钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应
钙拮抗剂具有抑制Ca2+内流的作用，改变心肌，平滑肌的兴奋---收缩偶联过程，松弛血管平滑肌，减轻后负荷，降低血压。自七十年代钙拮抗剂作为血管扩张药物应用以来，被广泛应用于高血压和冠心病治疗。临床应用钙拮抗剂一般治疗量，患者常能耐受。其常见不良反应有外周水肿、便秘、头晕、面部潮红、头痛、皮疹及心悸等。以常用四种钙拮抗剂为例，其不良反应发生情况如下表：
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1. 外周水肿：见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。
2. 便秘：常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。
3. 头痛与面部红肿：亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。
4. 心动过速或心悸：常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心博加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与b受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。
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近年在临床使用过程中还发现，某些钙拮抗剂如维拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地尔硫卓Diltazem短期或长期治疗可能使血液动力学及临床预后恶化。鉴于此，本文将钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应做一概述，以期引起临床使用中的注意。
1.治疗心力衰竭
钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2+内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但Elkayam[1]等做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯(ISDN)合用或单用ISDN治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN治疗相对稳定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg对左心功能不全的血液动力学效应，结果有55.2% (16人)血液动力学恶化，左右心室每博指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13人1年生存率为67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。
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不仅硝苯吡啶有此类报道，据Diltazem多中心的梗死后试验的亚群分析[3]显示，在心室射血分数〈0.40病人中，297例病人21%出现晚期充血性心力衰竭，安慰剂组326例仅12%(P<0.01)。研究结果提示地尔硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其恶化的危险率与心室射血分数密切相关。另据MDPIT[4]试验，对心脏X影像显示有肺淤血的亚组病人进行分析，结果发现地尔硫卓治疗病人心衰有加重趋势，心脏病死率明显增加。
钙拮抗剂加重充血性心力衰竭的作用机制是什么?目前认为[5]主要是由于钙拮抗剂的负性肌力作用。其长期使用抑制心肌，使本已降低的心脏收缩功能进一步下降，血液动力学恶化。另外钙拮抗剂可增加血浆去甲肾上腺素和肾素的活性，激活内源性神经激素系统，尤其是肾素¾血管紧张素系统，引起血管紧张素II水平升高，产生缩血管反应和水钠潴留。这亦是造成心衰加重的重要因素。确切机制目前有待于进一步研究。
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临床研究已表明第一代短效钙拮抗剂在心衰病人中应用常引起心衰加重，预后不佳，建议临床治疗充血性心力衰竭病人时应慎用该类药物。
2.治疗心绞痛
钙拮抗剂能抑制心肌兴奋时Ca2+内流，降低心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性，并扩张血管，增加冠脉血流量，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，广泛用于抗心绞痛。但近年有研究表明，钙拮抗剂引起的冠脉扩张只对明显由冠脉痉挛所致心绞痛(如变异型心绞痛，非心率相关的隐匿性心绞痛以及过度通气和部份寒冷诱发的心绞痛)特别有效，若用于其他类型心绞痛治疗则无效甚至有害。
Egstrup[6]报道硝苯吡啶虽能增加正常心肌灌注区血供，但不能改变甚至减少冠脉侧支循环供给区血流，具潜在的促局部供血作用，在稳定型心绞痛病人中，凡冠状侧支循环血流较好的病人，此作用明显，常使心绞痛症状加重。
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Muller[7]在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不稳定型心绞痛方面比长效硝酸酯及普萘洛尔疗效差。根据Hobland Interuiversity Nifedipine/Metoprolol Trial(HINT)研究，用硝苯吡啶或美托洛尔及合用两药或用安慰剂对不稳定型心绞痛进行心肌缺血试验，结果表明硝苯吡啶只对已接受b阻滞剂治疗的不稳定型心绞痛患者有效，对于未给b阻滞剂治疗患者，硝苯吡啶与美托洛尔联合用药不比美托洛尔单独治疗好。可见，b阻滞剂是治疗不稳定型心绞痛的首选方案。但对于不能耐受b阻滞剂患者(尤其是合并呼吸道哮喘患者)可选择使用钙拮抗剂。另外在b阻滞剂基础上联合运用钙拮抗剂可减少副作用发生，对单独使用b阻滞剂无效患者加用硝苯吡啶可能改善症状。目前在已使用b阻滞剂基础上联合使用钙拮抗剂或维拉帕米等非二氢吡啶类钙拮抗剂用于早期不稳定型心绞痛治疗乃为较佳选择。
3.治疗高血压
钙拮抗剂通过阻滞Ca2=进入平滑肌细胞,抑制血管平滑肌收缩,降低外周动脉阻力使血压下降, 适用于各型高血压.对不能耐受利尿剂及b阻滞剂患者亦有效.
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但近年研究对钙拮抗剂治疗高血压患者安全性提出质疑.Furberge[8]等收集了16个硝苯吡啶用于冠心病的随机二级预防试验,拟评价硝苯吡啶对死亡率影响的量效关系,结果表明,短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高(呈剂量依赖性).对于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,总体死亡率危险度分别为1.06 (95%可信限为0.81-1.27), 1.18 (95%可信限为0.93-1.50),及2.83 (95%可信限为1.35-5.93). Pahor[9]等研究结果也很相似.此项研究着重分析各种药治疗高血压的病人的死亡危险,结果维拉帕米在治疗未患充血性心力衰竭病人中, 各种原因引起的死亡率并不比b阻滞剂好,地尔硫卓危险性增高但不显,硝苯吡啶的危险性则明显增高.
硝苯吡啶引起死亡率增高的机制尚不完全清楚,可能与钙阻滞剂交感神经反射性刺激,增加心肌耗氧量,致心律失常;负性变力作用;钙阻滞剂扩张血管作用使严重冠心病患者的冠脉供血分流至较小的冠脉侧支循环血管,至使局部心肌缺血;抗血小板聚集,增加手术病人出血危险等有关.
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短效硝苯吡啶的此类副作用能否推及其他类型钙拮抗剂成长效硝苯吡啶,只有大型,前瞻性研究才能证实.目前尚不能下定论.但它告诫临床医生,仍应将利尿剂和(或)b阻滞剂患者,有使用钙拮抗剂\ACEI等其它抗高血压药物指征时,应选择对病人个体最适宜的药物.
综上所述,目前已有临床提示在心血管疾病中使用短效,第一代钙拮抗剂对心血管疾病患者预后的不良影响.因此建议临床医生治疗心力衰竭\心绞痛及高血压患者时,应根据病情的个体差异,选择适宜药物,并避免长期使用短效,第一代钙拮抗剂.
参考文献：
1.Elkayam U,Amin J et al. A prospective, randomized double-blind,crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation, 1990,82(6):1954
, 百拇医药
2.Gray S,Francis. Calcium channel blockers and congestive heart failure. Circulation,1991,83(1):36
3.Goldstein RE, Boccuzzi ST,et al.Diltizam increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83(1):52
4.Milton Packer. Calcium channel blockers in chronic heart failure: the risks of " physiologically rational" therapy. Circulation,1990,82(6):2254
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5.Packer M.Pathophysiollgical mechanisms underlying the adverse effect of calcium channel-blocking drugs in patients with chronic heart failure. Circulation,1989,80(6):59
6.Egstrup K, Andersen PE.Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with Metoprolol. Am. J. Cardiol,1993,7:177
7.Muller JE, Tofler GH ,Stone PH, et al.Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation,1989,79(4):733
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8.Furberger CD,Psaty BM, et al .Nifedipine Dose-Related increase in mortality in patients with coranary heart disease.Circulation.1995,92(5):1326
9.Pahor M,Grurolnik Jm. Corti MC, et al.Long-term survival and use of antihypertension medications in older persons. J . Am.Geriatric Soc, 1995 Nov.
10。徐叔云等《现代实用临床药理学》 北京：华夏出版社1997：563, 百拇医药(张青)
| 维拉帕米 | 硫氮卓酮 | 硝苯啶 | 非洛地平 | |
| 踝部水肿 | + + | + + | + + | + + + |
| 便秘 | + + + + | + | 0 | 0 |
| 头晕 | + + | + + | +或+ + | + |
| 面部潮红 | + + | + | + + + | + |
| 头痛 | + | + | + + | + + |
| 心悸或心动过速 | 0 | 0 | + + | + |
| 皮疹 | + | + | 0 | 0 |
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1. 外周水肿：见于各类钙拮抗剂，以二氢吡啶类发生率最高。常见于踝部，但亦可发生于手部。常静坐工作的病人容易发生外周水肿，晚间尤为明显。外周水肿与钙拮抗剂扩张血管作用有关。血管扩张致使组织毛细血管压力增高，从而加速血管内液体滤出、组织间液增加，导致外周水肿。
2. 便秘：常见于苯烷胺类钙拮抗剂如维拉帕米、甲氧维拉帕米，亦可见于硫氮卓酮。其发生程度与所用剂量成正相关，剂量越大，发生程度亦重。在连续长期使用过程可逐渐减轻。
3. 头痛与面部红肿：亦与血管扩张有关，一般均可耐受。在长期用药过程中，经血管自动调节机制，可逐渐消失。
4. 心动过速或心悸：常见于二氢吡啶类钙拮抗剂，系血管扩张所致的反射性心博加速的临床表现。临床应用较大剂量时易于发生。与b受体阻滞剂合用能控制该类不良反应。另外，大量应用钙拮抗剂，尤其经静脉途径给药时，其固有的负性频率作用，负性传导作用及负性肌力作用可引起心率减慢、房室传导延缓。血管外周阻力的过度降低还可导致低血压反应。
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近年在临床使用过程中还发现，某些钙拮抗剂如维拉帕米Verapamil、硝苯吡啶Nifedipine和地尔硫卓Diltazem短期或长期治疗可能使血液动力学及临床预后恶化。鉴于此，本文将钙拮抗剂在心血管疾病中的不良反应做一概述，以期引起临床使用中的注意。
1.治疗心力衰竭
钙拮抗剂能扩张全身阻力血管，减轻后负荷，阻滞Ca2+内流入心肌细胞，减少细胞内钙负荷过重，保护已处于缺血状态的心肌。从该理论出发，钙拮抗剂在心力衰竭中治疗应是安全有效的。但Elkayam[1]等做随机、双盲、交叉的前瞻性研究，比较单用硝苯吡啶或与二硝酸异山梨醇酯(ISDN)合用或单用ISDN治疗慢性充血性心力衰竭的效果和安全性，结果提示用ISDN治疗相对稳定的心衰病人加用硝苯吡啶后心衰明显加重，38%病例需增加利尿剂量，32%病例因心衰加重提前中止研究。Packer[2]等研究硝苯吡啶20mg对左心功能不全的血液动力学效应，结果有55.2% (16人)血液动力学恶化，左右心室每博指数下降，平均右心房压升高，1年生存率仅为23%，而心衰未恶化的13人1年生存率为67%(P<0.05)，提示硝苯吡啶加重病人心衰程度。
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不仅硝苯吡啶有此类报道，据Diltazem多中心的梗死后试验的亚群分析[3]显示，在心室射血分数〈0.40病人中，297例病人21%出现晚期充血性心力衰竭，安慰剂组326例仅12%(P<0.01)。研究结果提示地尔硫卓能加重原有充血性心力衰竭程度，其恶化的危险率与心室射血分数密切相关。另据MDPIT[4]试验，对心脏X影像显示有肺淤血的亚组病人进行分析，结果发现地尔硫卓治疗病人心衰有加重趋势，心脏病死率明显增加。
钙拮抗剂加重充血性心力衰竭的作用机制是什么?目前认为[5]主要是由于钙拮抗剂的负性肌力作用。其长期使用抑制心肌，使本已降低的心脏收缩功能进一步下降，血液动力学恶化。另外钙拮抗剂可增加血浆去甲肾上腺素和肾素的活性，激活内源性神经激素系统，尤其是肾素¾血管紧张素系统，引起血管紧张素II水平升高，产生缩血管反应和水钠潴留。这亦是造成心衰加重的重要因素。确切机制目前有待于进一步研究。
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临床研究已表明第一代短效钙拮抗剂在心衰病人中应用常引起心衰加重，预后不佳，建议临床治疗充血性心力衰竭病人时应慎用该类药物。
2.治疗心绞痛
钙拮抗剂能抑制心肌兴奋时Ca2+内流，降低心肌收缩力，提高心肌对缺血的耐受性，并扩张血管，增加冠脉血流量，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，广泛用于抗心绞痛。但近年有研究表明，钙拮抗剂引起的冠脉扩张只对明显由冠脉痉挛所致心绞痛(如变异型心绞痛，非心率相关的隐匿性心绞痛以及过度通气和部份寒冷诱发的心绞痛)特别有效，若用于其他类型心绞痛治疗则无效甚至有害。
Egstrup[6]报道硝苯吡啶虽能增加正常心肌灌注区血供，但不能改变甚至减少冠脉侧支循环供给区血流，具潜在的促局部供血作用，在稳定型心绞痛病人中，凡冠状侧支循环血流较好的病人，此作用明显，常使心绞痛症状加重。
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Muller[7]在一早期研究中就指出，硝苯吡啶在控制不稳定型心绞痛方面比长效硝酸酯及普萘洛尔疗效差。根据Hobland Interuiversity Nifedipine/Metoprolol Trial(HINT)研究，用硝苯吡啶或美托洛尔及合用两药或用安慰剂对不稳定型心绞痛进行心肌缺血试验，结果表明硝苯吡啶只对已接受b阻滞剂治疗的不稳定型心绞痛患者有效，对于未给b阻滞剂治疗患者，硝苯吡啶与美托洛尔联合用药不比美托洛尔单独治疗好。可见，b阻滞剂是治疗不稳定型心绞痛的首选方案。但对于不能耐受b阻滞剂患者(尤其是合并呼吸道哮喘患者)可选择使用钙拮抗剂。另外在b阻滞剂基础上联合运用钙拮抗剂可减少副作用发生，对单独使用b阻滞剂无效患者加用硝苯吡啶可能改善症状。目前在已使用b阻滞剂基础上联合使用钙拮抗剂或维拉帕米等非二氢吡啶类钙拮抗剂用于早期不稳定型心绞痛治疗乃为较佳选择。
3.治疗高血压
钙拮抗剂通过阻滞Ca2=进入平滑肌细胞,抑制血管平滑肌收缩,降低外周动脉阻力使血压下降, 适用于各型高血压.对不能耐受利尿剂及b阻滞剂患者亦有效.
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但近年研究对钙拮抗剂治疗高血压患者安全性提出质疑.Furberge[8]等收集了16个硝苯吡啶用于冠心病的随机二级预防试验,拟评价硝苯吡啶对死亡率影响的量效关系,结果表明,短效硝苯吡啶使冠心病死亡率升高(呈剂量依赖性).对于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,总体死亡率危险度分别为1.06 (95%可信限为0.81-1.27), 1.18 (95%可信限为0.93-1.50),及2.83 (95%可信限为1.35-5.93). Pahor[9]等研究结果也很相似.此项研究着重分析各种药治疗高血压的病人的死亡危险,结果维拉帕米在治疗未患充血性心力衰竭病人中, 各种原因引起的死亡率并不比b阻滞剂好,地尔硫卓危险性增高但不显,硝苯吡啶的危险性则明显增高.
硝苯吡啶引起死亡率增高的机制尚不完全清楚,可能与钙阻滞剂交感神经反射性刺激,增加心肌耗氧量,致心律失常;负性变力作用;钙阻滞剂扩张血管作用使严重冠心病患者的冠脉供血分流至较小的冠脉侧支循环血管,至使局部心肌缺血;抗血小板聚集,增加手术病人出血危险等有关.
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短效硝苯吡啶的此类副作用能否推及其他类型钙拮抗剂成长效硝苯吡啶,只有大型,前瞻性研究才能证实.目前尚不能下定论.但它告诫临床医生,仍应将利尿剂和(或)b阻滞剂患者,有使用钙拮抗剂\ACEI等其它抗高血压药物指征时,应选择对病人个体最适宜的药物.
综上所述,目前已有临床提示在心血管疾病中使用短效,第一代钙拮抗剂对心血管疾病患者预后的不良影响.因此建议临床医生治疗心力衰竭\心绞痛及高血压患者时,应根据病情的个体差异,选择适宜药物,并避免长期使用短效,第一代钙拮抗剂.
参考文献：
1.Elkayam U,Amin J et al. A prospective, randomized double-blind,crossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation, 1990,82(6):1954
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2.Gray S,Francis. Calcium channel blockers and congestive heart failure. Circulation,1991,83(1):36
3.Goldstein RE, Boccuzzi ST,et al.Diltizam increases late-onset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation,1991,83(1):52
4.Milton Packer. Calcium channel blockers in chronic heart failure: the risks of " physiologically rational" therapy. Circulation,1990,82(6):2254
, 百拇医药
5.Packer M.Pathophysiollgical mechanisms underlying the adverse effect of calcium channel-blocking drugs in patients with chronic heart failure. Circulation,1989,80(6):59
6.Egstrup K, Andersen PE.Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with Metoprolol. Am. J. Cardiol,1993,7:177
7.Muller JE, Tofler GH ,Stone PH, et al.Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation,1989,79(4):733
, 百拇医药
8.Furberger CD,Psaty BM, et al .Nifedipine Dose-Related increase in mortality in patients with coranary heart disease.Circulation.1995,92(5):1326
9.Pahor M,Grurolnik Jm. Corti MC, et al.Long-term survival and use of antihypertension medications in older persons. J . Am.Geriatric Soc, 1995 Nov.
10。徐叔云等《现代实用临床药理学》 北京：华夏出版社1997：563, 百拇医药(张青)