如何进行进口化学药品的临床研究
随着中国加入WTO，国内与国际药品市场的衔接日趋紧密，新申请进口的化学药品数量呈现逐年攀升的趋势。为了对快速发展的国内医药市场进行有效监管，国家食品药品监督管理局于2002年12月1日颁布实施了《药品注册管理办法》(试行)，其中对进口化学药品临床研究的要求较以往有所调整。如在注册程序方面，统一了进口化学药品与国内化学药品临床研究的基本要求；在技术要求方面，增加了进口化学药品要进行中国人人体药代动力学研究的要求，并要求申请人在进行临床研究时，根据临床研究的目的确定受试者例数；等等。&5.(]c:, 百拇医药
进口化学药品注册管理办法变更后，申请人最关注并经常咨询的问题之一就是是否需要以及如何进行进口化学药品的临床研究。本期编发的这组稿件以“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售”的进口化学药品为例，对此问题进行了较深入的探讨。这些内容对规范我国进口化学药品的申报工作必将有所裨益。&5.(]c:, 百拇医药
——编者按&5.(]c:, 百拇医药
■进口化学药品为什么要进行临床研究？&5.(]c:, 百拇医药
大多数申请进口的化学药品在境外已经获准上市，有一定的临床合理用药经验积累。但我们应看到，这些申请进口的化学药品在境外上市的时间不同，所积累的数据和经验不等；境外国家和地区的临床研究条件、监管水平不同；受经济和文化的影响，国内患者的疾病谱、疾病状态、诊疗标准与国外相比有时会存在一定差异；大部分药品有其相应的治疗剂量范围，在新地区上市需要借鉴已有的信息，根据特定的人群及其疾病情况加以确定；部分药物在不同种族中存在着较为明显的代谢转化差异；等等。因此，我们不能将这些境外已上市药品的临床应用信息(含药品说明书)全部照搬到国内来指导医患用药。&5.(]c:, 百拇医药
ICH(国际人用药品注册技术协调会)在其E5指导原则中也阐述了对药品在新地区上市前进行评估和必要的临床试验的观点，即对剂量选择有疑问，或对接受国外进行的临床对照试验仅有很少经验或无经验，或医疗条件和临床试验的设计和实施方式不同，或对该药物类型不熟悉时，申请人应考虑进行必要的临床研究。因此，我国要求对进口化学药品进行临床研究是很有必要的。&5.(]c:, 百拇医药
此外，还应指出，供药品注册用的临床研究具有一定局限性，因为药品上市后，伴随大量人群的应用还会提供更多有价值的信息。药品获准注册后并不意味着临床研究工作的结束，对于上市产品还应进行上市后的后续研究和监测，以获得更多的药品安全性和有效性信息。因此，进口化学药品的临床研究需要对注册、上市等过程全面考虑，不应只将注意力集中于注册阶段。
■临床研究的注注重点是什么？;ix, 百拇医药
由于进口化学药品在不同国家有不同的人体用药经验和研发背景，因此，我国对其临床研究的关注点有所不同。;ix, 百拇医药
关注点之一：人体药代动力学研究和治疗学研究;ix, 百拇医药
对于未在国内使用的进口化学药品，技术审评的重点是结合药理毒理研究和国外临床研究资料，判定国外批准的用法、用量是否适用于中国人。;ix, 百拇医药
一种是国外上市时间较长、未进行过较系统的上市前临床研究的进口化学药品。这类药品的安全性通常有一定的基础，但是此前未曾在国外进行过较系统的人体药代动力学研究，或所进行的人体药代动力学研究尚不全面。鉴于这类药品尚无中国人的临床使用药理数据，申请人在申报进口时需要通过人体药代动力学研究了解其用于中国人的代谢特点，为药效提供支持。;ix, 百拇医药
另一种是国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品。若国外已进行的种族药代动力学研究包括亚洲人，或曾进行过规范的国际多中心临床研究(包括种族药代动力学研究)，那么这些研究结果对进口化学药品的国内临床研究有一定的参考价值。若国外所进行的种族药代动力学研究不包括亚洲人，或者未进行过规范的国际多中心临床研究，申请人则需考虑进行相应的人体药代动力学研究。;ix, 百拇医药
关注点之二：临床研究的阶段性一是国外临床研究的阶段性。有些在国外按快速审批程序申报注册的药品，国外药品管理机构在批准其上市的同时，还要求申请人进行后续临床研究和上市后监测。比如，某申请进口的抗真菌感染药已经获FDA批准在美国上市，也获EMEA批准在欧盟上市，但FDA和EMEA会要求申请人承诺并完成以下后续研究：完成一个附加的口服剂量扩大研究，以明确该药是否具有延长药效期的作用；进行另外的药物相互作用研究；进行世界范围的监测研究，以监测该药敏感性随时间而变化的趋势，并发现流行病学方面任何真菌种类的变化；在实验动物和人体中进行心脏收缩力的研究；提交有关药品质量、有效性和安全性的深入研究资料。;ix, 百拇医药
这些国外药品管理机构批准的附加信息，应是国内对该药品进行临床研究时予以关注的重点。;ix, 百拇医药
二是国内临床研究的阶段性。遵循药品研发的客观规律，进口化学药品国内注册阶段的临床研究结束后，仍可能存在需要后续研究解决的问题，这时申请人应考虑对其进行上市后进一步的临床研究。例如，药物—食物及药物—药物的相互作用，患者药代动力学、特殊人群药代动力学、药代动力学与药效动力学的联合研究等，这些研究数据对于临床实际用药具有重要的提示作用。但这些研究并非必须在临床研究阶段完成，申请人可以在药品上市后的应用过程中陆续进行。
关注点之三：药品在国外上市后的安全性、有效性监测信息w!6;/&, http://www.100md.com
至于国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品，由于申请人所能提供的国外临床用药的安全性、有效性信息不全面，对这些药品进行临床研究时，申请人应随时追踪国外的监测情况以及国外药品管理机构批准文件的变更情况，及时将这些情况上报国家食品药品监督管理局，并告知临床研究单位，尽可能地实现信息共享。例如，在美国和欧盟上市的某申请进口的抗真菌感染药，FDA和EMEA批准其上市的同时会要求申请人承诺并完成以下监测项目：收集有关该药在丙型肝炎和乙型肝炎患者中使用的信息；继续收集该药抗曲霉菌有效性的信息；继续评价该药与其他抗真菌药的交叉耐药模式；继续监测该药的耐药进展情况；进行世界范围的监测研究。这些研究获得的信息经国家食品药品监督管理局批准后须加入到该进口药品的中文说明书中，以更好地指导国内临床医师用药，尽可能地保证患者用药安全。w!6;/&, http://www.100md.com
■进行临床研究可能遇到哪些问题？w!6;/&, http://www.100md.com
第一，Ⅰ期临床研究的内容。Ⅰ期临床研究通常包括耐受试验和人体药代动力学研究。当无资料或资料价值有限，无法评估中国人的耐受剂量时，申请人应考虑进行药品的耐受试验，特别是治疗窗非常窄或疗效和毒性反应存在明显种族敏感性差异时。w!6;/&, http://www.100md.com
进口化学药品进行人体药代动力学研究的目的在于：了解该药用于中国人时，药品在人体内的变化过程及特点，与国外的人体药代参数比较后判断二者是否存在差异；为制订下一步临床研究的给药方案提供参考；为完善药品中文说明书中的人体药代部分提供数据；为推荐用药剂量提供支持。如果国外药代动力学研究结果表明种族因素对药品的代谢无明显影响，代谢酶在种族间无差异，文化背景、生活习惯、环境因素等对药品代谢也无明显影响，申请人一般可考虑进行健康志愿者单一剂量单次给药和多次给药的药代动力学研究；反之，则需要进行健康志愿者三种剂量单次给药和单一剂量多次给药的药代动力学研究。w!6;/&, http://www.100md.com
第二，临床研究的方法。应根据国外药品管理机构批准的适应症进行随机、阳性药物对照试验(最好采用盲法)。若拟进行的适应症在限定条件上与国外不同(如国外批准的是二线治疗用药，而国内作为一线治疗用药进行临床研究)应说明理由，若试验设计未采用盲法也应说明理由。受试者例数应符合统计学要求，并符合《药品注册管理办法》(试行)中规定的最低病例数。建议申请人在制订临床研究方案时，请生物统计学专家结合药品的特点计算临床研究所需的样本量，使受试者例数的确定有统计学依据。
■哪些药品可以考虑免除临床研研究？:krm, 百拇医药
目前可以考虑免除临床研究的进口化学药品有以下几种。:krm, 百拇医药
一是OTC药品。按照《药品注册管理办法》(试行)规定，药品在申请注册时可以同时提出按照非处方药管理申请的有：已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成分组成的新的复方制剂。而申请作为非处方药的进口化学药品注册申请，其技术要求与国内的非处方药一致。:krm, 百拇医药
二是单独申请进口已有国家标准的原料药。根据国家食品药品监督管理局《关于单独进口已有国家药品标准的原料药临床研究问题的请示》，对于这类药品，若药学审查符合原料药管理要求，可不再进行临床研究。:krm, 百拇医药
三是抗HIV药。根据国家食品药品监督管理局《关于解决艾滋病抗病毒治疗问题的意见》，对国外已批准上市的抗HIV药(原研发厂药品)的进口，申请注册时可免除临床研究。:krm, 百拇医药
四是用于特定医疗目的的药品。《药品管理法实施条例》规定，“医疗机构因临床急需进口少量药品的，应当持《医疗机构执业许可证》向国务院药品监督管理部门提出申请；经批准后，方可进口。”:krm, 百拇医药
五是申报资料符合要求，已有国家标准注射剂等其他非口服固体制剂申请进口，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的药品，可以免除临床研究。:krm, 百拇医药
■相关链接:krm, 百拇医药
◆进口化学药品进行临床研究的前提:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)第九十五条规定，临床研究经批准后，申请人应当按照本办法第四章(药物的临床研究)及有关要求进行临床研究：必须经国家食品药品监督管理局批准后实施；必须执行《药物临床试验质量管理规范》；使用经检验合格的临床样品；罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。:krm, 百拇医药
◆关于临床研究的申请人和临床研究者:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)规定，“药品注册申请人是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。”可见，申请人是进口化学药品临床研究的责任主体，在临床研究中占主导地位。其原因在于申请人掌握着进口化学药品国内外研发背景和策略的全部信息，无论在何处进行临床研究或上市都是申请人所申报的药品。因此，在进行国内临床研究时，申请人不能将一切都交给临床研究者，而自己却置之不理、不闻不问。:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)明确规定了申请人在临床研究中的职责：监督执行《药物临床试验质量管理规范》；发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况上报；完成每期临床试验后，应当提交临床研究和统计分析报告。:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)也明确规定了临床研究者在临床研究中的责任和义务：熟悉供临床试验用的药物，获得由受试者自愿签署的知情同意书；及时、准确、真实地做好临床试验记录；对申请人违反《药物临床试验质量管理规范》或者要求改变试验数据、结论的，应当上报；有义务采取必要的措施保障受试者的安全。:krm, 百拇医药
(国家食品药品监督管理局药品审评中心审评三部提供)
进口化学药品注册管理办法变更后，申请人最关注并经常咨询的问题之一就是是否需要以及如何进行进口化学药品的临床研究。本期编发的这组稿件以“已在国外上市销售但尚未在国内上市销售”的进口化学药品为例，对此问题进行了较深入的探讨。这些内容对规范我国进口化学药品的申报工作必将有所裨益。&5.(]c:, 百拇医药
——编者按&5.(]c:, 百拇医药
■进口化学药品为什么要进行临床研究？&5.(]c:, 百拇医药
大多数申请进口的化学药品在境外已经获准上市，有一定的临床合理用药经验积累。但我们应看到，这些申请进口的化学药品在境外上市的时间不同，所积累的数据和经验不等；境外国家和地区的临床研究条件、监管水平不同；受经济和文化的影响，国内患者的疾病谱、疾病状态、诊疗标准与国外相比有时会存在一定差异；大部分药品有其相应的治疗剂量范围，在新地区上市需要借鉴已有的信息，根据特定的人群及其疾病情况加以确定；部分药物在不同种族中存在着较为明显的代谢转化差异；等等。因此，我们不能将这些境外已上市药品的临床应用信息(含药品说明书)全部照搬到国内来指导医患用药。&5.(]c:, 百拇医药
ICH(国际人用药品注册技术协调会)在其E5指导原则中也阐述了对药品在新地区上市前进行评估和必要的临床试验的观点，即对剂量选择有疑问，或对接受国外进行的临床对照试验仅有很少经验或无经验，或医疗条件和临床试验的设计和实施方式不同，或对该药物类型不熟悉时，申请人应考虑进行必要的临床研究。因此，我国要求对进口化学药品进行临床研究是很有必要的。&5.(]c:, 百拇医药
此外，还应指出，供药品注册用的临床研究具有一定局限性，因为药品上市后，伴随大量人群的应用还会提供更多有价值的信息。药品获准注册后并不意味着临床研究工作的结束，对于上市产品还应进行上市后的后续研究和监测，以获得更多的药品安全性和有效性信息。因此，进口化学药品的临床研究需要对注册、上市等过程全面考虑，不应只将注意力集中于注册阶段。
■临床研究的注注重点是什么？;ix, 百拇医药
由于进口化学药品在不同国家有不同的人体用药经验和研发背景，因此，我国对其临床研究的关注点有所不同。;ix, 百拇医药
关注点之一：人体药代动力学研究和治疗学研究;ix, 百拇医药
对于未在国内使用的进口化学药品，技术审评的重点是结合药理毒理研究和国外临床研究资料，判定国外批准的用法、用量是否适用于中国人。;ix, 百拇医药
一种是国外上市时间较长、未进行过较系统的上市前临床研究的进口化学药品。这类药品的安全性通常有一定的基础，但是此前未曾在国外进行过较系统的人体药代动力学研究，或所进行的人体药代动力学研究尚不全面。鉴于这类药品尚无中国人的临床使用药理数据，申请人在申报进口时需要通过人体药代动力学研究了解其用于中国人的代谢特点，为药效提供支持。;ix, 百拇医药
另一种是国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品。若国外已进行的种族药代动力学研究包括亚洲人，或曾进行过规范的国际多中心临床研究(包括种族药代动力学研究)，那么这些研究结果对进口化学药品的国内临床研究有一定的参考价值。若国外所进行的种族药代动力学研究不包括亚洲人，或者未进行过规范的国际多中心临床研究，申请人则需考虑进行相应的人体药代动力学研究。;ix, 百拇医药
关注点之二：临床研究的阶段性一是国外临床研究的阶段性。有些在国外按快速审批程序申报注册的药品，国外药品管理机构在批准其上市的同时，还要求申请人进行后续临床研究和上市后监测。比如，某申请进口的抗真菌感染药已经获FDA批准在美国上市，也获EMEA批准在欧盟上市，但FDA和EMEA会要求申请人承诺并完成以下后续研究：完成一个附加的口服剂量扩大研究，以明确该药是否具有延长药效期的作用；进行另外的药物相互作用研究；进行世界范围的监测研究，以监测该药敏感性随时间而变化的趋势，并发现流行病学方面任何真菌种类的变化；在实验动物和人体中进行心脏收缩力的研究；提交有关药品质量、有效性和安全性的深入研究资料。;ix, 百拇医药
这些国外药品管理机构批准的附加信息，应是国内对该药品进行临床研究时予以关注的重点。;ix, 百拇医药
二是国内临床研究的阶段性。遵循药品研发的客观规律，进口化学药品国内注册阶段的临床研究结束后，仍可能存在需要后续研究解决的问题，这时申请人应考虑对其进行上市后进一步的临床研究。例如，药物—食物及药物—药物的相互作用，患者药代动力学、特殊人群药代动力学、药代动力学与药效动力学的联合研究等，这些研究数据对于临床实际用药具有重要的提示作用。但这些研究并非必须在临床研究阶段完成，申请人可以在药品上市后的应用过程中陆续进行。
关注点之三：药品在国外上市后的安全性、有效性监测信息w!6;/&, http://www.100md.com
至于国外上市时间不长、临床用药经验不足的进口化学药品，由于申请人所能提供的国外临床用药的安全性、有效性信息不全面，对这些药品进行临床研究时，申请人应随时追踪国外的监测情况以及国外药品管理机构批准文件的变更情况，及时将这些情况上报国家食品药品监督管理局，并告知临床研究单位，尽可能地实现信息共享。例如，在美国和欧盟上市的某申请进口的抗真菌感染药，FDA和EMEA批准其上市的同时会要求申请人承诺并完成以下监测项目：收集有关该药在丙型肝炎和乙型肝炎患者中使用的信息；继续收集该药抗曲霉菌有效性的信息；继续评价该药与其他抗真菌药的交叉耐药模式；继续监测该药的耐药进展情况；进行世界范围的监测研究。这些研究获得的信息经国家食品药品监督管理局批准后须加入到该进口药品的中文说明书中，以更好地指导国内临床医师用药，尽可能地保证患者用药安全。w!6;/&, http://www.100md.com
■进行临床研究可能遇到哪些问题？w!6;/&, http://www.100md.com
第一，Ⅰ期临床研究的内容。Ⅰ期临床研究通常包括耐受试验和人体药代动力学研究。当无资料或资料价值有限，无法评估中国人的耐受剂量时，申请人应考虑进行药品的耐受试验，特别是治疗窗非常窄或疗效和毒性反应存在明显种族敏感性差异时。w!6;/&, http://www.100md.com
进口化学药品进行人体药代动力学研究的目的在于：了解该药用于中国人时，药品在人体内的变化过程及特点，与国外的人体药代参数比较后判断二者是否存在差异；为制订下一步临床研究的给药方案提供参考；为完善药品中文说明书中的人体药代部分提供数据；为推荐用药剂量提供支持。如果国外药代动力学研究结果表明种族因素对药品的代谢无明显影响，代谢酶在种族间无差异，文化背景、生活习惯、环境因素等对药品代谢也无明显影响，申请人一般可考虑进行健康志愿者单一剂量单次给药和多次给药的药代动力学研究；反之，则需要进行健康志愿者三种剂量单次给药和单一剂量多次给药的药代动力学研究。w!6;/&, http://www.100md.com
第二，临床研究的方法。应根据国外药品管理机构批准的适应症进行随机、阳性药物对照试验(最好采用盲法)。若拟进行的适应症在限定条件上与国外不同(如国外批准的是二线治疗用药，而国内作为一线治疗用药进行临床研究)应说明理由，若试验设计未采用盲法也应说明理由。受试者例数应符合统计学要求，并符合《药品注册管理办法》(试行)中规定的最低病例数。建议申请人在制订临床研究方案时，请生物统计学专家结合药品的特点计算临床研究所需的样本量，使受试者例数的确定有统计学依据。
■哪些药品可以考虑免除临床研研究？:krm, 百拇医药
目前可以考虑免除临床研究的进口化学药品有以下几种。:krm, 百拇医药
一是OTC药品。按照《药品注册管理办法》(试行)规定，药品在申请注册时可以同时提出按照非处方药管理申请的有：已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品；使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成分组成的新的复方制剂。而申请作为非处方药的进口化学药品注册申请，其技术要求与国内的非处方药一致。:krm, 百拇医药
二是单独申请进口已有国家标准的原料药。根据国家食品药品监督管理局《关于单独进口已有国家药品标准的原料药临床研究问题的请示》，对于这类药品，若药学审查符合原料药管理要求，可不再进行临床研究。:krm, 百拇医药
三是抗HIV药。根据国家食品药品监督管理局《关于解决艾滋病抗病毒治疗问题的意见》，对国外已批准上市的抗HIV药(原研发厂药品)的进口，申请注册时可免除临床研究。:krm, 百拇医药
四是用于特定医疗目的的药品。《药品管理法实施条例》规定，“医疗机构因临床急需进口少量药品的，应当持《医疗机构执业许可证》向国务院药品监督管理部门提出申请；经批准后，方可进口。”:krm, 百拇医药
五是申报资料符合要求，已有国家标准注射剂等其他非口服固体制剂申请进口，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的药品，可以免除临床研究。:krm, 百拇医药
■相关链接:krm, 百拇医药
◆进口化学药品进行临床研究的前提:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)第九十五条规定，临床研究经批准后，申请人应当按照本办法第四章(药物的临床研究)及有关要求进行临床研究：必须经国家食品药品监督管理局批准后实施；必须执行《药物临床试验质量管理规范》；使用经检验合格的临床样品；罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。:krm, 百拇医药
◆关于临床研究的申请人和临床研究者:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)规定，“药品注册申请人是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。”可见，申请人是进口化学药品临床研究的责任主体，在临床研究中占主导地位。其原因在于申请人掌握着进口化学药品国内外研发背景和策略的全部信息，无论在何处进行临床研究或上市都是申请人所申报的药品。因此，在进行国内临床研究时，申请人不能将一切都交给临床研究者，而自己却置之不理、不闻不问。:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)明确规定了申请人在临床研究中的职责：监督执行《药物临床试验质量管理规范》；发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况上报；完成每期临床试验后，应当提交临床研究和统计分析报告。:krm, 百拇医药
《药品注册管理办法》(试行)也明确规定了临床研究者在临床研究中的责任和义务：熟悉供临床试验用的药物，获得由受试者自愿签署的知情同意书；及时、准确、真实地做好临床试验记录；对申请人违反《药物临床试验质量管理规范》或者要求改变试验数据、结论的，应当上报；有义务采取必要的措施保障受试者的安全。:krm, 百拇医药
(国家食品药品监督管理局药品审评中心审评三部提供)