1 概述

    喜树碱(camptothecin，CPT)作为一种细胞毒性生物碱，于20世纪50年代从植物喜树中被分离出来。早期研究发现，CPT会导致严重的出血性膀胱炎和骨髓毒性，阻碍了其进一步发展。直到20世纪80年代，发现CPT是在松弛DNA超螺旋结构和DNA复制、翻译过程中起着重要作用的拓扑异构酶I的特异性抑制物后，才再度引起广泛注意。CPT与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，能抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞凋亡。

    CPA独特的拓扑异构酶I抑制特性促使人们去合成抗肿瘤活性更高、毒性更低的CPT衍生物，通过对CPT环7，9，10，11位的结构改造，获得了拓扑替康(topotecan)、依立替康(lrinotecan，CPT-11)、勒托替康(lurtolecan)、羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin，HCPT)、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、9-硝基喜树碱(9-nitrocamptothecin)、DB-67(7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin)等，其中拓扑替康和CPT-11，HCPT已用于临床治疗结肠癌、卵巢癌和小细胞肺癌。但进一步研究发现，由于CPT类药物独特的药物动力学特征、体内反应，包括药物水解和药物与血浆蛋白的相互作用，限制了其临床运用。CPT类药物包含一种d-羟基-δ-内酯的药效基团，当外环境pH>7时(如人体生理体液环境)，生物学功能较强的闭环内酯结构转化为生物学功能较弱的开环羟酸盐结构，羟酸盐结构与血浆蛋白的结合力是内酯结构的150倍。CPT和9-氨基喜树碱体外血浆结合实验表明，当反应稳定后，其内酯比例<1%；在细胞培养实验中，由于与血浆蛋白结合，CPT及其多种衍生物的抗肿瘤活性下降至近1/1000。所以，CPT类药物内酯药效基团的不稳定性、与血浆蛋白的高度结合性阻碍了其充分发挥抗肿瘤作用，限制了临床应用。

    在脂质溶解CPT的研究发现，CPT这种不溶水的物质较容易在各种脂质中溶解，并能保持生物学活性。在对中性二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)或二肉豆蔻酰磷脂甘油(DMPG)与CPT衍生物亲和性的研究中发现，9-氯-10，11-甲基烯二醇喜树碱(CMC)表现出最高亲和性 ......