有房颤史的高血压患者心血管并发症发生率和死亡率研究Life研究——亚组分析
编者按 2005年3月J Am Cokk Cardiok上相继发表了2篇文章，分别公布了LIFE研究的两项亚组分析结果。研究表明，在高血压合并房颤(AF)和左室(LV)肥大患者中，在降低主要复合终点即心血管并发症发生率和死亡率及卒中和心血管死亡方面，基于氯沙坦的治疗比基于阿替洛尔的治疗更有效；第二，在相似的降压情况下，与基于阿替洛尔的治疗相比，基于氯沙坦的降压治疗能明显减少新发心房纤颤和随后继发的卒中。鉴于心房纤颤是最常见的心律失常，是日益严重的公众健康问题，加拿大蒙特利尔心脏研究所Martiak G. Bourassa在同期发表评论文章指出，以上两项亚组分析结果的临床意义很大，提示了阻断肾素-血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在预防心脏重塑和心房纤颤中的作用。
高血压病人发生AF的危险增加了42%。新近一项研究显示，房颤的节律控制策略对生存的益处并不比控制心率策略优越。但目前还没有数据显示，传统的基于β受体阻滞剂或是直接抑制肾素血管紧张素系统的控制心率治疗可以更多地降低高血压合并房颤病人心血管并发症发生率和病死率。氯沙坦干预高血压患者生存(LIFE)研究的主要假说是，应用氯沙坦选择性阻滞血管紧张素Ⅱ1型受体，在降低高血压合并心电图(ECG)LV肥大病人的心血管并发症发生率和死亡率方面比β受体阻滞剂阿替洛尔更有效。
方 法
LIFE研究是一项前瞻性、随机、双盲、平行研究，采用双模拟技术进行。年龄在55～80岁之间的高血压合并ECG LV肥大的病人，坐位收缩压在(160～200)mmHg之间和(或)舒张压在(95～115)mmHg之间，在1～2周安慰剂治疗后，被随机分配接受氯沙坦或者阿替洛尔50 mg/天初始治疗。降压疗效不足的情况下加用氢氯噻嗪。此后，为了达到目标血压<140/90 mmHg，可以增加药物到100 mg/天并且可用其他的抗高血压治疗。从1995年6月到1997年5月入组病人，随访4年或者更长时间。342/9193例(3.7%)LIFE研究的参加者入组时有ECG证明的AF或者有AF病史或心房扑动病史，其中135例(40%)病人有持久性或者永久性AF的ECG证据。所有的终点均采用意向性分析。
结 果
与窦性节律病人相比，有AF史的病人心血管死亡率和全因死亡率、致命和非致命性卒中、心力衰竭、血管重建和心源性猝死的比率更高，但心肌梗死发生率和因心绞痛的入院率相似。
接受氯沙坦或阿替洛尔治疗的有AF病史患者的人口学特征相似。在研究期间，两组治疗药物的递增类似。
氯沙坦和阿替洛尔两个治疗组病人收缩压、舒张压和平均动脉压的降低幅度相当。在氯沙坦和阿替洛尔组，两组在发生主要终点事件之前的最后1次随访时或者随访期末的平均血压分别为145/81 mmHg和147/79 mmHg，分别下降31/17 mmHg和26/16 mmHg。阿替洛尔治疗组病人在治疗的前12个月期间心率降低程度大于氯沙坦组(9.9 次/分对3.5 次/分，P<0.001)，但是研究结束时两组类似(见图1)。
与窦性节律的病人相比，有AF病史的病人在治疗期间血清钾有增高趋势(4.21±0.41 mmok/L与4.17±0.39 mmok/L，P＝0.06)。氯沙坦和阿替洛尔两组有AF病史病人的血清钾没有差异(4.22±0.43 mmok/L对4.20±0.40 mmok/L)。
在1471病人年的随访期间，与阿替洛尔组相比，接受氯沙坦治疗的有AF病史病人发生主要复合终点的比率明显降低(图2)。此外，接受氯沙坦治疗的病人发生心血管死亡和卒中的比率也低，MI发生率没有差异。在研究期间，阿替洛尔组安装人工心脏起搏器的患者为15例(8.1%)，氯沙坦组为5例(3.2%，P＝0.065)。而且，在4.8年随访期间的每年随访中，同阿替洛尔组相比，氯沙坦有更能降低ECG证明的AF的趋势，氯沙坦组房颤发生率为50.3%，阿替洛尔组为55.7%，风险比率(HR)为0.86(P＝0.30)，即氯沙坦组房颤风险降低了14%。
比较在LIFE研究入组时有AF病史，但是没有临床糖尿病、冠心病、脑血管病或者周围血管疾病的病人，氯沙坦组77例病人中10例发生复合终点事件，阿替洛尔组82例病人中22例发生复合终点事件(26.3/1000病人年对62.8/1000病人年，HR为0.57，P＝0.008)。氯沙坦和阿替洛尔组里分别有5例与17例病人发生卒中(13.1/病人年对47.1/病人年，HR为0.52，P＝0.025)。氯沙坦组心血管死亡人数也有降低趋势，但未达到统计学差异(12.8/病人年对25.7/1000病人年；HR为0.60，P＝0.06)。
讨 论
本研究在以下几方面拓展了AF及其治疗。首先，像以前在大多数正常血压人群中得出的数据一样，我们发现，因为LV肥大的存在，AF可使高血压病人心血管并发症发生危险和死亡危险增加。第二，在以前的有效血压控制的益处的证据基础上，本研究首次证实，在高血压合并心房纤颤的病人中，在相似的降压情况下，一种药物比另一种药物对预后的益处更大。在LIFE研究中，从治疗第1年开始，与阿替洛尔治疗组相比，氯沙坦治疗组主要复合终点发生率及心血管病死率和卒中发生率显著降低。第三，本研究首次提示，在降低有心房纤颤病史的高血压病人心房纤颤复发方面，氯沙坦优于阿替洛尔。鉴于心房纤颤病人比窦性节律者更易发生活动耐量降低和呼吸困难，因此保持病人的窦性节律经常是临床上优先考虑的。
这项研究的另一项重要的发现是，与氯沙坦相比，事实上β受体阻滞剂治疗似乎并未降低心源性猝死的发生危险。这是令人惊讶的，因为许多人认为β受体阻滞剂是预防心源性猝死的首选治疗。在本研究中，即使两组心源性猝死发生率没有统计学差异，氯沙坦组患者的发生危险也比阿替洛尔组降低了48%。而且，即使在入组时病人的平均心率达75次/分，β受体阻滞剂组需要接受人工心脏起搏器置入的患者也更多。氯沙坦也降低心率，但是效果弱于阿替洛尔，在研究结束时心率的差异较小。这可能是由于氯沙坦阻滞RAAS从而抑制了交感神经系统的活性。
机 制
在高血压合并左室肥厚的人群中，氯沙坦对于心血管并发症发生率和死亡率方面的额外作用，我们认为，可能与氯沙坦对心房和心室肥大的消退作用平行。
氯沙坦治疗降低血管性事件的另一可能的解释是，其对心房纤颤的病人动脉粥样硬化形成或凝血系统活性有很大影响。氯沙坦的益处不局限于血管疾病或糖尿病高危病人，而且显示在高血压和心房纤颤病人中，提示氯沙坦对于心房纤颤的病人益处是由于预防和延缓血管疾病的进展。
结 论
在高血压合并LV肥大且有AF病史的患者中，在降低主要复合终点(心血管并发症发生率和死亡率)以及次要终点(卒中和心源性死亡)发生危险方面，以氯沙坦为基础的治疗比阿替洛尔为基础的治疗更有效。与传统的抗高血压和抗心律失常治疗相比，不需要β受体阻滞剂控制心率的高血压合并房颤病人，似乎从氯沙坦治疗获益更多。(安然摘择自J Am Cokk Cardiok 2005，45：705，阜外心血管病医院邱洪审校), 百拇医药
高血压病人发生AF的危险增加了42%。新近一项研究显示，房颤的节律控制策略对生存的益处并不比控制心率策略优越。但目前还没有数据显示，传统的基于β受体阻滞剂或是直接抑制肾素血管紧张素系统的控制心率治疗可以更多地降低高血压合并房颤病人心血管并发症发生率和病死率。氯沙坦干预高血压患者生存(LIFE)研究的主要假说是，应用氯沙坦选择性阻滞血管紧张素Ⅱ1型受体，在降低高血压合并心电图(ECG)LV肥大病人的心血管并发症发生率和死亡率方面比β受体阻滞剂阿替洛尔更有效。
方 法
LIFE研究是一项前瞻性、随机、双盲、平行研究，采用双模拟技术进行。年龄在55～80岁之间的高血压合并ECG LV肥大的病人，坐位收缩压在(160～200)mmHg之间和(或)舒张压在(95～115)mmHg之间，在1～2周安慰剂治疗后，被随机分配接受氯沙坦或者阿替洛尔50 mg/天初始治疗。降压疗效不足的情况下加用氢氯噻嗪。此后，为了达到目标血压<140/90 mmHg，可以增加药物到100 mg/天并且可用其他的抗高血压治疗。从1995年6月到1997年5月入组病人，随访4年或者更长时间。342/9193例(3.7%)LIFE研究的参加者入组时有ECG证明的AF或者有AF病史或心房扑动病史，其中135例(40%)病人有持久性或者永久性AF的ECG证据。所有的终点均采用意向性分析。
结 果
与窦性节律病人相比，有AF史的病人心血管死亡率和全因死亡率、致命和非致命性卒中、心力衰竭、血管重建和心源性猝死的比率更高，但心肌梗死发生率和因心绞痛的入院率相似。
接受氯沙坦或阿替洛尔治疗的有AF病史患者的人口学特征相似。在研究期间，两组治疗药物的递增类似。
氯沙坦和阿替洛尔两个治疗组病人收缩压、舒张压和平均动脉压的降低幅度相当。在氯沙坦和阿替洛尔组，两组在发生主要终点事件之前的最后1次随访时或者随访期末的平均血压分别为145/81 mmHg和147/79 mmHg，分别下降31/17 mmHg和26/16 mmHg。阿替洛尔治疗组病人在治疗的前12个月期间心率降低程度大于氯沙坦组(9.9 次/分对3.5 次/分，P<0.001)，但是研究结束时两组类似(见图1)。
与窦性节律的病人相比，有AF病史的病人在治疗期间血清钾有增高趋势(4.21±0.41 mmok/L与4.17±0.39 mmok/L，P＝0.06)。氯沙坦和阿替洛尔两组有AF病史病人的血清钾没有差异(4.22±0.43 mmok/L对4.20±0.40 mmok/L)。
在1471病人年的随访期间，与阿替洛尔组相比，接受氯沙坦治疗的有AF病史病人发生主要复合终点的比率明显降低(图2)。此外，接受氯沙坦治疗的病人发生心血管死亡和卒中的比率也低，MI发生率没有差异。在研究期间，阿替洛尔组安装人工心脏起搏器的患者为15例(8.1%)，氯沙坦组为5例(3.2%，P＝0.065)。而且，在4.8年随访期间的每年随访中，同阿替洛尔组相比，氯沙坦有更能降低ECG证明的AF的趋势，氯沙坦组房颤发生率为50.3%，阿替洛尔组为55.7%，风险比率(HR)为0.86(P＝0.30)，即氯沙坦组房颤风险降低了14%。
比较在LIFE研究入组时有AF病史，但是没有临床糖尿病、冠心病、脑血管病或者周围血管疾病的病人，氯沙坦组77例病人中10例发生复合终点事件，阿替洛尔组82例病人中22例发生复合终点事件(26.3/1000病人年对62.8/1000病人年，HR为0.57，P＝0.008)。氯沙坦和阿替洛尔组里分别有5例与17例病人发生卒中(13.1/病人年对47.1/病人年，HR为0.52，P＝0.025)。氯沙坦组心血管死亡人数也有降低趋势，但未达到统计学差异(12.8/病人年对25.7/1000病人年；HR为0.60，P＝0.06)。
讨 论
本研究在以下几方面拓展了AF及其治疗。首先，像以前在大多数正常血压人群中得出的数据一样，我们发现，因为LV肥大的存在，AF可使高血压病人心血管并发症发生危险和死亡危险增加。第二，在以前的有效血压控制的益处的证据基础上，本研究首次证实，在高血压合并心房纤颤的病人中，在相似的降压情况下，一种药物比另一种药物对预后的益处更大。在LIFE研究中，从治疗第1年开始，与阿替洛尔治疗组相比，氯沙坦治疗组主要复合终点发生率及心血管病死率和卒中发生率显著降低。第三，本研究首次提示，在降低有心房纤颤病史的高血压病人心房纤颤复发方面，氯沙坦优于阿替洛尔。鉴于心房纤颤病人比窦性节律者更易发生活动耐量降低和呼吸困难，因此保持病人的窦性节律经常是临床上优先考虑的。
这项研究的另一项重要的发现是，与氯沙坦相比，事实上β受体阻滞剂治疗似乎并未降低心源性猝死的发生危险。这是令人惊讶的，因为许多人认为β受体阻滞剂是预防心源性猝死的首选治疗。在本研究中，即使两组心源性猝死发生率没有统计学差异，氯沙坦组患者的发生危险也比阿替洛尔组降低了48%。而且，即使在入组时病人的平均心率达75次/分，β受体阻滞剂组需要接受人工心脏起搏器置入的患者也更多。氯沙坦也降低心率，但是效果弱于阿替洛尔，在研究结束时心率的差异较小。这可能是由于氯沙坦阻滞RAAS从而抑制了交感神经系统的活性。
机 制
在高血压合并左室肥厚的人群中，氯沙坦对于心血管并发症发生率和死亡率方面的额外作用，我们认为，可能与氯沙坦对心房和心室肥大的消退作用平行。
氯沙坦治疗降低血管性事件的另一可能的解释是，其对心房纤颤的病人动脉粥样硬化形成或凝血系统活性有很大影响。氯沙坦的益处不局限于血管疾病或糖尿病高危病人，而且显示在高血压和心房纤颤病人中，提示氯沙坦对于心房纤颤的病人益处是由于预防和延缓血管疾病的进展。
结 论
在高血压合并LV肥大且有AF病史的患者中，在降低主要复合终点(心血管并发症发生率和死亡率)以及次要终点(卒中和心源性死亡)发生危险方面，以氯沙坦为基础的治疗比阿替洛尔为基础的治疗更有效。与传统的抗高血压和抗心律失常治疗相比，不需要β受体阻滞剂控制心率的高血压合并房颤病人，似乎从氯沙坦治疗获益更多。(安然摘择自J Am Cokk Cardiok 2005，45：705，阜外心血管病医院邱洪审校), 百拇医药