帝斯曼抗生素中国再发力
12月13日，华北制药集团有限责任公司(简称华药集团)董事长常幸从比利时布鲁塞尔举行的2004年CPHI(世界原料药大会)归来后，围绕荷兰帝斯曼(DSM)公司参股华药集团所进行的战略合作的种种瓜胨坪跻丫景B涠ā?br> 7日，帝斯曼公司突然宣布，将于明年上半年关闭其设在荷兰代尔夫特的青霉素工业盐、6-APA生产线，转而采用新的酶法技术生产7-ADCA；同时停掉在格罗宁根的中间体产品的生产工厂和与葛兰素史克在英国联合创办的6-APA生产厂，并与华药签署了合作协议。业界评价，此次合作是华药集团近年来经营战略上的重大利好，而对于帝斯曼来讲，也可看作是其实践抗生素中国构想的一步好棋。帝斯曼推向前台的新酶法技术更是令业内对抗生素产业未来的发展充满了想像。8wl, http://www.100md.com
■难以抗拒的中国诱惑8wl, http://www.100md.com
中国化学制药工业学会的数据显示，2003年我国青霉素工业盐的生产总量已经达到23500吨，中间体6-APA的产量为4075吨，青霉素工业盐出口量约10700吨，占世界青霉素工业盐需求的60%以上，生产呈现出高度集中的态势，其中华药集团2003年青霉素工业盐的产量达到6552吨，居国内生产企业首位。8wl, http://www.100md.com
上世纪90年代初，由于国际市场青霉素工业盐的高利润诱惑，印度和国内青霉素工业盐产业迅猛发展，并将出口作为主要的消化渠道。在此后的十几年里，国内青霉素工业盐的大规模扩产导致产能过剩，引发过同室操戈的6次价格大战，致使国际青霉素工业盐市场价格连连下挫。美国礼来、施贵宝、辉瑞等公司先后停止青霉素G钾、钠盐注射剂以及工业盐的生产，转而向我国购买原料生产半合成青霉素。而号称全球最大的青霉素生产企业荷兰帝斯曼公司从1997年开始便瞄准了中国市场，先后以合资的方式与哈药集团共同出资成立了张家口帝哈制药有限公司，与山东新华合建了新华—肯孚制药有限公司，以及与哈尔滨制药集团公司和张家口制药集团公司合作成立了张家口吉斯特—布罗卡德斯制药有限公司。“这3家公司生产的青霉素产品，全部销售到中国市场。其中头孢拉定和头孢氨苄产量已经占据中国市场60%的份额，超过了国内抗生素原料生产四大家族华药、哈药、石药、鲁抗的总和。”中国化学制药工业学会专家委员会主任俞观文说。8wl, http://www.100md.com
实际上，随着帝斯曼在中国合资企业的现身，其在中国的全面布局已经拉开帷幕：2002年，帝斯曼联络处更名为中国代表处，将总部放在上海，并在北京和广州分别设立了办事处。这些机构主要负责帝斯曼中国市场策略的制定和调整，同时负责帝斯曼进口原料药的销售。
据了解，哈药集团、新华制药集团和白云山制药集团是目前帝斯曼在中国最大的客户，这3家企业不仅能消化帝斯曼在中国合资企业年的生产量，也消化了帝斯曼相当数量的进口原料药。由帝斯曼提供的资料显示，帝斯曼在中国市场上有10亿元人民币左右的销售额。而早在2002年，帝斯曼在全球抗感染部发展战略研讨会上就已经把印度和中国确定为集团未来发展的重点方向。ji3+j, 百拇医药
毫无疑问，令帝斯曼对中国情有独钟的是中国抗生素市场强大的吞吐能力。全球药品市场一年的销售额大约是4000亿美元，其中600亿美元是抗感染药，抗生素则占了450亿美元，是其中最大的组成部分；而中国一年有2000亿人民币的药品市场，抗感染药占有其中最大的份额，大约是30%左右。中国抗生素市场每年的增长超过了20%，这一数字远远高于全球8%的平均增长率。ji3+j, 百拇医药
■降低成本是万变中的不变ji3+j, 百拇医药
追溯帝斯曼的发展史不难发现，通过大规模的购并重组而实现战略转型一直是支撑帝斯曼庞大身躯持续发展的原动力。这家有着102年历史的跨国企业，其主要业务曾先后涉足煤矿、化工、石油、能源等领域，仅1996年以来，帝斯曼就进行了4次大规模的并购。去年2月，帝斯曼斥资20亿欧元并购罗氏维生素与精细化工部门，悄无声息地成为了新的“世界维生素之王”。帝斯曼在收购完成后曾对媒体宣称，其在维生素领域并不追求高端，而是更注重低成本和规模效益，以确保市场领导者的地位。这一思路与国内维生素企业大有短兵相接之势，曾在国内维生素产业引起不小的震动。ji3+j, 百拇医药
此次帝斯曼是以“股权转让”现金清偿和“以股抵债”股权抵偿相结合的方式参股华药的，帝斯曼参股华北制药的价格是每股3.55元,远远高于华药集团以股抵债的价格每股2.46元。有证券分析人士认为，对于一贯做事低调谨慎的著名跨国医药企业帝斯曼来说，愿意以如此之高的价格参股，肯定不是一般的财务投资者。因为从华北制药目前的盈利能力看,财务投资的价值并不大。帝斯曼参股华北制药肯定有其战略意义。ji3+j, 百拇医药
对于帝斯曼与华药的此次合作，健康网首席研究员吴慧芳认为，受近年来国际青霉素市场价格大幅度下降和美元贬值的影响，帝斯曼调整产业结构，重新布局已经迫在眉睫，而中国的抗生素产能逐年增大，中国正在逐步发展为以青霉素工业盐为主，包括青霉素相关产品(6-APA)在内的生产基地。虽然当前青霉素市场并不乐观，但是显著的成本降低对于帝斯曼这样的大型跨国公司来说，仍具有强烈的吸引力。俞观文也认为，帝斯曼此次参股华药是想借助华药青霉素原料的低成本提高公司的利润，以保持其在全球青霉素及其半合成下游产品市场上的领先地位。
■帝斯曼能否引爆抗生素市场.f, 百拇医药
截至目前，帝斯曼与华药的合作详情并未真正浮出水面，华药有关人员只是透露，常幸从布鲁塞尔回来后一直在开会。而令业界尤为关注的新的酶法技术是否会让华药染指也暂时成为业界的悬疑。.f, 百拇医药
俞观文介绍，目前，国内的青霉素链条的发展非常不均衡，虽然我国青霉素工业盐有巨大的产能，但是合成中间体的技术还比较落后，在6APA、7—ADCA和GCLE三个中间体链条中，我国6APA技术已经相当成熟，年产量在4000吨以上，能够满足国内需求；7—ADCA的技术则相对落后，一直是国内中间体发展的瓶颈，年产量约300吨左右，相对于国内每年2000吨左右的需求，存在很大的缺口，大部分份额依赖进口。“一方面是工业盐的巨大产能无法消化；另一方面是由于技术、工艺的落后导致的下游中间体的匮乏，国内的青霉素市场急需调整产业结构。”.f, 百拇医药
“青霉素工业盐的大部分用于生产中间体，由于成本、环5任侍猓壳胺?br>达国家已经很少生产工业盐，而是转向购买。目前我国生产的青霉素工业盐被发达国家买走后，合成中间体又返销回来，一出一进，价格悬殊。”吴慧芳说。.f, 百拇医药
在这样的背景下，华药通过与帝斯曼合作能否引进新技术成为此次合作最大的看点。但是有业内人士认为，已经议价给华药注入2亿元人民币的帝斯曼公司不可能轻易给华药技术。目前，华药能够得到的最大好处只是销售量的保障和境外销售渠道上的借力。.f, 百拇医药
然而，据了解，目前华药集团已经将下属最优质的资产全部注入华北制药当中,这就意味着未来集团对于上市公司在资产方面的贡献将十分有限。西南证券的分析师张士元认为，在此背景下,未来帝斯曼公司作为战略投资者继续增持华药的可能性很大，那么，帝斯曼对华药技术的支持也应该在情理之中，而从目前来看，帝斯曼关停的生产线也存在向华药转移生产的可能，只是华药未来所接的单子到底多大不得而知。.f, 百拇医药
华药作为医药行业的老国企，近年来生产经营形势一直不乐观，去年青霉素大战中更是损失惨重，甚至传出不再做青霉素老大的说法。此后，华药一直图谋经营战略的转型，加大发展青霉素下游产品的力度，涉足保健品等领域寻求新的突破，但是截至目前华药所采取的一系列举措的效果似乎并未真正显现。.f, 百拇医药
此次被帝斯曼推向前台的新酶法技术被帝斯曼描述为“将生物与化学技术相结合以谋求发展的最好典范，显示了帝斯曼在人类、自然、效益三个原则上的发展战略。”
俞观文认为，新的酶法技术将从质量、收益和环保上全面体现其先进性。它的出现会带动整个青霉素领域的革命，市场格局也必将发生变化。kh9u, 百拇医药
而对于华药来说，与帝斯曼的合作固然可能会令其成为国内青霉素四大家族中摆脱初加工、低利润的怪圈的第一人，但是面对外资的进入如何进行管理与经营的重新定位实现有效衔接恐怕是华药未来发展道路上更为关键的课题。kh9u, 百拇医药
文/本报记者 方剑春kh9u, 百拇医药
■相关链接kh9u, 百拇医药
◆酶法技术在β-内酰胺类抗生素合成中的应用kh9u, 百拇医药
2004年12月7日帝斯曼(DSM)集团正式宣布将新酶法技术(DSMPureActivesTM)广泛用于阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄等抗生素原料药的生产。对于原料药产业来说它的问世意味着“绿色环保”成为原料药营销新概念。kh9u, 百拇医药
简单说来，所谓β-内酰胺类半合成抗生素是指青霉素G母核经化学法或生物法进一步合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一系列不同作用特点的抗生素，而这个母核前体是比较容易通过大规模的细菌发酵获得的。由于是经过生物过程与化学合成共同完成而非全化学合成，故又称半合成抗生素。kh9u, 百拇医药
目前工业化生产过程是以青霉素G(又称青霉素工业盐)经固定化青霉素酰化酶(penicillinamidaseE.C.3.5.1.11，简称PA)催化水解青霉素产生6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid，简称6-APA)，或青霉素G被水解成扩环酸后经催酶化水解产生7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-aminodesacetoxycephalosporanic-acid,简称7-AD-CA)。酰化酶还能以6-APA或7-ADCA为母核，催化合成各种不同的半合成青霉素(如氨基苄西林、阿莫西林等)或头孢菌素(头孢氨苄、头孢羟氨苄等)。由于半合成青霉素在效力与临床价值上优于青霉素，青霉素又很容易通过发酵而大量生产，而在半合成抗生素中起到至关重要作用的酶并不容易生产。因此近20年来，固定化酰化酶的工业化生产和应用成为酶工程研究领域中的一个重要方向。kh9u, 百拇医药
目前我国酶法工业化生产过程只到6-APA这一段，之后酰化酶应用尚不能达到传统化学合成法的质量水平，工业化生产还不能实现。主要是酶的活性、稳定性以及合成下游产品的理化指标达不到最佳水平。加上酶的价格高也不能体现酶法技术应用后工艺上的优势。kh9u, 百拇医药
DSM集团推出的“绿色酶法技术”(DSMPureActivesTM)与传统合成技术根本区别在于它不需要在有机溶剂的条件下进行化学合成，也不需要经过工艺过程中中间体结晶处理，即青霉素工业盐结晶、6-APA结晶和7-ADCA结晶，而是直接在青霉素发酵菌液条件下经DSMPureActivesTM酶的作用分步实现各级结构改变生产半合成下游产品。也就是常说的“一步直通法”。这样就大减少了工艺步骤和有机溶剂的使用。由于酶的专一性，也提高了产品的收率，降低了杂质的存留。kh9u, 百拇医药
◆近年国内重大青霉素工业盐投产扩产项目kh9u, 百拇医药
1)石药集团在呼和浩特市托克托县的1万吨青霉素建设项目，计划2004年主体封顶，2005年全部竣工投产。届时，石药集团将成为中国第一、世界第二大青霉素工业盐生产企业。kh9u, 百拇医药
2)2004年3月份，河南华星制药厂青霉素工业盐第四期工程投产，华星青霉素最大产量已接近8000吨；第五期工业盐4000吨扩产项目正在建设中，预计明年投产。届时，华星青霉素工业盐的总产量将达到1.2万吨，在国内生产能力仅次于石药。kh9u, 百拇医药
3)香港联邦制药在四川投资兴建的青霉素工业盐生产厂也已投产，产能为5000吨/年。(方剑春 )
■难以抗拒的中国诱惑8wl, http://www.100md.com
中国化学制药工业学会的数据显示，2003年我国青霉素工业盐的生产总量已经达到23500吨，中间体6-APA的产量为4075吨，青霉素工业盐出口量约10700吨，占世界青霉素工业盐需求的60%以上，生产呈现出高度集中的态势，其中华药集团2003年青霉素工业盐的产量达到6552吨，居国内生产企业首位。8wl, http://www.100md.com
上世纪90年代初，由于国际市场青霉素工业盐的高利润诱惑，印度和国内青霉素工业盐产业迅猛发展，并将出口作为主要的消化渠道。在此后的十几年里，国内青霉素工业盐的大规模扩产导致产能过剩，引发过同室操戈的6次价格大战，致使国际青霉素工业盐市场价格连连下挫。美国礼来、施贵宝、辉瑞等公司先后停止青霉素G钾、钠盐注射剂以及工业盐的生产，转而向我国购买原料生产半合成青霉素。而号称全球最大的青霉素生产企业荷兰帝斯曼公司从1997年开始便瞄准了中国市场，先后以合资的方式与哈药集团共同出资成立了张家口帝哈制药有限公司，与山东新华合建了新华—肯孚制药有限公司，以及与哈尔滨制药集团公司和张家口制药集团公司合作成立了张家口吉斯特—布罗卡德斯制药有限公司。“这3家公司生产的青霉素产品，全部销售到中国市场。其中头孢拉定和头孢氨苄产量已经占据中国市场60%的份额，超过了国内抗生素原料生产四大家族华药、哈药、石药、鲁抗的总和。”中国化学制药工业学会专家委员会主任俞观文说。8wl, http://www.100md.com
实际上，随着帝斯曼在中国合资企业的现身，其在中国的全面布局已经拉开帷幕：2002年，帝斯曼联络处更名为中国代表处，将总部放在上海，并在北京和广州分别设立了办事处。这些机构主要负责帝斯曼中国市场策略的制定和调整，同时负责帝斯曼进口原料药的销售。
据了解，哈药集团、新华制药集团和白云山制药集团是目前帝斯曼在中国最大的客户，这3家企业不仅能消化帝斯曼在中国合资企业年的生产量，也消化了帝斯曼相当数量的进口原料药。由帝斯曼提供的资料显示，帝斯曼在中国市场上有10亿元人民币左右的销售额。而早在2002年，帝斯曼在全球抗感染部发展战略研讨会上就已经把印度和中国确定为集团未来发展的重点方向。ji3+j, 百拇医药
毫无疑问，令帝斯曼对中国情有独钟的是中国抗生素市场强大的吞吐能力。全球药品市场一年的销售额大约是4000亿美元，其中600亿美元是抗感染药，抗生素则占了450亿美元，是其中最大的组成部分；而中国一年有2000亿人民币的药品市场，抗感染药占有其中最大的份额，大约是30%左右。中国抗生素市场每年的增长超过了20%，这一数字远远高于全球8%的平均增长率。ji3+j, 百拇医药
■降低成本是万变中的不变ji3+j, 百拇医药
追溯帝斯曼的发展史不难发现，通过大规模的购并重组而实现战略转型一直是支撑帝斯曼庞大身躯持续发展的原动力。这家有着102年历史的跨国企业，其主要业务曾先后涉足煤矿、化工、石油、能源等领域，仅1996年以来，帝斯曼就进行了4次大规模的并购。去年2月，帝斯曼斥资20亿欧元并购罗氏维生素与精细化工部门，悄无声息地成为了新的“世界维生素之王”。帝斯曼在收购完成后曾对媒体宣称，其在维生素领域并不追求高端，而是更注重低成本和规模效益，以确保市场领导者的地位。这一思路与国内维生素企业大有短兵相接之势，曾在国内维生素产业引起不小的震动。ji3+j, 百拇医药
此次帝斯曼是以“股权转让”现金清偿和“以股抵债”股权抵偿相结合的方式参股华药的，帝斯曼参股华北制药的价格是每股3.55元,远远高于华药集团以股抵债的价格每股2.46元。有证券分析人士认为，对于一贯做事低调谨慎的著名跨国医药企业帝斯曼来说，愿意以如此之高的价格参股，肯定不是一般的财务投资者。因为从华北制药目前的盈利能力看,财务投资的价值并不大。帝斯曼参股华北制药肯定有其战略意义。ji3+j, 百拇医药
对于帝斯曼与华药的此次合作，健康网首席研究员吴慧芳认为，受近年来国际青霉素市场价格大幅度下降和美元贬值的影响，帝斯曼调整产业结构，重新布局已经迫在眉睫，而中国的抗生素产能逐年增大，中国正在逐步发展为以青霉素工业盐为主，包括青霉素相关产品(6-APA)在内的生产基地。虽然当前青霉素市场并不乐观，但是显著的成本降低对于帝斯曼这样的大型跨国公司来说，仍具有强烈的吸引力。俞观文也认为，帝斯曼此次参股华药是想借助华药青霉素原料的低成本提高公司的利润，以保持其在全球青霉素及其半合成下游产品市场上的领先地位。
■帝斯曼能否引爆抗生素市场.f, 百拇医药
截至目前，帝斯曼与华药的合作详情并未真正浮出水面，华药有关人员只是透露，常幸从布鲁塞尔回来后一直在开会。而令业界尤为关注的新的酶法技术是否会让华药染指也暂时成为业界的悬疑。.f, 百拇医药
俞观文介绍，目前，国内的青霉素链条的发展非常不均衡，虽然我国青霉素工业盐有巨大的产能，但是合成中间体的技术还比较落后，在6APA、7—ADCA和GCLE三个中间体链条中，我国6APA技术已经相当成熟，年产量在4000吨以上，能够满足国内需求；7—ADCA的技术则相对落后，一直是国内中间体发展的瓶颈，年产量约300吨左右，相对于国内每年2000吨左右的需求，存在很大的缺口，大部分份额依赖进口。“一方面是工业盐的巨大产能无法消化；另一方面是由于技术、工艺的落后导致的下游中间体的匮乏，国内的青霉素市场急需调整产业结构。”.f, 百拇医药
“青霉素工业盐的大部分用于生产中间体，由于成本、环5任侍猓壳胺?br>达国家已经很少生产工业盐，而是转向购买。目前我国生产的青霉素工业盐被发达国家买走后，合成中间体又返销回来，一出一进，价格悬殊。”吴慧芳说。.f, 百拇医药
在这样的背景下，华药通过与帝斯曼合作能否引进新技术成为此次合作最大的看点。但是有业内人士认为，已经议价给华药注入2亿元人民币的帝斯曼公司不可能轻易给华药技术。目前，华药能够得到的最大好处只是销售量的保障和境外销售渠道上的借力。.f, 百拇医药
然而，据了解，目前华药集团已经将下属最优质的资产全部注入华北制药当中,这就意味着未来集团对于上市公司在资产方面的贡献将十分有限。西南证券的分析师张士元认为，在此背景下,未来帝斯曼公司作为战略投资者继续增持华药的可能性很大，那么，帝斯曼对华药技术的支持也应该在情理之中，而从目前来看，帝斯曼关停的生产线也存在向华药转移生产的可能，只是华药未来所接的单子到底多大不得而知。.f, 百拇医药
华药作为医药行业的老国企，近年来生产经营形势一直不乐观，去年青霉素大战中更是损失惨重，甚至传出不再做青霉素老大的说法。此后，华药一直图谋经营战略的转型，加大发展青霉素下游产品的力度，涉足保健品等领域寻求新的突破，但是截至目前华药所采取的一系列举措的效果似乎并未真正显现。.f, 百拇医药
此次被帝斯曼推向前台的新酶法技术被帝斯曼描述为“将生物与化学技术相结合以谋求发展的最好典范，显示了帝斯曼在人类、自然、效益三个原则上的发展战略。”
俞观文认为，新的酶法技术将从质量、收益和环保上全面体现其先进性。它的出现会带动整个青霉素领域的革命，市场格局也必将发生变化。kh9u, 百拇医药
而对于华药来说，与帝斯曼的合作固然可能会令其成为国内青霉素四大家族中摆脱初加工、低利润的怪圈的第一人，但是面对外资的进入如何进行管理与经营的重新定位实现有效衔接恐怕是华药未来发展道路上更为关键的课题。kh9u, 百拇医药
文/本报记者 方剑春kh9u, 百拇医药
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◆酶法技术在β-内酰胺类抗生素合成中的应用kh9u, 百拇医药
2004年12月7日帝斯曼(DSM)集团正式宣布将新酶法技术(DSMPureActivesTM)广泛用于阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄、头孢羟氨苄等抗生素原料药的生产。对于原料药产业来说它的问世意味着“绿色环保”成为原料药营销新概念。kh9u, 百拇医药
简单说来，所谓β-内酰胺类半合成抗生素是指青霉素G母核经化学法或生物法进一步合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一系列不同作用特点的抗生素，而这个母核前体是比较容易通过大规模的细菌发酵获得的。由于是经过生物过程与化学合成共同完成而非全化学合成，故又称半合成抗生素。kh9u, 百拇医药
目前工业化生产过程是以青霉素G(又称青霉素工业盐)经固定化青霉素酰化酶(penicillinamidaseE.C.3.5.1.11，简称PA)催化水解青霉素产生6-氨基青霉烷酸(6-aminopenicillanicacid，简称6-APA)，或青霉素G被水解成扩环酸后经催酶化水解产生7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-aminodesacetoxycephalosporanic-acid,简称7-AD-CA)。酰化酶还能以6-APA或7-ADCA为母核，催化合成各种不同的半合成青霉素(如氨基苄西林、阿莫西林等)或头孢菌素(头孢氨苄、头孢羟氨苄等)。由于半合成青霉素在效力与临床价值上优于青霉素，青霉素又很容易通过发酵而大量生产，而在半合成抗生素中起到至关重要作用的酶并不容易生产。因此近20年来，固定化酰化酶的工业化生产和应用成为酶工程研究领域中的一个重要方向。kh9u, 百拇医药
目前我国酶法工业化生产过程只到6-APA这一段，之后酰化酶应用尚不能达到传统化学合成法的质量水平，工业化生产还不能实现。主要是酶的活性、稳定性以及合成下游产品的理化指标达不到最佳水平。加上酶的价格高也不能体现酶法技术应用后工艺上的优势。kh9u, 百拇医药
DSM集团推出的“绿色酶法技术”(DSMPureActivesTM)与传统合成技术根本区别在于它不需要在有机溶剂的条件下进行化学合成，也不需要经过工艺过程中中间体结晶处理，即青霉素工业盐结晶、6-APA结晶和7-ADCA结晶，而是直接在青霉素发酵菌液条件下经DSMPureActivesTM酶的作用分步实现各级结构改变生产半合成下游产品。也就是常说的“一步直通法”。这样就大减少了工艺步骤和有机溶剂的使用。由于酶的专一性，也提高了产品的收率，降低了杂质的存留。kh9u, 百拇医药
◆近年国内重大青霉素工业盐投产扩产项目kh9u, 百拇医药
1)石药集团在呼和浩特市托克托县的1万吨青霉素建设项目，计划2004年主体封顶，2005年全部竣工投产。届时，石药集团将成为中国第一、世界第二大青霉素工业盐生产企业。kh9u, 百拇医药
2)2004年3月份，河南华星制药厂青霉素工业盐第四期工程投产，华星青霉素最大产量已接近8000吨；第五期工业盐4000吨扩产项目正在建设中，预计明年投产。届时，华星青霉素工业盐的总产量将达到1.2万吨，在国内生产能力仅次于石药。kh9u, 百拇医药
3)香港联邦制药在四川投资兴建的青霉素工业盐生产厂也已投产，产能为5000吨/年。(方剑春 )