健择联合顺铂在转移性乳腺癌化疗的临床研究
【摘要】 目的 分析健择联合顺铂在已经用过一种或两种全身化疗方案的转移性乳腺癌，分析其近期疗效及进展时间，评价此化疗方案的毒性反应。方法 健择1000mg/m 2 静脉滴注30min，第1、8天，顺铂30mg/m 2静脉滴注1h，第3、4、5天，化疗前均推注恩丹西酮作止呕药，每21天为一疗程，病人CR后继续2个疗程，治疗至疾病进展或出现不能接受的毒性，持续至多6个疗程，每2个疗程评价疗效，复查CT或腹部B超、胸部X线片，随访2年。结果 36例转移性乳腺癌完成治疗6个疗程的11例，完成2、3、4、5个疗程的依次为3例、6例、7例、9例，随访率100%，其中CR4例，PR12例，SD14例，PD6例，中位进展时间为6个月，生存质量明显提高，化疗毒性可以耐受。结论 健择联合顺铂对于已经用过一种或两种全身化疗方案的复发转移性乳腺癌病人是有效的，毒性反应是可以接受的，值得临床进一步推广应用。
化疗是治疗转移性乳腺癌的主要手段，特别是经过含蒽环类药物联合方案治疗无效或复发的病人，迄今尚缺乏标准的挽救方案。我院使用健择联合顺铂方案治疗36例晚期乳腺癌，取得较好效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 本研究入组为2001年1月～2003年1月在我院住院治疗的36例已经用过一种或两种全身化疗方案的晚期乳腺癌患者，患者及家属均同意使用本方案，诊断经组织病理学证实，主要病理类型为浸润性导管癌，有至少1个可评价病灶(骨、脑转移灶除外)，年龄28～61岁，中位年龄52岁，均为女性，ECOG评分0～2分，化疗前均做血常规、肝、肾功能、心电图、胸腹CT、骨ECT、脑CT等检查。血象:WBC≥3500/mm 3 ，N≥2000/mm3 ，PLT≥100，000/mm 3 ，Hb≥10g/dl，Cr≤1.6mg/dl，TBIL≤正常值上限的1.25倍，AST和ALT≤正常值上限的2.5倍，ALP<正常值上限的5倍，无心功能不全，无合并感染。排除标准:合并其它恶性肿瘤，或仅有骨、脑转移，腹水、胸膜浸润，或合并严重的其它疾病。入组病人先前所行化疗方案含阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶、诺维本、希罗达等药，且距离最后一次化疗时间至少4周。曾用术后辅助化疗有88.9%，曾用术前辅助化疗为19.4%，曾用晚期一线化疗的有27.8%。曾行手术的有91.7%，曾行放疗的有61.1%，曾行激素治疗的有52.8%，平均转移病灶数约为1.47个，其中有肝转移的17例，骨转移的12例，肺转移的13例，皮肤转移4例，淋巴结转移的5例，胸壁转移2例，36例病人入组12个月。
1.2 化疗方案 病人接受吉西他滨(健择，GEM，美国礼来公司)1000mg/m 2 静脉滴注30min，第1、8天，顺铂30mg/m 2 静脉滴注1h，第3、4、5天，化疗前均推注恩丹西酮作止呕药，每21天为1个疗程，病人CR后继续2个疗程，治疗至疾病进展或出现不能接受的毒性持续至多6个疗程，每2个疗程评价疗效，复查CT或腹部B超、胸部X线片。随访率100%，随访2年。
1.3 疗效评价标准 按WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。药物毒性反应按WIO抗癌毒性反应分为0～Ⅳ度。
2 结果
2.1 疗效 健择联合顺铂方案治疗36例晚期病人，完成治疗6个疗程的11例，完成2、3、4、5个疗程的依次为3例、6例、7例、9例，共完成163个疗程，平均每个病人4.5个疗程，随访率100%，其中CR4例，PR12例，SD14例，PD6例，无进展时间>12个月的有19例，生存质量明显提高。各参数如表1。
表1 各项参数表(略)
注:P<0.05，OR客观有效(CR+PR)
2.2 毒性反应 所有病人均耐受本方案化疗，没有合并感染，毒性反应，见表2。
表2 36例患者健择联合顺铂化疗的毒性反应(略)
3 讨论
转移性乳腺癌基本上是不可治愈的，病人一经诊断且接受传统化疗方案治疗的中位生存时间为12～24个月[1] ，对于曾使用过蒽环类方案失败的转移性乳腺癌，选择何种化疗方案目前还没有共识。
健择是由美国礼来公司研制的新一代抗代谢类抗肿瘤药物，主要作用于DNA合成期和晚G 1 期，并可阻止细胞由G 1 期进入S期。其活性代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷(dFdCDP)和双氟三磷酸脱氧胞苷(dFdCTP)抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸的量，使DNA双链合成中止，双链断裂，细胞死亡。dFdCTP还可以与dCTP竞争性渗入DNA链中，抑制DNA链继续延长， 并通过掩饰链作用于干扰DNA的自我修复机制;亦可阻止RNA的合成，最终导致细胞的调亡。FDA早期批准健择适应证包括:胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等，近些年来发现有更广泛的抗瘤作用，乳腺癌的单药和联合化疗的疗效也经临床研究得到了证实。健择对多种实体肿瘤有效，毒性较少，且与其它化疗药无重叠毒性，对晚期乳腺癌单药一线有效率为14%～37%，曾有学者报道用过蒽环类或紫杉醇等药的挽救性治疗其单药有效率为12%～30% [2] 。很多Ⅱ期临床试验联合健择和紫杉醇、诺维本、长春地辛、顺铂、5-氟脲嘧啶等，对于先前用过蒽环类的晚期乳腺癌都有较高的有效率[3] 。
顺铂作为一线治疗转移性乳腺癌，单药有效率为50%，但二线治疗有效率<10%，顺铂常与其它药物联用，顺铂联合紫杉醇/诺维本一线治疗转移性乳腺癌有效率60%，顺铂联合5-FU灌注和表阿霉素/紫杉醇/诺维本一线有效率为60%～80%，顺铂联合紫杉醇/诺维本/健择二线治疗有效率为40%～50%。在局部晚期乳腺癌，含顺铂方案有效率>80%。这说明含顺铂方案在晚期乳腺癌化疗中有重要作用 [4] 。
国外Heinemann V等报道健择联合顺铂作为一线化疗有效率为80%，二线化疗有效率为26%～50%.毒性可以接受，主要为中性粒细胞减少和血小板减少 [5] 。Nagourney RA.等报道健择联合顺铂在晚期乳腺癌化疗取得较好效果30例病人，3例(10%)CR，12例(40%)PR，总有效率50%。中位进展时间14周。化疗有效者为23.5周，从8～68周波动，毒性包括Ⅲ和Ⅳ度骨髓毒性 [6] 。S.Fcps，Z.Alauddin等报道健择联合顺铂在晚期乳腺癌二线化疗21例病人，中位年龄46岁，14.3%CR，47.6%PR，总有效率61.9%，28.6%SD，9.5%PD，毒性包括骨髓毒性及胃肠道、肾毒性 [7] ，国内北京军事科学院肿瘤医院B.Xu，K.Li等报道健择、顺铂有不同的作用机制，缺乏交叉耐药性和重叠毒性，且于临床和临床前研究中证明有协同作用，他们报道健择联合顺铂在36例使用过阿霉素化疗无效的晚期乳腺癌病人总有效率44.4%，CR5.5%，PR38.9% [8] 。J.Stemmler，B.Wohlrab等报道健择联合顺铂在使用过阿霉素、紫杉醇的晚期乳腺癌化疗35例病人，总有效率34.3%，CR6%，PR29%，SD37%，中位生存时间为11.9个月，中位进展时间为6.1个月 [9] 。我们初步研究了36例转移性乳腺癌病人，入组前所行化疗方案含阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等药，入组后使用健择联合顺铂化疗，CR4例，PR12例，总有效率44.4%，无进展时间>12个月的有19例，生存质量均有提高，毒性反应方面，Ⅲ度、Ⅳ度血白细胞下降率为22.2%，未出现发热性粒细胞减少，Ⅲ度、Ⅳ度贫血5.6%，Ⅲ度、Ⅳ度血小板下降率为19.4%，有2例病人需输注血小板，均没有发生活动性出血，与国外报道相仿。非血液毒性如无力、呕吐、脱发、腹泻、口腔炎、皮疹、外周神经毒性、肝肾毒性等较轻。
健择联合顺铂对于复发转移的乳腺癌病人是有效的，毒性反应是可以接受的，值得临床进一步探讨。
参考文献
1 Bergh J，Jonsson PE，Glimelius B，et al.A systematic overview of chemotherapy effects in breast cancer.Acta oncol，2001，40:253-281.
2 Silvestris N，D’Aprile M，Andreola G，et al.Operative Unit of Medical Oncology，Oncology Center‘Giorgio Porfiri’，Latina，Italy.Rationale for the use of gemcitabine in breast cancer(Review).Int J Oncol，2004，24(2):389-98.
3 Heinemann V.Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer.Oncology，2003，64(3):191-206.
4 M.P.Decatris，a，S.Sundarb，K.J.O’Byrnea.a University Department of Oncology，The Osborne Building，Leicester Royal Infirmary，Leicester LE15WW，UK;b Department of Clinical Oncology，Nottingham City Hospital，Hucknall Road，Nottingham NG51PB，UK;Platinum-based chemotherapy in metastatic breast cancer:current status，Cancer Treatˉment Reviews.
5 Heinemann V，Klinikum，Grosshadern，Munich，Germany.Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer.Clin Breast Cancer，2002，3(Suppl1):24-29.
6 Nagourney RA，Link JS，Blitzer JB，et al.Rational Therapeutics，Inc，Long Beach Memorial Medical Center，and Memorial Breast Center， Long Beach，CA，USA.Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated，relapsed breast cancer patients.J Clin Onˉcol，2000，18(11):2245-2249.
7 S.Fcps，Z.Alauddin，E.Rehman，et al.King Edward Medical College/Mayo Hospital，Lahore，Pakistan，Proc Am Soc Clin Oncol22:2003(abstr212)，53.
8 B.Xu，K.Li，D.Liu，Department of Medical Oncology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，China;Tianjin Tumor Hospital，Tianjin，China;Beijing Military General Hospital，Beijing，China，Proc Am Soc Clin Oncol22:page53，2003(abstr211).
9 J.Stemmler，B.Wohlrab，D.Bosse，et al.Medical Department III，Uniˉversity of Munich，Munchen，Germany;Oncologic Practice Munich，Munchen，Germany;Oncologic Practice Neuss，Neuss，Germany et al.Proc Am Soc Clin Oncol22:2003(abstr291)，73.
作者单位:528400广东省中山市人民医院化疗科
(编辑李 木), 百拇医药(张俊凯 彭杰文 贺景焕 萧剑军)
化疗是治疗转移性乳腺癌的主要手段，特别是经过含蒽环类药物联合方案治疗无效或复发的病人，迄今尚缺乏标准的挽救方案。我院使用健择联合顺铂方案治疗36例晚期乳腺癌，取得较好效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例选择 本研究入组为2001年1月～2003年1月在我院住院治疗的36例已经用过一种或两种全身化疗方案的晚期乳腺癌患者，患者及家属均同意使用本方案，诊断经组织病理学证实，主要病理类型为浸润性导管癌，有至少1个可评价病灶(骨、脑转移灶除外)，年龄28～61岁，中位年龄52岁，均为女性，ECOG评分0～2分，化疗前均做血常规、肝、肾功能、心电图、胸腹CT、骨ECT、脑CT等检查。血象:WBC≥3500/mm 3 ，N≥2000/mm3 ，PLT≥100，000/mm 3 ，Hb≥10g/dl，Cr≤1.6mg/dl，TBIL≤正常值上限的1.25倍，AST和ALT≤正常值上限的2.5倍，ALP<正常值上限的5倍，无心功能不全，无合并感染。排除标准:合并其它恶性肿瘤，或仅有骨、脑转移，腹水、胸膜浸润，或合并严重的其它疾病。入组病人先前所行化疗方案含阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶、诺维本、希罗达等药，且距离最后一次化疗时间至少4周。曾用术后辅助化疗有88.9%，曾用术前辅助化疗为19.4%，曾用晚期一线化疗的有27.8%。曾行手术的有91.7%，曾行放疗的有61.1%，曾行激素治疗的有52.8%，平均转移病灶数约为1.47个，其中有肝转移的17例，骨转移的12例，肺转移的13例，皮肤转移4例，淋巴结转移的5例，胸壁转移2例，36例病人入组12个月。
1.2 化疗方案 病人接受吉西他滨(健择，GEM，美国礼来公司)1000mg/m 2 静脉滴注30min，第1、8天，顺铂30mg/m 2 静脉滴注1h，第3、4、5天，化疗前均推注恩丹西酮作止呕药，每21天为1个疗程，病人CR后继续2个疗程，治疗至疾病进展或出现不能接受的毒性持续至多6个疗程，每2个疗程评价疗效，复查CT或腹部B超、胸部X线片。随访率100%，随访2年。
1.3 疗效评价标准 按WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。药物毒性反应按WIO抗癌毒性反应分为0～Ⅳ度。
2 结果
2.1 疗效 健择联合顺铂方案治疗36例晚期病人，完成治疗6个疗程的11例，完成2、3、4、5个疗程的依次为3例、6例、7例、9例，共完成163个疗程，平均每个病人4.5个疗程，随访率100%，其中CR4例，PR12例，SD14例，PD6例，无进展时间>12个月的有19例，生存质量明显提高。各参数如表1。
表1 各项参数表(略)
注:P<0.05，OR客观有效(CR+PR)
2.2 毒性反应 所有病人均耐受本方案化疗，没有合并感染，毒性反应，见表2。
表2 36例患者健择联合顺铂化疗的毒性反应(略)
3 讨论
转移性乳腺癌基本上是不可治愈的，病人一经诊断且接受传统化疗方案治疗的中位生存时间为12～24个月[1] ，对于曾使用过蒽环类方案失败的转移性乳腺癌，选择何种化疗方案目前还没有共识。
健择是由美国礼来公司研制的新一代抗代谢类抗肿瘤药物，主要作用于DNA合成期和晚G 1 期，并可阻止细胞由G 1 期进入S期。其活性代谢产物双氟二磷酸脱氧胞苷(dFdCDP)和双氟三磷酸脱氧胞苷(dFdCTP)抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸的量，使DNA双链合成中止，双链断裂，细胞死亡。dFdCTP还可以与dCTP竞争性渗入DNA链中，抑制DNA链继续延长， 并通过掩饰链作用于干扰DNA的自我修复机制;亦可阻止RNA的合成，最终导致细胞的调亡。FDA早期批准健择适应证包括:胰腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等，近些年来发现有更广泛的抗瘤作用，乳腺癌的单药和联合化疗的疗效也经临床研究得到了证实。健择对多种实体肿瘤有效，毒性较少，且与其它化疗药无重叠毒性，对晚期乳腺癌单药一线有效率为14%～37%，曾有学者报道用过蒽环类或紫杉醇等药的挽救性治疗其单药有效率为12%～30% [2] 。很多Ⅱ期临床试验联合健择和紫杉醇、诺维本、长春地辛、顺铂、5-氟脲嘧啶等，对于先前用过蒽环类的晚期乳腺癌都有较高的有效率[3] 。
顺铂作为一线治疗转移性乳腺癌，单药有效率为50%，但二线治疗有效率<10%，顺铂常与其它药物联用，顺铂联合紫杉醇/诺维本一线治疗转移性乳腺癌有效率60%，顺铂联合5-FU灌注和表阿霉素/紫杉醇/诺维本一线有效率为60%～80%，顺铂联合紫杉醇/诺维本/健择二线治疗有效率为40%～50%。在局部晚期乳腺癌，含顺铂方案有效率>80%。这说明含顺铂方案在晚期乳腺癌化疗中有重要作用 [4] 。
国外Heinemann V等报道健择联合顺铂作为一线化疗有效率为80%，二线化疗有效率为26%～50%.毒性可以接受，主要为中性粒细胞减少和血小板减少 [5] 。Nagourney RA.等报道健择联合顺铂在晚期乳腺癌化疗取得较好效果30例病人，3例(10%)CR，12例(40%)PR，总有效率50%。中位进展时间14周。化疗有效者为23.5周，从8～68周波动，毒性包括Ⅲ和Ⅳ度骨髓毒性 [6] 。S.Fcps，Z.Alauddin等报道健择联合顺铂在晚期乳腺癌二线化疗21例病人，中位年龄46岁，14.3%CR，47.6%PR，总有效率61.9%，28.6%SD，9.5%PD，毒性包括骨髓毒性及胃肠道、肾毒性 [7] ，国内北京军事科学院肿瘤医院B.Xu，K.Li等报道健择、顺铂有不同的作用机制，缺乏交叉耐药性和重叠毒性，且于临床和临床前研究中证明有协同作用，他们报道健择联合顺铂在36例使用过阿霉素化疗无效的晚期乳腺癌病人总有效率44.4%，CR5.5%，PR38.9% [8] 。J.Stemmler，B.Wohlrab等报道健择联合顺铂在使用过阿霉素、紫杉醇的晚期乳腺癌化疗35例病人，总有效率34.3%，CR6%，PR29%，SD37%，中位生存时间为11.9个月，中位进展时间为6.1个月 [9] 。我们初步研究了36例转移性乳腺癌病人，入组前所行化疗方案含阿霉素、紫杉醇、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶等药，入组后使用健择联合顺铂化疗，CR4例，PR12例，总有效率44.4%，无进展时间>12个月的有19例，生存质量均有提高，毒性反应方面，Ⅲ度、Ⅳ度血白细胞下降率为22.2%，未出现发热性粒细胞减少，Ⅲ度、Ⅳ度贫血5.6%，Ⅲ度、Ⅳ度血小板下降率为19.4%，有2例病人需输注血小板，均没有发生活动性出血，与国外报道相仿。非血液毒性如无力、呕吐、脱发、腹泻、口腔炎、皮疹、外周神经毒性、肝肾毒性等较轻。
健择联合顺铂对于复发转移的乳腺癌病人是有效的，毒性反应是可以接受的，值得临床进一步探讨。
参考文献
1 Bergh J，Jonsson PE，Glimelius B，et al.A systematic overview of chemotherapy effects in breast cancer.Acta oncol，2001，40:253-281.
2 Silvestris N，D’Aprile M，Andreola G，et al.Operative Unit of Medical Oncology，Oncology Center‘Giorgio Porfiri’，Latina，Italy.Rationale for the use of gemcitabine in breast cancer(Review).Int J Oncol，2004，24(2):389-98.
3 Heinemann V.Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer.Oncology，2003，64(3):191-206.
4 M.P.Decatris，a，S.Sundarb，K.J.O’Byrnea.a University Department of Oncology，The Osborne Building，Leicester Royal Infirmary，Leicester LE15WW，UK;b Department of Clinical Oncology，Nottingham City Hospital，Hucknall Road，Nottingham NG51PB，UK;Platinum-based chemotherapy in metastatic breast cancer:current status，Cancer Treatˉment Reviews.
5 Heinemann V，Klinikum，Grosshadern，Munich，Germany.Gemcitabine plus cisplatin for the treatment of metastatic breast cancer.Clin Breast Cancer，2002，3(Suppl1):24-29.
6 Nagourney RA，Link JS，Blitzer JB，et al.Rational Therapeutics，Inc，Long Beach Memorial Medical Center，and Memorial Breast Center， Long Beach，CA，USA.Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated，relapsed breast cancer patients.J Clin Onˉcol，2000，18(11):2245-2249.
7 S.Fcps，Z.Alauddin，E.Rehman，et al.King Edward Medical College/Mayo Hospital，Lahore，Pakistan，Proc Am Soc Clin Oncol22:2003(abstr212)，53.
8 B.Xu，K.Li，D.Liu，Department of Medical Oncology，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing，China;Tianjin Tumor Hospital，Tianjin，China;Beijing Military General Hospital，Beijing，China，Proc Am Soc Clin Oncol22:page53，2003(abstr211).
9 J.Stemmler，B.Wohlrab，D.Bosse，et al.Medical Department III，Uniˉversity of Munich，Munchen，Germany;Oncologic Practice Munich，Munchen，Germany;Oncologic Practice Neuss，Neuss，Germany et al.Proc Am Soc Clin Oncol22:2003(abstr291)，73.
作者单位:528400广东省中山市人民医院化疗科
(编辑李 木), 百拇医药(张俊凯 彭杰文 贺景焕 萧剑军)