抗乙肝病毒治疗的现状与未来
目前慢性乙肝的治疗，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，其中抗乙肝病毒(HBV)治疗是最主要的、关键的治疗措施。d!p, http://www.100md.com
■α-干扰素 临床疗效确切d!p, http://www.100md.com
α-干扰素是用于病毒性肝炎治疗的主要药物，是目前国内外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。目前临床报告数据显示，其治疗结束后的(近期)应答[转氨酶(ALT)复常、HBV-DNA及HBeAg阴转率]为40%~60%。而停药后1年(远期)应答率为20%~40%。HBsAg阴转率转低，一般在10%以下。国外资料证实：α-干扰素治疗后出现应答者，远期(随访5~10年)持续应答率可达80%~90%，而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。d!p, http://www.100md.com
α-干扰素的适应症主要是ALT明显升高(3~5倍正常值上限)、HBV复制(HBV-DNA和HBeAg均阳性)的慢性乙肝病人，不宜用于慢性HBV携带者和HB鄄sAg阴性的乙肝病人。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。对血清HBV-DNA水平高(>200皮克/毫升)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒，如艾滋病病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HDV)等感染者的疗效差。d!p, http://www.100md.com
近年来，聚乙二醇(PEG)干扰素和组合干扰素两种新的干扰素制剂应用于临床。PEG干扰素是一种长效干扰素，只需每周注射1次。国外主要将其用于治疗慢性丙肝，其治疗慢性乙肝的临床试验正在进行之中。d!p, http://www.100md.com
组合干扰素为11个α-干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙肝。d!p, http://www.100md.com
■核苷类似物 抗病毒的生力军d!p, http://www.100md.com
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。通过磷酸化，核苷类似物在人体内转化为三磷酸核苷类似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷竞争性掺人病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。d!p, http://www.100md.com
拉米夫定(3TC)：是新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS，后发现其有明显的抗HBV作用。在拉米夫定治疗至病人出现HBeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床发现，如果病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2~5倍正常值上限)，用拉米夫定治疗后的HBeAg血清转换率亦高。因此，拉米夫定治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。
应用拉米夫定治疗6~9个月以上，在HBV-DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，可引起对拉米夫定的耐药。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBV-DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用拉米夫定治疗仍能有效。当病人HBV-DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉米夫定，换用其它抗病毒药。mm7:n, 百拇医药
泛昔洛韦：为鸟嘌呤核苷类似物。泛昔洛韦口服后吸收良好，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦后，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的DNA多聚酶，阻止病毒的复制。■ 」獾亩嘀行摹⑺婊⒍哉昭芯肯允荆τ梅何袈逦?25~500毫克，每日3次，疗程16周，病人的HBV-DNA阴转率为70%，并有ALT恢复正常；HBeAg阴转率亦较低。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异，可与拉米夫定发生交叉耐药。目前主张与其它抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。mm7:n, 百拇医药
阿地福韦：为嘌呤类核苷类似物，其抗病毒作用表现在：能抑制HBV-DNA多聚酶的活性；并掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。阿地福韦的剂量≥30毫克/天时，可引起肾毒性。推荐剂量为10毫克/天。mm7:n, 百拇医药
恩他卡韦(BMS-200475)：为环氧羟炭脱氧鸟苷。体外实验和动物实验均显示其良好的抗HBV作用。国外正在进行恩他卡韦治疗慢性乙肝的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步结果证明，此药具有较强的抗HBV作用；可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物实验发现有致癌作用。mm7:n, 百拇医药
单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)：用于治疗慢性乙肝，对HBeAg和HBV-DNA的阴转率可达30%~40%。国内研究显示，其与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。其不良反应主要是胃肠道反应,最严重反应为肢痛症。mm7:n, 百拇医药
膦甲酸钠(PFA)：其化学名称为二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物，是一种新的广谱抗病毒药，国内有正大天晴药业等企业生产。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有广谱抗病毒作用。国内6家医院应用膦甲酸钠治疗122例重型乙肝病人，病死率仅21%；国内另13家医院用膦甲酸钠治疗378例慢性乙肝，HBeAg阴转率为33%，HBV-DNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效尚有待进一步的研究和观察。少数∪丝沙鱿盅蛩睾图?br>酐升高，血Ca2+升高血K+减低，应予注意。
■免疫调节 仍待发展[j2, http://www.100md.com
大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。应用针对HBV的特异性免疫调节剂，可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。因此，在抗HBV治疗中，应用有效的免疫调节剂是十分重要的。[j2, http://www.100md.com
免疫调节剂有非特异性和特异性免疫调节剂两种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽-al(thymosin-a1)、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、以及猪苓多糖等，但其疗效有限。目前研究重点是放在特异性免疫调节剂上，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV，不过目前尚没有研发出实用、可靠的临床应用药物。正在研究的这类制剂主要是治疗性疫苗，如pre-s蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等。[j2, http://www.100md.com
■中药制剂 独辟蹊径[j2, http://www.100md.com
在我国传统医学中，不少中草药都具有一定的抗病毒功能。上海长征医院报道称，用苦参素注射液治疗慢性乙肝,90天后HBeAg阴转率为44.4%,HBV-DNA阴转率为45.3%,疗效与α-干扰素对照组无显著差异，提示苦参素有望成为治疗慢性乙肝的有效药物。[j2, http://www.100md.com
北京大学第一医院的研究证实，苦参素均可以改善慢性乙肝病人肝功能，提高HBeAg和HBV-DNA的阴转率，停药后仍有持久疗效。随着抗乙肝病毒治疗的认识不断深入，苦参素在抗乙肝病毒治疗的序贯或联合方面，也逐步体现其应用价值。[j2, http://www.100md.com
近年来，国内医药界加强了对病毒型肝炎的防治研究，并在甘草制剂、苦参素制剂用于乙肝抗病毒治疗方面取得了显著效果。展望乙肝抗病毒治疗新药的研发方向，江苏正大天晴药业从事药学研发管理的陶惠启认为，应进一步研制新的高效、低毒的抗乙肝病毒药，促进植物制剂的研发和生产；针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗研究，如两种抗病毒药联用、抗病毒免疫调节剂联用等，如苦参素葡萄糖注射液与拉米夫定的联合用药、苦参素葡萄糖注射液与猪苓多糖的联合用药；逐步开发抗病毒药的靶向治疗、基因治疗。另外，治疗性疫苗也是今后抗HBV治疗研究的重要课题之一。[j2, http://www.100md.com
■周晓东 王树华(周晓东；王树华 )
■α-干扰素 临床疗效确切d!p, http://www.100md.com
α-干扰素是用于病毒性肝炎治疗的主要药物，是目前国内外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。目前临床报告数据显示，其治疗结束后的(近期)应答[转氨酶(ALT)复常、HBV-DNA及HBeAg阴转率]为40%~60%。而停药后1年(远期)应答率为20%~40%。HBsAg阴转率转低，一般在10%以下。国外资料证实：α-干扰素治疗后出现应答者，远期(随访5~10年)持续应答率可达80%~90%，而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。d!p, http://www.100md.com
α-干扰素的适应症主要是ALT明显升高(3~5倍正常值上限)、HBV复制(HBV-DNA和HBeAg均阳性)的慢性乙肝病人，不宜用于慢性HBV携带者和HB鄄sAg阴性的乙肝病人。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。对血清HBV-DNA水平高(>200皮克/毫升)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒，如艾滋病病毒(HIV)、丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HDV)等感染者的疗效差。d!p, http://www.100md.com
近年来，聚乙二醇(PEG)干扰素和组合干扰素两种新的干扰素制剂应用于临床。PEG干扰素是一种长效干扰素，只需每周注射1次。国外主要将其用于治疗慢性丙肝，其治疗慢性乙肝的临床试验正在进行之中。d!p, http://www.100md.com
组合干扰素为11个α-干扰素亚型的基因序列，用基因工程方法组合而成。主要用于治疗慢性丙肝。d!p, http://www.100md.com
■核苷类似物 抗病毒的生力军d!p, http://www.100md.com
核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。通过磷酸化，核苷类似物在人体内转化为三磷酸核苷类似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷竞争性掺人病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。d!p, http://www.100md.com
拉米夫定(3TC)：是新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS，后发现其有明显的抗HBV作用。在拉米夫定治疗至病人出现HBeAg血清转换后，继续用药6个月后复查，仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床发现，如果病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2~5倍正常值上限)，用拉米夫定治疗后的HBeAg血清转换率亦高。因此，拉米夫定治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好。
应用拉米夫定治疗6~9个月以上，在HBV-DNA多聚酶C区，可出现YMDD(酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸)变异，可引起对拉米夫定的耐药。但多数出现YMDD变异病人，仅有HBV-DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状，可继续用拉米夫定治疗仍能有效。当病人HBV-DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应停用拉米夫定，换用其它抗病毒药。mm7:n, 百拇医药
泛昔洛韦：为鸟嘌呤核苷类似物。泛昔洛韦口服后吸收良好，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦后，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的DNA多聚酶，阻止病毒的复制。■ 」獾亩嘀行摹⑺婊⒍哉昭芯肯允荆τ梅何袈逦?25~500毫克，每日3次，疗程16周，病人的HBV-DNA阴转率为70%，并有ALT恢复正常；HBeAg阴转率亦较低。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异，可与拉米夫定发生交叉耐药。目前主张与其它抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。mm7:n, 百拇医药
阿地福韦：为嘌呤类核苷类似物，其抗病毒作用表现在：能抑制HBV-DNA多聚酶的活性；并掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。阿地福韦的剂量≥30毫克/天时，可引起肾毒性。推荐剂量为10毫克/天。mm7:n, 百拇医药
恩他卡韦(BMS-200475)：为环氧羟炭脱氧鸟苷。体外实验和动物实验均显示其良好的抗HBV作用。国外正在进行恩他卡韦治疗慢性乙肝的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步结果证明，此药具有较强的抗HBV作用；可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物实验发现有致癌作用。mm7:n, 百拇医药
单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)：用于治疗慢性乙肝，对HBeAg和HBV-DNA的阴转率可达30%~40%。国内研究显示，其与胸腺肽或乙肝疫苗合用，可以提高疗效。其不良反应主要是胃肠道反应,最严重反应为肢痛症。mm7:n, 百拇医药
膦甲酸钠(PFA)：其化学名称为二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物，是一种新的广谱抗病毒药，国内有正大天晴药业等企业生产。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有广谱抗病毒作用。国内6家医院应用膦甲酸钠治疗122例重型乙肝病人，病死率仅21%；国内另13家医院用膦甲酸钠治疗378例慢性乙肝，HBeAg阴转率为33%，HBV-DNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效尚有待进一步的研究和观察。少数∪丝沙鱿盅蛩睾图?br>酐升高，血Ca2+升高血K+减低，应予注意。
■免疫调节 仍待发展[j2, http://www.100md.com
大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。应用针对HBV的特异性免疫调节剂，可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。因此，在抗HBV治疗中，应用有效的免疫调节剂是十分重要的。[j2, http://www.100md.com
免疫调节剂有非特异性和特异性免疫调节剂两种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽-al(thymosin-a1)、胸腺肽、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、以及猪苓多糖等，但其疗效有限。目前研究重点是放在特异性免疫调节剂上，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV，不过目前尚没有研发出实用、可靠的临床应用药物。正在研究的这类制剂主要是治疗性疫苗，如pre-s蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等。[j2, http://www.100md.com
■中药制剂 独辟蹊径[j2, http://www.100md.com
在我国传统医学中，不少中草药都具有一定的抗病毒功能。上海长征医院报道称，用苦参素注射液治疗慢性乙肝,90天后HBeAg阴转率为44.4%,HBV-DNA阴转率为45.3%,疗效与α-干扰素对照组无显著差异，提示苦参素有望成为治疗慢性乙肝的有效药物。[j2, http://www.100md.com
北京大学第一医院的研究证实，苦参素均可以改善慢性乙肝病人肝功能，提高HBeAg和HBV-DNA的阴转率，停药后仍有持久疗效。随着抗乙肝病毒治疗的认识不断深入，苦参素在抗乙肝病毒治疗的序贯或联合方面，也逐步体现其应用价值。[j2, http://www.100md.com
近年来，国内医药界加强了对病毒型肝炎的防治研究，并在甘草制剂、苦参素制剂用于乙肝抗病毒治疗方面取得了显著效果。展望乙肝抗病毒治疗新药的研发方向，江苏正大天晴药业从事药学研发管理的陶惠启认为，应进一步研制新的高效、低毒的抗乙肝病毒药，促进植物制剂的研发和生产；针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗研究，如两种抗病毒药联用、抗病毒免疫调节剂联用等，如苦参素葡萄糖注射液与拉米夫定的联合用药、苦参素葡萄糖注射液与猪苓多糖的联合用药；逐步开发抗病毒药的靶向治疗、基因治疗。另外，治疗性疫苗也是今后抗HBV治疗研究的重要课题之一。[j2, http://www.100md.com
■周晓东 王树华(周晓东；王树华 )