抗HIV药物大盘点
人类免疫缺陷病毒(HIV)是一类特殊的逆转录病毒。它具有高度的变异性，能特异地感染并杀伤主要免疫细胞群，能诱生增强性抗体。近年来，由于对HIV感染的发病原因有了更多的了解，人们研制了新的更有效的药物，如蛋白酶抑制剂(PI)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。抗HIV药物在临床应用研究也得到了突飞猛进的发展，现将常用的抗HIV药物作用机制及应用简述如下。y}-z:3, 百拇医药
■蛋白酶抑制剂y}-z:3, 百拇医药
PI的作用机制：蛋白酶对于Gag，Gagpol多聚蛋白和翻译后加工、形成病毒核心的结构蛋白以及其他基本的酶类，都是十分必要的。HIV病毒进入血液后，病毒表面的包膜蛋白gp120和CD+4T淋巴细胞表面的CD4受体结合，在gp41透膜蛋白的作用下，侵入细胞并脱壳。PI通过结合到病毒的蛋白酶上，使病毒蛋白的长链不能裂开，病毒便不能发育成熟以至不再具有感染能力。y}-z:3, 百拇医药
PI的临床应用：现在应用于临床的PI主要有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、替普那韦。还有一种新药BMS232632正在进行临床试验，它是具有二芳香取代基的氮杂二肽药物。y}-z:3, 百拇医药
茚地那韦(IDV)是1996年美国批准上市的，不良反应较少，病人耐受性良好。采用IDV连续治疗24周后可以有效地抑制HIV，使CD4细胞增加100个/立方毫米，使40%艾滋病(AIDS)病人血清病毒负荷(Ⅵ)降低到检测水平以下(低于200×103拷贝/升)。如果IDV与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或与NNRTI联合应用，即鸡尾酒疗法(CocktailTherapy，CT)，可使90%AIDS病人的HIV降低到检测水平以下，使AIDS病人的死亡率减少一半。y}-z:3, 百拇医药
Hammer等报道AIDS临床验证ACTG320研究小组，采用多中心、随机、双盲试验。所纳入的病例1156例，均为接受过PI和拉米夫定(3TC)阴性反应和用过齐多夫定(AZT)治疗时间平均21个月为阴性反应病人，其CD4细胞计数仍为低于200个平方毫米拷贝/毫升。其中17%女性，28%黑人，1%西班牙人。平均年龄为39岁。治疗24周，平均随访38周，最长达52周。随机分成两个治疗组：三联疗法组使用IVD+ZDV+3TC；二联疗法组使用ZDV+3TC。结果：在三联疗法组中有33例(6%)发生恶化或死亡。而二联疗法组有63例(11%)发生恶化或死亡(P＝0.01)。前者较后者的恶化与死亡几乎减少了一半。所有病例CD4细胞计数在基准线上平均增加了87个/立方毫米。在三联疗法组中CD4在4周、8周、24周和48周时增加了46个/立方毫米、65个/立方毫米、91个/立方毫米和121个/立方毫米。而二联疗法组分别增加27个/立方毫米、30个/立方毫米、18个/立方毫米和40个/立方毫米(P<0.001)。
■核苷类逆转录酶抑制剂d(9o, 百拇医药
NRTI的作用机制：此类药是临床应用种类最多的一类，大约有9种，包括AZT，3TC、去羟肌苷(Didanosine，DDI)、扎西他滨(Zalcitabine，DDC)、司他夫定(Stavudine，D4T)、阿巴卡韦(Abacavir)、阿迪佛韦(AdefovirDipivoail，PMEA)、替诺佛韦(Tenofovir，PMPA)及氟代拉米夫定(FTC)等。AZT、DDC、DDI、D4T、3TC及FTC均为双脱氧核苷(DDNS)，它们对HIV-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸。AZT和D4T是病毒核酸天然底物脱氧胸苷DT的类似物；DDC，3TC和FTC是脱氧胞苷DC的类似物；DDI在吸收及磷酸化前转换成双脱氧胸苷DDA，因此可视为脱氧腺苷DA类似物，这些双脱氧核苷三磷酸盐是HIV-1逆转录酶竞争抑制剂。PMEA、PMPA为无环的核苷酸盐化合物，它们也是通过未成熟病毒DNA链的终结来抑制病毒复制。此外，PMEA还有免疫调节活性，如激活自然杀伤细胞(NK)和诱生干扰素的作用。阿巴卡韦通过独特的细胞途径磷酸化为羟基环化三磷酸鸟苷，后者可终止病毒DNA复制。d(9o, 百拇医药
NRTI的临床应用：AZT是第1个上市的抗AIDS的药，也是临床治疗AIDS的首选药，口服吸收好，延长生命效果明显。但由于逆转录酶(RT)突变产生耐药性的缘故，AZT的疗效有下降的趋势。阿巴卡韦和PMEA是较新研制的药物，阿巴卡韦的拓展方案可用于对当前所用的药物方案不能耐受或无效的感染HIV的成人及儿童。d(9o, 百拇医药
■非核苷类逆转录酶抑制剂d(9o, 百拇医药
NNRTI的作用机制：此类药物主要有奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)和依法韦司(Efavirens)。它们与核苷类似物不同，是作用于酶本身，它们能结合到病毒逆转录酶的活性点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用，其有效指数可达1000以上。d(9o, 百拇医药
NNRTI的临床应用：此类药因诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，不单一治疗，应与其他的抗逆转录酶病毒药联合使用，治疗HIV-1感染。在联合用药和短期使时NNRTI在下列情况下具有较好的效果：阻止母婴传播；接触者的预防；急性HIV感染的治疗。
■其他药物ns}(^, 百拇医药
高效抗逆转录酶病毒治疗(HAART)能抑制HIV感染者的HIV病毒的复制，以及恢复其免疫功能，但HIV-1病毒还是能存在于循环系统和剩余的CD4T细胞中。近年的研究证明在HAART中联用免疫治疗能加强T细胞的反应。在某些病例中，停止使用常规的抗HIV感染药后，仍保持对HIV进行免疫控制。而免疫治疗的目标是消除被HIV感染的寄生组织。基于免疫的治疗措施包括同种异体或同基因骨髓移植、淋巴细胞输注、治疗疫苗与细胞因子输注等几种措施的联合应用。早期治疗除短暂的迟发型超敏反应增强外，并未发现其他对临床有益的证据，但在HAART时代，基于免疫的多种治疗措施可谋浼膊〉慕獭?br> 现在，在细胞因子治疗中，研究最多的是白细胞介素2(IL-2)，它可活化T细胞分泌，调节淋巴细胞增殖和成熟。ns}(^, 百拇医药
在治疗疫苗中，研究最广的是疫苗Remune，它是缺损膜蛋白的灭活全病毒疫苗，目的在于刺激免疫系统杀伤HIV感染的细胞，现已被用于经HAART抑制了病毒血症的病人，但此疫苗对临床的远期效果还在进一步的观察中。另外还有抗-CD45，抗-CD25免疫毒素，用以破坏HIV潜在的感染细胞，它可以清除HIV感染，但这些免疫毒素能否消除HIV感染细胞而不包括其他的活化T细胞或记忆细胞，尚未清楚。ns}(^, 百拇医药
国内学者汪习成研究发现，用于治疗人类慢性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的药物羟基脲(HU)能抑制HIV-1的复制。他认为HU抗HIV的作用机制是抑制宿主细胞内核苷酸还原酶(RR)的活性，降低细胞dNTPs的含量，抑制HIV-1的DNA合成；同时HU增加了DDI或AZT的摄入和代谢，增强了其抗HIV-1的疗效。另据有关报道，印度药用植物——叶下珠属植物(在传统医学中用作黄疸和肝病的治疗药)现用于治疗HIV感染。其有效成分主要是它的一些多酚化合物和鞣料云实素。ns}(^, 百拇医药
■联合用药ns}(^, 百拇医药
联合用药比单一用药疗效更明显，这是公认的。目前用得最多的是多药联用的鸡尾酒疗法，典型的抗AIDS方案现在至少有3个药组成：一至两种PI或一种NNRTI，与两种核苷类似物联合应用。从CD4淋巴细胞计数的提高与抑制病毒复制两方面看，三重治疗优于双重治疗。抗HIV感染药的研究、临床应用取得的进展，对AIDS的控制和治疗具有重大意义，但是即使是使用最有效的治疗方案，其治疗愈只占治疗人数的20%～50%，疗效不佳。另外，病毒耐药性与耐药病毒变异的情况越来越多，因此需进一步研究新药及探讨更好的治疗方案。ns}(^, 百拇医药
■赵和云(赵和云 )
■蛋白酶抑制剂y}-z:3, 百拇医药
PI的作用机制：蛋白酶对于Gag，Gagpol多聚蛋白和翻译后加工、形成病毒核心的结构蛋白以及其他基本的酶类，都是十分必要的。HIV病毒进入血液后，病毒表面的包膜蛋白gp120和CD+4T淋巴细胞表面的CD4受体结合，在gp41透膜蛋白的作用下，侵入细胞并脱壳。PI通过结合到病毒的蛋白酶上，使病毒蛋白的长链不能裂开，病毒便不能发育成熟以至不再具有感染能力。y}-z:3, 百拇医药
PI的临床应用：现在应用于临床的PI主要有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、替普那韦。还有一种新药BMS232632正在进行临床试验，它是具有二芳香取代基的氮杂二肽药物。y}-z:3, 百拇医药
茚地那韦(IDV)是1996年美国批准上市的，不良反应较少，病人耐受性良好。采用IDV连续治疗24周后可以有效地抑制HIV，使CD4细胞增加100个/立方毫米，使40%艾滋病(AIDS)病人血清病毒负荷(Ⅵ)降低到检测水平以下(低于200×103拷贝/升)。如果IDV与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)或与NNRTI联合应用，即鸡尾酒疗法(CocktailTherapy，CT)，可使90%AIDS病人的HIV降低到检测水平以下，使AIDS病人的死亡率减少一半。y}-z:3, 百拇医药
Hammer等报道AIDS临床验证ACTG320研究小组，采用多中心、随机、双盲试验。所纳入的病例1156例，均为接受过PI和拉米夫定(3TC)阴性反应和用过齐多夫定(AZT)治疗时间平均21个月为阴性反应病人，其CD4细胞计数仍为低于200个平方毫米拷贝/毫升。其中17%女性，28%黑人，1%西班牙人。平均年龄为39岁。治疗24周，平均随访38周，最长达52周。随机分成两个治疗组：三联疗法组使用IVD+ZDV+3TC；二联疗法组使用ZDV+3TC。结果：在三联疗法组中有33例(6%)发生恶化或死亡。而二联疗法组有63例(11%)发生恶化或死亡(P＝0.01)。前者较后者的恶化与死亡几乎减少了一半。所有病例CD4细胞计数在基准线上平均增加了87个/立方毫米。在三联疗法组中CD4在4周、8周、24周和48周时增加了46个/立方毫米、65个/立方毫米、91个/立方毫米和121个/立方毫米。而二联疗法组分别增加27个/立方毫米、30个/立方毫米、18个/立方毫米和40个/立方毫米(P<0.001)。
■核苷类逆转录酶抑制剂d(9o, 百拇医药
NRTI的作用机制：此类药是临床应用种类最多的一类，大约有9种，包括AZT，3TC、去羟肌苷(Didanosine，DDI)、扎西他滨(Zalcitabine，DDC)、司他夫定(Stavudine，D4T)、阿巴卡韦(Abacavir)、阿迪佛韦(AdefovirDipivoail，PMEA)、替诺佛韦(Tenofovir，PMPA)及氟代拉米夫定(FTC)等。AZT、DDC、DDI、D4T、3TC及FTC均为双脱氧核苷(DDNS)，它们对HIV-1复制的抑制是通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，它们缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸。AZT和D4T是病毒核酸天然底物脱氧胸苷DT的类似物；DDC，3TC和FTC是脱氧胞苷DC的类似物；DDI在吸收及磷酸化前转换成双脱氧胸苷DDA，因此可视为脱氧腺苷DA类似物，这些双脱氧核苷三磷酸盐是HIV-1逆转录酶竞争抑制剂。PMEA、PMPA为无环的核苷酸盐化合物，它们也是通过未成熟病毒DNA链的终结来抑制病毒复制。此外，PMEA还有免疫调节活性，如激活自然杀伤细胞(NK)和诱生干扰素的作用。阿巴卡韦通过独特的细胞途径磷酸化为羟基环化三磷酸鸟苷，后者可终止病毒DNA复制。d(9o, 百拇医药
NRTI的临床应用：AZT是第1个上市的抗AIDS的药，也是临床治疗AIDS的首选药，口服吸收好，延长生命效果明显。但由于逆转录酶(RT)突变产生耐药性的缘故，AZT的疗效有下降的趋势。阿巴卡韦和PMEA是较新研制的药物，阿巴卡韦的拓展方案可用于对当前所用的药物方案不能耐受或无效的感染HIV的成人及儿童。d(9o, 百拇医药
■非核苷类逆转录酶抑制剂d(9o, 百拇医药
NNRTI的作用机制：此类药物主要有奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)和依法韦司(Efavirens)。它们与核苷类似物不同，是作用于酶本身，它们能结合到病毒逆转录酶的活性点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用，其有效指数可达1000以上。d(9o, 百拇医药
NNRTI的临床应用：此类药因诱导产生耐药株的速度很快，具有交叉耐药性，不单一治疗，应与其他的抗逆转录酶病毒药联合使用，治疗HIV-1感染。在联合用药和短期使时NNRTI在下列情况下具有较好的效果：阻止母婴传播；接触者的预防；急性HIV感染的治疗。
■其他药物ns}(^, 百拇医药
高效抗逆转录酶病毒治疗(HAART)能抑制HIV感染者的HIV病毒的复制，以及恢复其免疫功能，但HIV-1病毒还是能存在于循环系统和剩余的CD4T细胞中。近年的研究证明在HAART中联用免疫治疗能加强T细胞的反应。在某些病例中，停止使用常规的抗HIV感染药后，仍保持对HIV进行免疫控制。而免疫治疗的目标是消除被HIV感染的寄生组织。基于免疫的治疗措施包括同种异体或同基因骨髓移植、淋巴细胞输注、治疗疫苗与细胞因子输注等几种措施的联合应用。早期治疗除短暂的迟发型超敏反应增强外，并未发现其他对临床有益的证据，但在HAART时代，基于免疫的多种治疗措施可谋浼膊〉慕獭?br> 现在，在细胞因子治疗中，研究最多的是白细胞介素2(IL-2)，它可活化T细胞分泌，调节淋巴细胞增殖和成熟。ns}(^, 百拇医药
在治疗疫苗中，研究最广的是疫苗Remune，它是缺损膜蛋白的灭活全病毒疫苗，目的在于刺激免疫系统杀伤HIV感染的细胞，现已被用于经HAART抑制了病毒血症的病人，但此疫苗对临床的远期效果还在进一步的观察中。另外还有抗-CD45，抗-CD25免疫毒素，用以破坏HIV潜在的感染细胞，它可以清除HIV感染，但这些免疫毒素能否消除HIV感染细胞而不包括其他的活化T细胞或记忆细胞，尚未清楚。ns}(^, 百拇医药
国内学者汪习成研究发现，用于治疗人类慢性骨髓性白血病和骨髓增生综合征的药物羟基脲(HU)能抑制HIV-1的复制。他认为HU抗HIV的作用机制是抑制宿主细胞内核苷酸还原酶(RR)的活性，降低细胞dNTPs的含量，抑制HIV-1的DNA合成；同时HU增加了DDI或AZT的摄入和代谢，增强了其抗HIV-1的疗效。另据有关报道，印度药用植物——叶下珠属植物(在传统医学中用作黄疸和肝病的治疗药)现用于治疗HIV感染。其有效成分主要是它的一些多酚化合物和鞣料云实素。ns}(^, 百拇医药
■联合用药ns}(^, 百拇医药
联合用药比单一用药疗效更明显，这是公认的。目前用得最多的是多药联用的鸡尾酒疗法，典型的抗AIDS方案现在至少有3个药组成：一至两种PI或一种NNRTI，与两种核苷类似物联合应用。从CD4淋巴细胞计数的提高与抑制病毒复制两方面看，三重治疗优于双重治疗。抗HIV感染药的研究、临床应用取得的进展，对AIDS的控制和治疗具有重大意义，但是即使是使用最有效的治疗方案，其治疗愈只占治疗人数的20%～50%，疗效不佳。另外，病毒耐药性与耐药病毒变异的情况越来越多，因此需进一步研究新药及探讨更好的治疗方案。ns}(^, 百拇医药
■赵和云(赵和云 )