黄药子抗肿瘤作用的研究进展
【摘要】 黄药子药用历史悠久，可单方、复方应用于肿瘤的治疗。黄药子含有甾体皂甙、二萜内酯及1-(3-丙氨基)-2-甲基哌啶活性成分等。它在体内和体外均有一定的抗肿瘤作用，抗瘤活性随剂量增大而增大。然而其抗肿瘤机制尚不明确，抑制甲硫氨酸氨肽酶Ⅱ活性可能是黄药子抗肿瘤的一个机制。总之，黄药子的抗肿瘤作用有待进一步研究。
黄药子(Tuber Dioscoreae)又名黄独(Dioscorea bulbifera L)、香芋、红药子等，为薯蓣科薯蓣属植物黄独的块茎。主要分布于长江以南各地。黄药子之名始载于宋代《开宝本草》，其性寒苦，入肝、肺经。古代认为有清热解毒，凉血止血，消肿散瘿的功效。《千金月令》中已经记载用黄药子酒可以治疗甲状腺癌的治疗方法。中医临床用黄药子单、复方制剂进行抗肿瘤的治疗，疗效明显。现代药物研究表明本品含有多种抗癌化学成分，其抗肿瘤效果明显，同时对多种皮肤真菌有抑制作用。
1 黄药子抗癌的古今运用
黄药子药用历史悠久。宋代对黄药子的药性和功效已经有明确的认识。《开宝本草》记载:“黄药子苦，平，无毒。主治恶肿疮瘘，喉痹，蛇犬咬毒”。表明当时的医家已经认识到黄药子具有抗肿瘤的功效。《斗门方》以黄药子一斤，浸洗净，酒一斗浸之，每日早晚常服一盏的方法治疗瘿气。明代《本草纲目》中明确记载了黄药子功效为“凉血降火，消瘿解毒”。黄药子酒治疗瘿气的历史悠久。古代将瘿气分成5类，包括石瘿、肉瘿、筋瘿、血瘿和气瘿，从现代医学的角度来看不仅包括了甲状腺种，还包括了甲状腺癌等肿瘤疾病。现代中医学扩大了黄药子的抗肿瘤的范围。临床常以黄药子煎剂、酊剂、流浸膏治疗地方性甲状腺肿及与甲状腺有关的囊肿、中毒症、功能亢进和肿瘤等。黄药子酊剂对食道癌、胃癌、直肠癌等消化道癌症有明显的近期疗效。对乳腺癌、宫颈癌、肺癌也有一定的效效。刘静 [1] 根据其入肺经，治疗恶肿疮瘘的功用，单味应用治疗肺癌，收效明显:患者治疗以黄药子为主，辅以西药对症治疗，未使用其它中药，CT检查癌肿由3cm×3cm×3cm缩小为2.64cm×1.67cm×2.00cm，肿大的淋巴结消失。张文杰 [2] 将张仲景的《旋覆代赭汤》和张锡纯的《参赭培气汤》化裁为《灵仙代赭汤》用于治疗食道癌108例取得缓解率4.63%，有效率43.51%，稳定率90.74%，恶化率仅占9.26%的效果。陈氏用消恶性淋巴瘤方(白花蛇舌草30～90g，山慈菇、棱术、炒白术各15～30g，僵蚕、夏枯草各30g，昆布、煅牡蛎、煅瓦楞子各30～60g，炮山甲、黄药子各9～15g，全蝎6～12g，甘草6g)每日1剂，治疗11例，存活1年以内29例，存活1～2年4例，存活2～5年1例，存活5～10年2例，存活10年以上2例 [3] 。以上的临床报道提示黄药子具有一定的抗肿瘤作用。为了黄药子的进一步开发利用，有关学者用现代科研技术对黄药子的化学成分及它们的抗肿瘤效应进行了研究。
2 黄药子化学成分
黄药子化学成分比较复杂，传统的植物化学研究发现黄药子中含蔗糖、还原糖、淀粉、皂甙、鞣质、黄独素B、C(DiosbulbinsB.C.)、薯蓣皂甙元(Diosgenin)，二萜内酯等多种成分。产地不同，薯蓣皂甙元的含量不同。Marker [4] 曾报导黄药子含甾体皂甙，水解后可生成3种皂甙元，以薯蓣皂甙元(Diosgenin)为主要成分，含量0.45%，并有少量雅姆皂甙(Yamogenin约0.02%)及克里托皂甙(Kryptogenin约0.03%)。这与其它研究的成分略有不同。墨西哥产地的黄独含有的薯蓣皂甙元，约莫皂甙元和克里托皂甙元3种甙元成分较高，而丽江、云南产地样品中的含量较低 [5] 。二萜内酯主要来自野生黄独。目前已分离出来8种去甲基呋喃二萜内酯，根据立体结构的不同分别命名为Diosbulbin A、B、C、D、E、F、G、H，又称为黄药子素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚、辛 [6] 。还有其他成分，如Gao等 [7] 用乙酸乙酯提纯，并用HPLC分析得到山奈酚、3，5-二甲基醚、山核桃黄素、儿茶酚、杨梅素、槲皮素3-0-吡喃型半乳糖、杨梅素3-0-吡喃型半乳糖苷、杨梅素3-0-葡萄糖苷等黄酮类化合物和黄独素B等8种成分。
3 黄药子抗肿瘤效力及其机制的研究
黄药子在抗肿瘤方面临床运用广泛，特别是在中西医结合治疗消化道恶性肿瘤的治疗中目前对黄药子抗肿瘤的效力有体内和体外的研究。体外基础研究表明黄药子的确有明显的抑制肿瘤生长的作用。Gao等 [7] 发现黄药子75%的乙醇提取物能抑制佛波酯诱导的JB6小鼠表皮细胞癌变。他们提纯分离得到的多种成分在软琼脂克隆形成实验中有抑制肿瘤细胞形成作用，其中杨梅素的IC50最低，为10.06uM。
体内研究进一步证实黄药子有抗肿瘤作用，且存在一定的量效关系。Testuya Komori [8] 实验发现黄独素A、黄独素B及黄独素A 2 -O-葡萄糖甙对小鼠S180实体瘤有明显的抑制作用，黄独素A 2 -O-葡萄糖甙、黄独素B、黄独 素A的抑瘤率分别高达70.50%、57.89%及50.19%。而另外的实验 [9] 报道通过极性较大的乙醇渗漏，减压提取得到黄药子醇提物(HYZ)，并检测了其50mg/kg和100mg/kg两个剂量组对小鼠H22(肝癌)，S180(肉瘤)，EAC(腹水癌)3种移植肿瘤的抑瘤作用，研究表明50mg/kg和100mg/kg对小鼠肝癌的抑制率分别为19.5%和36.3%，对小鼠肉瘤的抑制率为24.3%和31.6%，结果说明黄药子醇提物对S180(肉瘤)50mg/kg有一定的抑制作用，小鼠平均瘤重明显低于对照组。他们进一步观察小鼠存活天数，发现对照组平均存活17天，给药组平均存活31.6天，表明黄药子确有一定的抗癌作用。
黄药子抗肿瘤的机制尚不明确。目前已知其活性高低与成分极性大小有关。李建恒等 [10] 采用不同极性的有机溶剂进行化学提取，选择动物整体实验肿瘤模型和离体人的肿瘤细胞株为筛选对象对黄药子的种种提取物进行筛选，结果显示用极性较小的有机溶剂提取的黄药子成分的抗肿瘤的活性最高。抑制甲硫氨酸氨肽酶Ⅱ(MethionˉineaminopeptidaseⅡ，MetAP2)活性可能是黄药子抗肿瘤的一个机制。周家容等 [11] 在用黄药子乙醇浸提物柱层析分离的组分进行活性筛选时，发现黄药子成分1-(3-丙氨基)-2-甲基哌啶对MetAP2具有很强的活性。
4 结语
综上所述，目前已经明确黄药子中的主要有效成分有甾体皂甙、二萜内酯及1-(3-丙氨基)-2-甲基哌啶。这些为黄药子临床抗肿瘤应用提供了实验学基础。但是由于黄药子的长期使用会产生明确的毒副作用，可引起肝细胞脂肪变性，糖原增多，甚至灶性坏死，也可引起肾小管上皮细胞变性、坏死。可能原因是黄药子直接损伤了肝肾细胞，使萄萄糖-6-磷酸酶和琥珀酸脱氢酶活性受抑制所致 [12] 。然而其毒性成分还不明确，黄药子的毒性成分与有效成分之间的关系还有待进一步研究。为了明确黄药子有效成分的作用机制和毒副反应，我们可以应用细胞分子生物学等技术，针对新靶点进行抗癌药物。可以根据化合物与新靶点活性的构效关系找到先导化合物，并对活性化合物进行系列开发，可能会提高黄药子开发的成功率。
参考文献
1 刘静.黄药子临床用药新得.中国民族民间医药杂志，1996，20:31-32.
2 张文杰.灵仙代赭汤治疗食道癌108例临床体会.河南中医，1940，14(6):352.
3 陈林才.消恶性淋巴瘤方治疗恶性淋巴瘤11例.浙江中医杂志，1988，23(8):365-366.
4 Marker RE，Wagner RB，Ulshafer PR.Isolation and Structure ofThirteen New Steroidal Sapogenins.J Am Chem.Soc，1941，65:1199-1209.
5 中国医学科学院药物研究所.中药志.第二版.北京:人民卫生出版社，1982，373，478，504.
6 唐迎雪.黄药子古今临床应用研究.中国中药杂志，1995，20(7):435-438.
7 Gao HY，Masanori K.Antitumor-promoting constitiunts from Dioscorea bulbifera L.in JB6mouse epidermal cells.Biol.pharm.bull，2002，25(9):1241-1243.
8 Testuya K.Glycosides from Dioscorea Bulbifera.Toxicon，1997，35(10):1531-1536.
9 陈晓莉，吴少华，赵建斌.黄药子醇提物对小鼠移植瘤的抑瘤作用.第四军医大学学报，1998，19(3):354-355.
10 李建恒，张杏红.中药黄独抗肿瘤成分及生物活性研究.中国药业，1999，8(3):40-41。
11 周家容，张火昆，黄剑明，等.黄药子中抑制MetAP2组分的分离 鉴定.仲恺农业技术学院学报，2002，15(2):15-19.
12 苏莉，朱建华，程利宝，等.亚急性黄药子中毒的实验病理学研究.法医学杂志，2003，19(2):81-83.
作者单位:1 510180广东省药品检验所
2 510080广州中山大学药学院临床药理研究所
(收稿日期:2004-03-12) (编辑维 兰), 百拇医药(黄文静 钟诗龙 龙启才)
黄药子(Tuber Dioscoreae)又名黄独(Dioscorea bulbifera L)、香芋、红药子等，为薯蓣科薯蓣属植物黄独的块茎。主要分布于长江以南各地。黄药子之名始载于宋代《开宝本草》，其性寒苦，入肝、肺经。古代认为有清热解毒，凉血止血，消肿散瘿的功效。《千金月令》中已经记载用黄药子酒可以治疗甲状腺癌的治疗方法。中医临床用黄药子单、复方制剂进行抗肿瘤的治疗，疗效明显。现代药物研究表明本品含有多种抗癌化学成分，其抗肿瘤效果明显，同时对多种皮肤真菌有抑制作用。
1 黄药子抗癌的古今运用
黄药子药用历史悠久。宋代对黄药子的药性和功效已经有明确的认识。《开宝本草》记载:“黄药子苦，平，无毒。主治恶肿疮瘘，喉痹，蛇犬咬毒”。表明当时的医家已经认识到黄药子具有抗肿瘤的功效。《斗门方》以黄药子一斤，浸洗净，酒一斗浸之，每日早晚常服一盏的方法治疗瘿气。明代《本草纲目》中明确记载了黄药子功效为“凉血降火，消瘿解毒”。黄药子酒治疗瘿气的历史悠久。古代将瘿气分成5类，包括石瘿、肉瘿、筋瘿、血瘿和气瘿，从现代医学的角度来看不仅包括了甲状腺种，还包括了甲状腺癌等肿瘤疾病。现代中医学扩大了黄药子的抗肿瘤的范围。临床常以黄药子煎剂、酊剂、流浸膏治疗地方性甲状腺肿及与甲状腺有关的囊肿、中毒症、功能亢进和肿瘤等。黄药子酊剂对食道癌、胃癌、直肠癌等消化道癌症有明显的近期疗效。对乳腺癌、宫颈癌、肺癌也有一定的效效。刘静 [1] 根据其入肺经，治疗恶肿疮瘘的功用，单味应用治疗肺癌，收效明显:患者治疗以黄药子为主，辅以西药对症治疗，未使用其它中药，CT检查癌肿由3cm×3cm×3cm缩小为2.64cm×1.67cm×2.00cm，肿大的淋巴结消失。张文杰 [2] 将张仲景的《旋覆代赭汤》和张锡纯的《参赭培气汤》化裁为《灵仙代赭汤》用于治疗食道癌108例取得缓解率4.63%，有效率43.51%，稳定率90.74%，恶化率仅占9.26%的效果。陈氏用消恶性淋巴瘤方(白花蛇舌草30～90g，山慈菇、棱术、炒白术各15～30g，僵蚕、夏枯草各30g，昆布、煅牡蛎、煅瓦楞子各30～60g，炮山甲、黄药子各9～15g，全蝎6～12g，甘草6g)每日1剂，治疗11例，存活1年以内29例，存活1～2年4例，存活2～5年1例，存活5～10年2例，存活10年以上2例 [3] 。以上的临床报道提示黄药子具有一定的抗肿瘤作用。为了黄药子的进一步开发利用，有关学者用现代科研技术对黄药子的化学成分及它们的抗肿瘤效应进行了研究。
2 黄药子化学成分
黄药子化学成分比较复杂，传统的植物化学研究发现黄药子中含蔗糖、还原糖、淀粉、皂甙、鞣质、黄独素B、C(DiosbulbinsB.C.)、薯蓣皂甙元(Diosgenin)，二萜内酯等多种成分。产地不同，薯蓣皂甙元的含量不同。Marker [4] 曾报导黄药子含甾体皂甙，水解后可生成3种皂甙元，以薯蓣皂甙元(Diosgenin)为主要成分，含量0.45%，并有少量雅姆皂甙(Yamogenin约0.02%)及克里托皂甙(Kryptogenin约0.03%)。这与其它研究的成分略有不同。墨西哥产地的黄独含有的薯蓣皂甙元，约莫皂甙元和克里托皂甙元3种甙元成分较高，而丽江、云南产地样品中的含量较低 [5] 。二萜内酯主要来自野生黄独。目前已分离出来8种去甲基呋喃二萜内酯，根据立体结构的不同分别命名为Diosbulbin A、B、C、D、E、F、G、H，又称为黄药子素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚、辛 [6] 。还有其他成分，如Gao等 [7] 用乙酸乙酯提纯，并用HPLC分析得到山奈酚、3，5-二甲基醚、山核桃黄素、儿茶酚、杨梅素、槲皮素3-0-吡喃型半乳糖、杨梅素3-0-吡喃型半乳糖苷、杨梅素3-0-葡萄糖苷等黄酮类化合物和黄独素B等8种成分。
3 黄药子抗肿瘤效力及其机制的研究
黄药子在抗肿瘤方面临床运用广泛，特别是在中西医结合治疗消化道恶性肿瘤的治疗中目前对黄药子抗肿瘤的效力有体内和体外的研究。体外基础研究表明黄药子的确有明显的抑制肿瘤生长的作用。Gao等 [7] 发现黄药子75%的乙醇提取物能抑制佛波酯诱导的JB6小鼠表皮细胞癌变。他们提纯分离得到的多种成分在软琼脂克隆形成实验中有抑制肿瘤细胞形成作用，其中杨梅素的IC50最低，为10.06uM。
体内研究进一步证实黄药子有抗肿瘤作用，且存在一定的量效关系。Testuya Komori [8] 实验发现黄独素A、黄独素B及黄独素A 2 -O-葡萄糖甙对小鼠S180实体瘤有明显的抑制作用，黄独素A 2 -O-葡萄糖甙、黄独素B、黄独 素A的抑瘤率分别高达70.50%、57.89%及50.19%。而另外的实验 [9] 报道通过极性较大的乙醇渗漏，减压提取得到黄药子醇提物(HYZ)，并检测了其50mg/kg和100mg/kg两个剂量组对小鼠H22(肝癌)，S180(肉瘤)，EAC(腹水癌)3种移植肿瘤的抑瘤作用，研究表明50mg/kg和100mg/kg对小鼠肝癌的抑制率分别为19.5%和36.3%，对小鼠肉瘤的抑制率为24.3%和31.6%，结果说明黄药子醇提物对S180(肉瘤)50mg/kg有一定的抑制作用，小鼠平均瘤重明显低于对照组。他们进一步观察小鼠存活天数，发现对照组平均存活17天，给药组平均存活31.6天，表明黄药子确有一定的抗癌作用。
黄药子抗肿瘤的机制尚不明确。目前已知其活性高低与成分极性大小有关。李建恒等 [10] 采用不同极性的有机溶剂进行化学提取，选择动物整体实验肿瘤模型和离体人的肿瘤细胞株为筛选对象对黄药子的种种提取物进行筛选，结果显示用极性较小的有机溶剂提取的黄药子成分的抗肿瘤的活性最高。抑制甲硫氨酸氨肽酶Ⅱ(MethionˉineaminopeptidaseⅡ，MetAP2)活性可能是黄药子抗肿瘤的一个机制。周家容等 [11] 在用黄药子乙醇浸提物柱层析分离的组分进行活性筛选时，发现黄药子成分1-(3-丙氨基)-2-甲基哌啶对MetAP2具有很强的活性。
4 结语
综上所述，目前已经明确黄药子中的主要有效成分有甾体皂甙、二萜内酯及1-(3-丙氨基)-2-甲基哌啶。这些为黄药子临床抗肿瘤应用提供了实验学基础。但是由于黄药子的长期使用会产生明确的毒副作用，可引起肝细胞脂肪变性，糖原增多，甚至灶性坏死，也可引起肾小管上皮细胞变性、坏死。可能原因是黄药子直接损伤了肝肾细胞，使萄萄糖-6-磷酸酶和琥珀酸脱氢酶活性受抑制所致 [12] 。然而其毒性成分还不明确，黄药子的毒性成分与有效成分之间的关系还有待进一步研究。为了明确黄药子有效成分的作用机制和毒副反应，我们可以应用细胞分子生物学等技术，针对新靶点进行抗癌药物。可以根据化合物与新靶点活性的构效关系找到先导化合物，并对活性化合物进行系列开发，可能会提高黄药子开发的成功率。
参考文献
1 刘静.黄药子临床用药新得.中国民族民间医药杂志，1996，20:31-32.
2 张文杰.灵仙代赭汤治疗食道癌108例临床体会.河南中医，1940，14(6):352.
3 陈林才.消恶性淋巴瘤方治疗恶性淋巴瘤11例.浙江中医杂志，1988，23(8):365-366.
4 Marker RE，Wagner RB，Ulshafer PR.Isolation and Structure ofThirteen New Steroidal Sapogenins.J Am Chem.Soc，1941，65:1199-1209.
5 中国医学科学院药物研究所.中药志.第二版.北京:人民卫生出版社，1982，373，478，504.
6 唐迎雪.黄药子古今临床应用研究.中国中药杂志，1995，20(7):435-438.
7 Gao HY，Masanori K.Antitumor-promoting constitiunts from Dioscorea bulbifera L.in JB6mouse epidermal cells.Biol.pharm.bull，2002，25(9):1241-1243.
8 Testuya K.Glycosides from Dioscorea Bulbifera.Toxicon，1997，35(10):1531-1536.
9 陈晓莉，吴少华，赵建斌.黄药子醇提物对小鼠移植瘤的抑瘤作用.第四军医大学学报，1998，19(3):354-355.
10 李建恒，张杏红.中药黄独抗肿瘤成分及生物活性研究.中国药业，1999，8(3):40-41。
11 周家容，张火昆，黄剑明，等.黄药子中抑制MetAP2组分的分离 鉴定.仲恺农业技术学院学报，2002，15(2):15-19.
12 苏莉，朱建华，程利宝，等.亚急性黄药子中毒的实验病理学研究.法医学杂志，2003，19(2):81-83.
作者单位:1 510180广东省药品检验所
2 510080广州中山大学药学院临床药理研究所
(收稿日期:2004-03-12) (编辑维 兰), 百拇医药(黄文静 钟诗龙 龙启才)