研发人员认为I期主要观察药物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主要
验证有效性，因此，对Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息重视不够，影响了对于药品安全性的全面评价和认识，而造成反复发补，耽误了药品注册的时间。这是研发单位以及药审机构均不
愿意看到的现象。为了减少这一现象发生，下面从药品审评的角度，就Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性分析的重要性以及分析方法作一简要说明，以期对药品的安全性研究和总结有所帮助。
不论中药、西药，美国的FDA以及ICH 以及EMEA，还有SFDA，对于Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性分析极为重视。尤其对于中药来说，药物临床试验对于药物安全性
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的评价不仅仅局限在Ⅰ期临床，Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息可能更为重要。
回顾文献发现，近年中药不良反应的特点主要为：性别分布上无明显差异；在年龄分布上有文献认为中老年较多；中药不良反应表现涉及多系统、多器官，较为复杂，按其临
床表现和累及的器官进行可分为：变态反应表现为药疹,皮疹,胸闷,心慌等，过敏性休克占9.6%。消化系统：表现为腹痛,腹泻,恶心,呕吐等。神经系统：表现为耳鸣,头痛
,头晕等。血液与造血系统：表现为血小板减少、过敏性紫癜、粒细胞减少、白细胞减少；循环系统：表现为胸闷、心悸、心律失常。泌尿系统：表现为腰肾剧痛、尿少、浮肿、血尿
、肾功能衰竭。呼吸系统：表现为干咳、哮喘、呼吸困难、急促。内分泌系统：表现为月经紊乱、低血糖。其他方面：表现为口腔溃疡、牙衄、狂躁症。
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从产生中药不良反应可能原因的原因来看，主要可以分为：(一)药物方面的原因：包括药物成分、品种、产地与采收、炮制、制剂质量、药理作用、剂型、相互作用等；(
二)机体方面的原因：个体差异、年龄、种族、性别、病理状态、生理周期等；(三)使用方面的原因：剂量、周期、辨证、滥用等。如果除外药学方面的原因，假设药学方面是合格
的。机体方面的原因和使用方面就是主要因素，原因Ⅱ/Ⅲ期临床试验与Ⅰ期是截然不同的，是不能相互取代的。而且，大部分的中药复方无Ⅰ期临床试验，其安全性的评价主要靠
Ⅱ/Ⅲ期临床试验来进行。
我们从三个方面(用药程度、常见不良事件和严重不良事件)来逐一分析Ⅱ/Ⅲ期临床试验中安全性分析的重要性。
一、用药程度(试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等等)。这是评价药物不良反应的最重要的一个指标。Ⅰ期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于Ⅱ、Ⅲ期来说
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，虽然用药剂量不如Ⅰ期临床试验耐受性试验剂量大，但是在用药持续时间通常长于Ⅰ期，用药人数明显增加，用药的具体适应症不是健康人，而是具体患者；患者的个体差异更加明
显，年龄的跨度通常增加，种族、病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素，各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近于药物上市后的临床实际应
用状况。而一般讲，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反应。
二、常见不良事件和实验室指标改变。需要分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素(如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等)。常见的不良事件通常在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中
是可以发现的，如一些消化系统的不良反应等。
三、严重不良事件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件(不论其是否被排除了与药物有关)而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况来进行。多种文献分析一致认为：按
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照用药途径分析，注射剂在目前中药不良反应中占首位，其中，过敏反应最常见。严重不良反应，包括死亡多由注射剂所致。而引起过敏反应与个体差异、种族、年龄以及病理状态等
关系密切，只有通过增大样本量才可发现。黄金有价，生命无价。药物上市前的严重不良反应主要是在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中发现的 当然，在临床试验中存在伦理学的矛盾，为发现严
重不良反应增加临床观察的样本量，对于试验患者来说，承担了较大的安全风险，似乎又悖伦理，但临床研究的目的就是要通过上市前少数人的临床试验，来换取上市后多数人的安全
，因此，这也是符合社会伦理的。
下面就安全性分析的方法作一简单介绍，以期提高临床试验安全性报告的质量，减少发补，缩短注册时间。
需要明确的是，安全性分析的对象是在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，他们均需要作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。目前的研究报告经常将脱
, 百拇医药
落病例排除在外，经常是简单说明患者出差，中途停止等，未进行跟踪随访和安全性的说明。
首先应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表示，所列图表应显示不良事件的发生频度
、严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系。
分析时，应注意比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，必要时，还应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相
关性。
严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包
, 百拇医药
括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况(发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局)和因果关系判断等。合并用药情况下，判断受试药品的安全性需要陈述所作结论的
合理性。
对与安全性有关的实验室检查，包括根据专业判断有意义的实验室检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、受试组和对照组分析统计表，对其改变的临床意义及其
与受试药品的关系进行客观的分析讨论。临床实验室评价包括每项实验室检查治疗前后正常/异常改变频数表、每例具有临床意义的异常改变者治疗前后测定值列表。
最后，要对受试药品的总体安全性进行小结，特别注意以下内容：导致给药剂量改变或需给予治疗的不良事件；严重不良事件；导致出组的不良事件；导致死亡者。分析受试
药品可能的高风险人群。阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用可能的影响。
类别:审评一部, 百拇医药