控制高分子杂质减少青霉素过敏
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2005年5月10日
青霉素是一种杀菌力强、毒性小、应用广的抗生素 ,较长期或大剂量使用无明显毒性反应 ;肾功能不全者按常用剂量使用也不致引起蓄积中毒。而口服青霉素 ,更由于使用方便而被普遍应用于临床。目前临床上常用的口服青霉素类抗生素主要有青霉素Ⅴ钾和阿莫西林等。
青霉素过敏是一个世界性的医药难题 ,始终是广大医护人员和患者关注的焦点 ,围绕着青霉素过敏反应中的若干问题 ,几十年来人们开展了大量的研究工作 ,并且取得了重大成果 ,现将国内主要研究进展情况综述如下──
制剂中的高分子杂质是重要的过敏原
随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展 ,目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。近年来国外研究认为 ,青霉素过敏反应的过敏原是制剂中的高分子杂质。青霉素是由β -内酰胺和噻唑环组成的小分子药物 ,它本身没有抗原性 ,不能直接引起过敏反应。青霉素过敏原可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物 ,其分子上含有二个以上青霉噻唑基团 ,就可以引发过敏性休克反应。但青霉素与自体蛋白的结合物仅有很弱的抗原性 ,而且结合的速度比较慢。在培养发酵产生青霉素的过程中 ,同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性的物质。若在青霉素生产工艺中未能完全去除这些物质 ,它们就将残留在青霉素制品中 ,而成为重要的过敏原。
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近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究证明 ,青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原 ,发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质含量平均在 21.44μg/g时 ,过敏反应率为 0.2% ;杂质含量平均在 51.24μg/g时 ,过敏反应率为 0.43% ;杂质含量平均在 6.7μg/g时 ,过敏反应率为 0.74%。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时的吸收极少 ,而注射用青霉素是直接进入血液中的 ,所以口服青霉素过敏反应率远低于注射用青霉素 ,比较容易达到免皮试标准。在制药业发达的西方国家 ,如英国、美国 ,注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不做皮试。其原因有两点 :一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素 ,从而耽误治疗 ,而且假阳性的发生率与未作皮试时的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术水平高 ,高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。
减少过敏反应的关键是提高产品纯度
, 百拇医药
国内科研人员采用凝胶层析紫外分光法 ,对青霉素生产工艺过程进行了考察 ,研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。研究结果表明 ,在发酵条件下 ,由于青霉素的产生和降解 ,并与高分子载体不断结合 ,测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。而这类高分子杂质的含量随着提炼、结晶、洗涤工艺过程又大幅度下降。因此 ,青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏 ,不仅关系到纯度 ,而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。研究也发现 ,青霉素生产工艺相同 ,而随着生产厂技术水平不同 ,青霉素质量亦有差别 ,因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中的各个环节才能获得高质量青霉素。青霉素产品若能控制发酵周期稍短 ,采用共沸结晶工艺 ,其质量是可以达到国际水平的。
青霉素杂质稳定性考察结果表明 ,青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内的稳定性密切相关 ,因而要求青霉素生产厂家以及商业部门都必须注意这个问题。青霉素生产厂控制青霉素中杂质含量是保证青霉素质量的重要环节。中国药品生物制品检定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生可能性的研究表明 ,在一定条件下 ,口服青霉素可迅速聚合形成高聚物 ,其聚合反应仅与生产过程中的温度、pH值、水份有关。课题组明确提出 ,在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量 ,对于口服青霉素高分子杂质 ,原料药应 <0.1% ,制剂应 <0.2% ,从而保证临床用药安全 ,减少和杜绝过敏反应。
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高分子杂质测定技术控制产品质量
国内从 20世纪 70年代就开始了 β -内酰胺类抗生素过敏的研究 ,中国药品生物制品检定所重点对第三代头孢菌素的质量与过敏反应的关系进行了研究 ;并且根据卫生部的要求 ,开展了青霉素Ⅴ钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素的过敏机制 ,以及寻找一种最为经济的质量检测方法 ,将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内 ,从而保证安全用药。
中检所该项研究课题于 20世纪 9 0年代中期取得的研究成果主要体现在三个方面 : 1.证实β -内酰胺类抗生素过敏反应均与产品质量有关 ;2.通过与国内生产企业合作研究 ,找到了β -内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因 ,并协助生产企业改进了生产工艺 ,降低了高分子聚合物的含量 ;3.在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定 β -内酰胺类抗生素中的高分子聚合物 ,免于使用高分子聚合物标准品 ,而采用自身对照。
华北制药 (集团 )于 19 9 6年提出申请采用这项技术成果 ,参加万例免皮试临床试验。为此 ,该企业投资了近 2000万元 ,进行青霉素Ⅴ钾的技术改造 ,不断改进生产工艺 ,使得青霉素Ⅴ钾的原料药和制剂质量都有了大幅度的提高 ,高分子聚合物杂质含量控制在 0.1%以下 ,产品质量达到了高纯度的国际水平。据悉 ,国内一些抗生素生产企业也将引进推广这项技术 ,以控制青霉素中高分子聚合物杂质含量 ,进一步提高产品的纯度和质量。国家食品药品监督管理局正在考虑制订新的青霉素Ⅴ钾产品标准 ,把高分子聚合物杂质列为一项控制标准 ,这不仅仅对患者和医生有利 ,同时有利于提高青霉素产品在国际市场上的竞争力。, 百拇医药
青霉素过敏是一个世界性的医药难题 ,始终是广大医护人员和患者关注的焦点 ,围绕着青霉素过敏反应中的若干问题 ,几十年来人们开展了大量的研究工作 ,并且取得了重大成果 ,现将国内主要研究进展情况综述如下──
制剂中的高分子杂质是重要的过敏原
随着免疫学和分子生物学技术的迅速发展 ,目前对青霉素过敏机制有了较多的认识。近年来国外研究认为 ,青霉素过敏反应的过敏原是制剂中的高分子杂质。青霉素是由β -内酰胺和噻唑环组成的小分子药物 ,它本身没有抗原性 ,不能直接引起过敏反应。青霉素过敏原可以是青霉素与体内蛋白质、多肽的结合物 ,其分子上含有二个以上青霉噻唑基团 ,就可以引发过敏性休克反应。但青霉素与自体蛋白的结合物仅有很弱的抗原性 ,而且结合的速度比较慢。在培养发酵产生青霉素的过程中 ,同时可以形成青霉噻唑蛋白、多肽等具有强致敏性的物质。若在青霉素生产工艺中未能完全去除这些物质 ,它们就将残留在青霉素制品中 ,而成为重要的过敏原。
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近年来国内经过大量病例的临床观察和试验研究证明 ,青霉素中的高分子杂质是产生过敏反应的过敏原 ,发现杂质含量随生产厂家、生产工艺和批号的不同而不同。杂质含量平均在 21.44μg/g时 ,过敏反应率为 0.2% ;杂质含量平均在 51.24μg/g时 ,过敏反应率为 0.43% ;杂质含量平均在 6.7μg/g时 ,过敏反应率为 0.74%。口服青霉素的高分子杂质经过胃肠道时的吸收极少 ,而注射用青霉素是直接进入血液中的 ,所以口服青霉素过敏反应率远低于注射用青霉素 ,比较容易达到免皮试标准。在制药业发达的西方国家 ,如英国、美国 ,注射用青霉素和口服青霉素在临床使用中都不做皮试。其原因有两点 :一是国外医药学专家对皮试效果存在争论。皮试中可能出现的假阳性结果会令患者不敢使用青霉素 ,从而耽误治疗 ,而且假阳性的发生率与未作皮试时的过敏发生率大体相当。二是这些国家的制药工艺和技术水平高 ,高分子杂质含量的实际控制已经达到免皮试水平。
减少过敏反应的关键是提高产品纯度
, 百拇医药
国内科研人员采用凝胶层析紫外分光法 ,对青霉素生产工艺过程进行了考察 ,研究了青霉噻唑蛋白及多肽类等高分子杂质在发酵、提炼、结晶工艺过程中产生和去除的条件。研究结果表明 ,在发酵条件下 ,由于青霉素的产生和降解 ,并与高分子载体不断结合 ,测得的致敏性高分子杂质含量也逐步上升。而这类高分子杂质的含量随着提炼、结晶、洗涤工艺过程又大幅度下降。因此 ,青霉素的结晶工艺条件是提纯和去除致敏性高分子杂质的关键。结晶的好坏 ,不仅关系到纯度 ,而且对洗涤去除此类杂质的效果影响极大。研究也发现 ,青霉素生产工艺相同 ,而随着生产厂技术水平不同 ,青霉素质量亦有差别 ,因此选择好的生产工艺又要严格控制生产中的各个环节才能获得高质量青霉素。青霉素产品若能控制发酵周期稍短 ,采用共沸结晶工艺 ,其质量是可以达到国际水平的。
青霉素杂质稳定性考察结果表明 ,青霉素杂质含量、分装包装条件、储存温度都和青霉素效期内的稳定性密切相关 ,因而要求青霉素生产厂家以及商业部门都必须注意这个问题。青霉素生产厂控制青霉素中杂质含量是保证青霉素质量的重要环节。中国药品生物制品检定所金少鸿教授课题组对口服青霉素高分子杂质产生可能性的研究表明 ,在一定条件下 ,口服青霉素可迅速聚合形成高聚物 ,其聚合反应仅与生产过程中的温度、pH值、水份有关。课题组明确提出 ,在青霉素生产过程中应严格控制高分子杂质的含量 ,对于口服青霉素高分子杂质 ,原料药应 <0.1% ,制剂应 <0.2% ,从而保证临床用药安全 ,减少和杜绝过敏反应。
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高分子杂质测定技术控制产品质量
国内从 20世纪 70年代就开始了 β -内酰胺类抗生素过敏的研究 ,中国药品生物制品检定所重点对第三代头孢菌素的质量与过敏反应的关系进行了研究 ;并且根据卫生部的要求 ,开展了青霉素Ⅴ钾和阿莫西林等口服青霉素的质量和过敏反应关系的研究。目的是研究青霉素等抗生素的过敏机制 ,以及寻找一种最为经济的质量检测方法 ,将青霉素等抗生素原料和制剂中高分子杂质控制在一定的范围内 ,从而保证安全用药。
中检所该项研究课题于 20世纪 9 0年代中期取得的研究成果主要体现在三个方面 : 1.证实β -内酰胺类抗生素过敏反应均与产品质量有关 ;2.通过与国内生产企业合作研究 ,找到了β -内酰胺类抗生素在生产、存储和使用过程中产生高分子聚合物的原因 ,并协助生产企业改进了生产工艺 ,降低了高分子聚合物的含量 ;3.在国际上首次创建了凝胶色谱自身对照外标法定量测定 β -内酰胺类抗生素中的高分子聚合物 ,免于使用高分子聚合物标准品 ,而采用自身对照。
华北制药 (集团 )于 19 9 6年提出申请采用这项技术成果 ,参加万例免皮试临床试验。为此 ,该企业投资了近 2000万元 ,进行青霉素Ⅴ钾的技术改造 ,不断改进生产工艺 ,使得青霉素Ⅴ钾的原料药和制剂质量都有了大幅度的提高 ,高分子聚合物杂质含量控制在 0.1%以下 ,产品质量达到了高纯度的国际水平。据悉 ,国内一些抗生素生产企业也将引进推广这项技术 ,以控制青霉素中高分子聚合物杂质含量 ,进一步提高产品的纯度和质量。国家食品药品监督管理局正在考虑制订新的青霉素Ⅴ钾产品标准 ,把高分子聚合物杂质列为一项控制标准 ,这不仅仅对患者和医生有利 ,同时有利于提高青霉素产品在国际市场上的竞争力。, 百拇医药