肺表面活性物质与哮喘的研究进展
1929年德国生物学家van Neergaard发现，肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)对维持正常肺功能有一定意义，但未得到重视。20世纪50年代末首次在新生儿呼吸窘迫综合征中发现存在PS合成不足，进一步的研究发现PS不但能维持正常肺功能，而且在肺部非特异性免疫中起重要作用，是肺部对抗外来病原侵袭的第一道防线。哮喘、慢性支气管炎和囊性纤维化等多种肺部疾病中都存在PS功能异常。现将近年来PS与哮喘的研究进展作一综述。
1 PS的组成、功能及作用
1.1 PS的组成 PS主要是由肺泡Ⅱ型细胞合成、贮存及分泌。其由磷脂(PL)、蛋白质和中性脂肪组成。PL约占PS总重量的85%～90%，包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)等，其主要成分为饱和的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，约占总PL的60%～70%。PS中含8%～10%蛋白质，其中80%是血清蛋白，另外是特异性肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)，已经确认的有4种，其中SP-A和SP-D为亲水性蛋白，SP-B和SP-C为疏水性蛋白。PS中还含有5%左右的中性脂肪。
1.2 PS的功能及作用
1.2.1 PS生物学功能 PS可以显著降低气道中气液界面的表面张力，维持肺泡的稳定性，防止肺泡和细支气管在呼气末萎陷，保持气道的开放状态，降低气道中的液体在极细小的支气管腔中阻塞的可能性。PS中的DPPC是一种两性分子，难溶于水，在肺泡和气道的气液界面上，其疏水的脂肪酸链端朝外、亲水端朝内形成排列紧密的单层或多层分子膜。当表面积缩小时，DPPC分子间排列的更加紧密，其产生的表面压力可以抵消液体的表面张力，从而使液体表面张力明显降低。根据Laplace公式△P=γ/R(△P为气道跨壁压，γ为表面张力，R为气道半径)，气道中γ一定时，R最小处△P最大，液体易被吸引至此形成液柱。PS的存在可使气道中的γ维持在约25～30mN/m，从而使△P<1cmH 2 O(1cm H 2 O=0.098kPa)，避免形成液柱堵塞气道 [1] 。一项体外实验进一步验证了PS的作用，用一段最狭窄处内径为0.2mm的玻璃毛细管作为体外气道模型，在最狭窄处放液体0.5μl使形成液柱堵塞管腔，在毛细管一端加压，当液体含小牛PS时，液体被挤出最狭窄处后取消压力也不再返回，可使毛细管保持开放状态;而液体为生理盐水时，取消压力后液体会立即返回，再次形成液柱堵塞管腔。
在气道的气液界面上，呼气时肺泡收缩，使得DPPC分子互相挤压，部分DPPC被挤出液面层，吸气时肺泡扩张，DPPC分子散开，液底层的PPC应及时吸附到界面进行补充，以形成完整的DPPC分子膜。PS的表面活性功能依赖于DPPC分子在液面的快速吸附和分布。单纯的DPPC不能达到这一要求，而PS中的其他成分在这一过程中起重要作用。Plasencia等 [2]报道SP-C可促进PL双分子层和单分子层之间的转变。另有研究证明PG对DPPC的吸附也有促进作用，且在一定范围内呈剂量依赖性 [3] 。
1.2.2 PS在肺部免疫中的作用 Hills等 [3] 报道PS可屏蔽导致支气管收缩反应的刺激感受器，这可能是过敏原感受器失活从而避免哮喘发作的原因。有研究发现在急性肺损伤的动物模型中PS具有抗炎作用，其可以显著降低气道炎症细胞的蛋白渗出 [4] 。PS中的SP-A和SP-D属于胶原凝集素，在肺部免疫中发挥重要作用。Hickling等 [5] 认为SP-A和SP-D不仅能识别和结合过敏原，阻止抗原致敏及变态反应的发生，且能抑制炎症细胞，减轻炎症反应。实验证明SP-A、SP-D可减轻豚鼠哮喘模型的嗜酸粒细胞炎症反应 [6] 。SP-A具有抑制肺泡巨噬细胞产生炎症细胞因子的作用 [7] 。
2 PS在哮喘时的变化
哮喘是一种由多因素引起的慢性气道炎症反应，其发病机制与诸多免疫细胞、细胞因子、生物介质及遗传因素有关。其中PS的组成和功能的异常，可能引起或加重哮喘反应。Cheng等 [8] 发现豚鼠慢性哮喘模型中支气管肺泡灌洗液(BALF)的表面活性下降，蛋白质含量增高，饱和PC在总PL中的比例下降，PS由活性强的大聚体向活性弱的小聚体的转化加速。Schmiedl等 [9] 用卵清蛋白致敏后攻击制成豚鼠哮喘模型，哮喘组与正常对照组相比发现:①PS混合物中非活性成分由56%增加到66%;②肺泡上皮有明显水肿的面积由0.7%增大到5.0%;③肺泡上皮被液体覆盖的面积由5%增大到21%;④肺阻力由14%增加到86%;⑤BALF表面张力从6mN/m增大到12mN/m。以上实验表明，动物哮喘模型存在PS组成及功能异常。Hohlfeld等 [10] 发现抗原激发24h后哮喘患者的BALF中嗜酸粒细胞、蛋白质含量、PS小聚体与大聚体的比例均明显增高，表面活性降低。BALF中含亚油酸的PC明显增多，而这正是血浆中PC的特征 [11] 。哮喘时因为炎症反应毛细血管通透性增高，血浆脂蛋白可渗出到气道中，体外实验已证实PS的表面活性功能可被血纤蛋白原及清蛋白抑制，因此认为哮喘时PS组成和功能的变化可能主要是由于气道内血浆脂蛋白的渗出导致。Hohlfeld等 [12] 发现哮喘患者抗原攻击后BALF中的嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)升高且ECP水平与PS功能不良显著相关。ECP可以显著改变PS的超微结构，抑制其功能发挥，其作用比血纤蛋白原及清蛋白更强。ECP对PS功能的抑制与浓度有关，并可被ECP抑制剂抑制。Ackerman等 [13] 报道磷脂酶A 2 (PLA 2 )也可导致哮喘时PS功能不良。哮喘时炎症细胞分泌到气道中的PLA 2 增多，PLA 2 可将PS的功能成分PC水解成磷脂酸和溶血磷脂酰胆碱(LPC)，LPC作为底物可合成嗜酸粒细胞溶血磷脂酶，进一步加速PC的水解，从而影响PS功能。另一项体外实验 [14] 验证PLA 2 、LPC、血清蛋白对PS的抑制作用。通过对抗磷脂酶的PL(DEPN-8)、SP-B及SP-C的混合物进行实验，发现该混合物和牛PS提取物相比在PLA 2 、LPC存在时活性所受影响较小，但血清蛋白对两者的抑制作用类似。说明炎症反应时PLA 2 的增多也可以影响PS的功能。哮喘时PS中的SP也发生一定的变化，并对PS功能产生影响。Haczku等 [15] 发现晚期哮喘反应与气道内液体表面张力的升高和SP-B的减少有关，并进一步说明PS功能不良可能是哮喘晚期气道反应的重要原因。Wang等 [16]发现用一种尘螨过敏原(Derp)致敏后的豚鼠在过敏原攻击后48～72h，其BALF中的SP-A和SP-D水平显著降低。
3 PS在哮喘防治中的应用
哮喘是存在PS组成和功能的异常，目前已知糖皮质激素、β 2 受体激动剂及茶碱类药物等哮喘常用药物均可刺激PS的合成及分泌，预示给予外源性PS可能对哮喘有一定的治疗作用。Westhoff等 [17] 报道1例严重哮喘患者，因病情恶化导致左下肺叶完全萎陷，局部给予牛PS提取物150mg后，萎陷的肺叶重新舒张，恢复功能。一项双盲试验 [18] 表明对哮喘患者分别给予外源性PS和安慰剂治疗后，PS可有效抑制肺因灰尘和花粉等过敏原引发的过敏反应，其效果与现有的哮喘疗法相当，且无任何副作用。Babu等 [19] 通过一项随机双盲临床试验研究吸入外源性PS粉末对过敏原导致的早期和晚期过敏反应(EAR和LAR)的作用，治疗组分别在接触过敏原前8h、0.5h给予外源性PS粉末，每次400mg，结果显示外源性PS粉末能显著抑制EAR，但对LAR作用不明显。表明给予外源性PS可治疗哮喘患者接触过敏原所导致的EAR。
Singh等 [20] 发现给予对Derp过敏原敏感的豚鼠哮喘模型不同剂量的重组人SP-D(rhSP-D)后，发现与Derp相关的IgE水平、外围血嗜酸粒细胞浓度和肺细胞浸润水平明显降低，脾细胞培养物上清液中IL-4和IL-5水平有所降低，IL-12和干扰素-γ水平升高。结果显示SP-D对erp过敏原的致敏过程和过敏反应发展均有调节作用，给予rhSP-D对哮喘有一定治疗作用。
综上所述，PS对于维持正常肺功能和调节肺部免疫具有重要意义。哮喘时，PS的组成和功能均出现异常，给予外源性PS对哮喘有防治作用，研究和开发PS相关制剂用于防治哮喘等肺部疾病将具有广阔的应用前景。
参考文献
1 Hohlfeld JM.The role of surfactant in asthma.Respir Res，2002，3(1):4.
2 Plasencia I，Rivas L，Keough KM，et al.The N-terminal segment of pulmonary surfactant lipopetide SP-C has intrinsic propensity to interˉact with and perturb phospholipid bilayers.Biochem J，2004，377(Pt1):183-193.
3 Hills BA，Chen Y，Hills YC.Adsorption of surfactant to bronchial epˉithelium:possible role of receptor unmasking in asthma.J Asthma，2003，40(4):445-450.
4 Discovery Laboratories，Inc.Humanized lung surfactant exhibits anti-inflammatory properties.Biotech Week，May7，2003:35.
5 Hickling TP，Clark H，Malhotra R，et al.Collectins and their role in lung immunity.J Leukoc Biol，2004，75(1):27-33.
6 Hohlfeld JM，Erpenbeck VJ，Krug N.Surfactant proteins SP-A and SP-D as modulators of the allergic inflammation in asthma.Pathobiology，2002-2003，70(5):287-292.
7 Alcorn JF，Wright JR.Surfactant protein A inhibits alveolar macrophage cytokine production by CD14-ndependent pathway.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，286(1):129-136.
8 Cheng G，Ueda T，Sugiyama K，et al.Compositional and functional changes of pulmonary surfactant in a guinea-pig model of chronic asthˉma.Respir Med，2001，95(3):180-186.
9 Schmiedl A，Hoymann HG，Ochs M，et al.Increase of inactive intra-alveolar surfactant subtypes in lungs of asthmatic Brown Norway rats.Virchows Arch，2003，442(1):56-65.
10 Hohlfeld JM，Ahlf K，Enhorning G，et al.Dysfunction of pulmonary surˉfactant in asthmatics after segmental allergen challenge.Am J Respir Crit Care Med，1999，159(6):1803-1809.
11 Heeley EL，Hohlfeld JM，Krug N，et al.Phospholipid molecular species of bronchoalveolar lavage fluid after local allergen challenge in asthma.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2000，278(2):305-311.
12 Hohlfeld JM，Schmiedl A，Erpenbeck VJ，et al.Eosinophil cationic proˉtein alters pulmonary surfactant structure and function in asthma.J Alˉlergy Clin Immunol，2004，113(3):496-502.
13 Ackerman SJ，Kwatia MA，Doyle CB，et al.Hydrolysis of surfactant phospholipids catalyzed by phospholipase A2and eosinophil lysophosˉpholipases causes surfactant dysfunction:a mechanism for small airway closure in asthma.Chest，2003，123(3):355.
14 Wang Z，Schwan AL，Lairson LL，et al.Surface activity of a synthetic lung surfactant containing a phospholipase-resistant phosphonolipid analog of dipalmitoyl phosphatidylcholine.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2003，285(3):550
-559.
15 Haczku A，Atochina EN，Tomer Y，et al.The late asthmatic response is linked with increased surface tension and reduced surfactant protein B in mice.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2002，283(4):755-765.
16 Wang JY，Shieh CC，Yu CK，et al.Allergen-induced bronchial inˉflammation is associated with decreased levels of surfactant proteins A and D in a murine model of asthma.Clin Exp Allergy，2001，31(4):652-662.
17 Westhoff M，Freitag L.Surfactant-treatment of complete lobar atelecˉtasis after exacerbation of bronchial asthma by infection.Pneumologie，2001，55(3):130-134.
18 Pritchard C.Synthetic surfactant relieves asthma:protects asthmatics’lungs from irritants.Medical Post，2002，38(33):78.
19 Babu KS，Woodcock DA，Smith SE，et al.Inhaled synthetic surfactant abolishes the early allergen-induced response in asthma.Eur Respir J，2003，21(6):1046-1049.
20 Singh M，Madan T，Waters P，et al.Protective effects of arecombinant fragment of human surfactant protein D in a murine model of pulmonary hypersensitivity induced by dust mite allergens.Immunol Lett，2003，86(3):299-307.
(收稿日期:2004-04-27) (编辑日 强)
作者单位:250108济南山东省生物药物研究院
250012济南山东大学生化与生物技术药物研究所, 百拇医药(凌沛学 祝美华 汤 漩 荣晓花 王凤山 张天民)
1 PS的组成、功能及作用
1.1 PS的组成 PS主要是由肺泡Ⅱ型细胞合成、贮存及分泌。其由磷脂(PL)、蛋白质和中性脂肪组成。PL约占PS总重量的85%～90%，包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)等，其主要成分为饱和的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，约占总PL的60%～70%。PS中含8%～10%蛋白质，其中80%是血清蛋白，另外是特异性肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)，已经确认的有4种，其中SP-A和SP-D为亲水性蛋白，SP-B和SP-C为疏水性蛋白。PS中还含有5%左右的中性脂肪。
1.2 PS的功能及作用
1.2.1 PS生物学功能 PS可以显著降低气道中气液界面的表面张力，维持肺泡的稳定性，防止肺泡和细支气管在呼气末萎陷，保持气道的开放状态，降低气道中的液体在极细小的支气管腔中阻塞的可能性。PS中的DPPC是一种两性分子，难溶于水，在肺泡和气道的气液界面上，其疏水的脂肪酸链端朝外、亲水端朝内形成排列紧密的单层或多层分子膜。当表面积缩小时，DPPC分子间排列的更加紧密，其产生的表面压力可以抵消液体的表面张力，从而使液体表面张力明显降低。根据Laplace公式△P=γ/R(△P为气道跨壁压，γ为表面张力，R为气道半径)，气道中γ一定时，R最小处△P最大，液体易被吸引至此形成液柱。PS的存在可使气道中的γ维持在约25～30mN/m，从而使△P<1cmH 2 O(1cm H 2 O=0.098kPa)，避免形成液柱堵塞气道 [1] 。一项体外实验进一步验证了PS的作用，用一段最狭窄处内径为0.2mm的玻璃毛细管作为体外气道模型，在最狭窄处放液体0.5μl使形成液柱堵塞管腔，在毛细管一端加压，当液体含小牛PS时，液体被挤出最狭窄处后取消压力也不再返回，可使毛细管保持开放状态;而液体为生理盐水时，取消压力后液体会立即返回，再次形成液柱堵塞管腔。
在气道的气液界面上，呼气时肺泡收缩，使得DPPC分子互相挤压，部分DPPC被挤出液面层，吸气时肺泡扩张，DPPC分子散开，液底层的PPC应及时吸附到界面进行补充，以形成完整的DPPC分子膜。PS的表面活性功能依赖于DPPC分子在液面的快速吸附和分布。单纯的DPPC不能达到这一要求，而PS中的其他成分在这一过程中起重要作用。Plasencia等 [2]报道SP-C可促进PL双分子层和单分子层之间的转变。另有研究证明PG对DPPC的吸附也有促进作用，且在一定范围内呈剂量依赖性 [3] 。
1.2.2 PS在肺部免疫中的作用 Hills等 [3] 报道PS可屏蔽导致支气管收缩反应的刺激感受器，这可能是过敏原感受器失活从而避免哮喘发作的原因。有研究发现在急性肺损伤的动物模型中PS具有抗炎作用，其可以显著降低气道炎症细胞的蛋白渗出 [4] 。PS中的SP-A和SP-D属于胶原凝集素，在肺部免疫中发挥重要作用。Hickling等 [5] 认为SP-A和SP-D不仅能识别和结合过敏原，阻止抗原致敏及变态反应的发生，且能抑制炎症细胞，减轻炎症反应。实验证明SP-A、SP-D可减轻豚鼠哮喘模型的嗜酸粒细胞炎症反应 [6] 。SP-A具有抑制肺泡巨噬细胞产生炎症细胞因子的作用 [7] 。
2 PS在哮喘时的变化
哮喘是一种由多因素引起的慢性气道炎症反应，其发病机制与诸多免疫细胞、细胞因子、生物介质及遗传因素有关。其中PS的组成和功能的异常，可能引起或加重哮喘反应。Cheng等 [8] 发现豚鼠慢性哮喘模型中支气管肺泡灌洗液(BALF)的表面活性下降，蛋白质含量增高，饱和PC在总PL中的比例下降，PS由活性强的大聚体向活性弱的小聚体的转化加速。Schmiedl等 [9] 用卵清蛋白致敏后攻击制成豚鼠哮喘模型，哮喘组与正常对照组相比发现:①PS混合物中非活性成分由56%增加到66%;②肺泡上皮有明显水肿的面积由0.7%增大到5.0%;③肺泡上皮被液体覆盖的面积由5%增大到21%;④肺阻力由14%增加到86%;⑤BALF表面张力从6mN/m增大到12mN/m。以上实验表明，动物哮喘模型存在PS组成及功能异常。Hohlfeld等 [10] 发现抗原激发24h后哮喘患者的BALF中嗜酸粒细胞、蛋白质含量、PS小聚体与大聚体的比例均明显增高，表面活性降低。BALF中含亚油酸的PC明显增多，而这正是血浆中PC的特征 [11] 。哮喘时因为炎症反应毛细血管通透性增高，血浆脂蛋白可渗出到气道中，体外实验已证实PS的表面活性功能可被血纤蛋白原及清蛋白抑制，因此认为哮喘时PS组成和功能的变化可能主要是由于气道内血浆脂蛋白的渗出导致。Hohlfeld等 [12] 发现哮喘患者抗原攻击后BALF中的嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)升高且ECP水平与PS功能不良显著相关。ECP可以显著改变PS的超微结构，抑制其功能发挥，其作用比血纤蛋白原及清蛋白更强。ECP对PS功能的抑制与浓度有关，并可被ECP抑制剂抑制。Ackerman等 [13] 报道磷脂酶A 2 (PLA 2 )也可导致哮喘时PS功能不良。哮喘时炎症细胞分泌到气道中的PLA 2 增多，PLA 2 可将PS的功能成分PC水解成磷脂酸和溶血磷脂酰胆碱(LPC)，LPC作为底物可合成嗜酸粒细胞溶血磷脂酶，进一步加速PC的水解，从而影响PS功能。另一项体外实验 [14] 验证PLA 2 、LPC、血清蛋白对PS的抑制作用。通过对抗磷脂酶的PL(DEPN-8)、SP-B及SP-C的混合物进行实验，发现该混合物和牛PS提取物相比在PLA 2 、LPC存在时活性所受影响较小，但血清蛋白对两者的抑制作用类似。说明炎症反应时PLA 2 的增多也可以影响PS的功能。哮喘时PS中的SP也发生一定的变化，并对PS功能产生影响。Haczku等 [15] 发现晚期哮喘反应与气道内液体表面张力的升高和SP-B的减少有关，并进一步说明PS功能不良可能是哮喘晚期气道反应的重要原因。Wang等 [16]发现用一种尘螨过敏原(Derp)致敏后的豚鼠在过敏原攻击后48～72h，其BALF中的SP-A和SP-D水平显著降低。
3 PS在哮喘防治中的应用
哮喘是存在PS组成和功能的异常，目前已知糖皮质激素、β 2 受体激动剂及茶碱类药物等哮喘常用药物均可刺激PS的合成及分泌，预示给予外源性PS可能对哮喘有一定的治疗作用。Westhoff等 [17] 报道1例严重哮喘患者，因病情恶化导致左下肺叶完全萎陷，局部给予牛PS提取物150mg后，萎陷的肺叶重新舒张，恢复功能。一项双盲试验 [18] 表明对哮喘患者分别给予外源性PS和安慰剂治疗后，PS可有效抑制肺因灰尘和花粉等过敏原引发的过敏反应，其效果与现有的哮喘疗法相当，且无任何副作用。Babu等 [19] 通过一项随机双盲临床试验研究吸入外源性PS粉末对过敏原导致的早期和晚期过敏反应(EAR和LAR)的作用，治疗组分别在接触过敏原前8h、0.5h给予外源性PS粉末，每次400mg，结果显示外源性PS粉末能显著抑制EAR，但对LAR作用不明显。表明给予外源性PS可治疗哮喘患者接触过敏原所导致的EAR。
Singh等 [20] 发现给予对Derp过敏原敏感的豚鼠哮喘模型不同剂量的重组人SP-D(rhSP-D)后，发现与Derp相关的IgE水平、外围血嗜酸粒细胞浓度和肺细胞浸润水平明显降低，脾细胞培养物上清液中IL-4和IL-5水平有所降低，IL-12和干扰素-γ水平升高。结果显示SP-D对erp过敏原的致敏过程和过敏反应发展均有调节作用，给予rhSP-D对哮喘有一定治疗作用。
综上所述，PS对于维持正常肺功能和调节肺部免疫具有重要意义。哮喘时，PS的组成和功能均出现异常，给予外源性PS对哮喘有防治作用，研究和开发PS相关制剂用于防治哮喘等肺部疾病将具有广阔的应用前景。
参考文献
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5 Hickling TP，Clark H，Malhotra R，et al.Collectins and their role in lung immunity.J Leukoc Biol，2004，75(1):27-33.
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7 Alcorn JF，Wright JR.Surfactant protein A inhibits alveolar macrophage cytokine production by CD14-ndependent pathway.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2004，286(1):129-136.
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10 Hohlfeld JM，Ahlf K，Enhorning G，et al.Dysfunction of pulmonary surˉfactant in asthmatics after segmental allergen challenge.Am J Respir Crit Care Med，1999，159(6):1803-1809.
11 Heeley EL，Hohlfeld JM，Krug N，et al.Phospholipid molecular species of bronchoalveolar lavage fluid after local allergen challenge in asthma.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2000，278(2):305-311.
12 Hohlfeld JM，Schmiedl A，Erpenbeck VJ，et al.Eosinophil cationic proˉtein alters pulmonary surfactant structure and function in asthma.J Alˉlergy Clin Immunol，2004，113(3):496-502.
13 Ackerman SJ，Kwatia MA，Doyle CB，et al.Hydrolysis of surfactant phospholipids catalyzed by phospholipase A2and eosinophil lysophosˉpholipases causes surfactant dysfunction:a mechanism for small airway closure in asthma.Chest，2003，123(3):355.
14 Wang Z，Schwan AL，Lairson LL，et al.Surface activity of a synthetic lung surfactant containing a phospholipase-resistant phosphonolipid analog of dipalmitoyl phosphatidylcholine.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2003，285(3):550
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15 Haczku A，Atochina EN，Tomer Y，et al.The late asthmatic response is linked with increased surface tension and reduced surfactant protein B in mice.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2002，283(4):755-765.
16 Wang JY，Shieh CC，Yu CK，et al.Allergen-induced bronchial inˉflammation is associated with decreased levels of surfactant proteins A and D in a murine model of asthma.Clin Exp Allergy，2001，31(4):652-662.
17 Westhoff M，Freitag L.Surfactant-treatment of complete lobar atelecˉtasis after exacerbation of bronchial asthma by infection.Pneumologie，2001，55(3):130-134.
18 Pritchard C.Synthetic surfactant relieves asthma:protects asthmatics’lungs from irritants.Medical Post，2002，38(33):78.
19 Babu KS，Woodcock DA，Smith SE，et al.Inhaled synthetic surfactant abolishes the early allergen-induced response in asthma.Eur Respir J，2003，21(6):1046-1049.
20 Singh M，Madan T，Waters P，et al.Protective effects of arecombinant fragment of human surfactant protein D in a murine model of pulmonary hypersensitivity induced by dust mite allergens.Immunol Lett，2003，86(3):299-307.
(收稿日期:2004-04-27) (编辑日 强)
作者单位:250108济南山东省生物药物研究院
250012济南山东大学生化与生物技术药物研究所, 百拇医药(凌沛学 祝美华 汤 漩 荣晓花 王凤山 张天民)