AMI溶栓治疗中的辅助抗栓治疗进展
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中国医学论坛报
急性心肌梗死(AMI)溶栓疗法的出现，标志着再灌注时代的开始。在ST段抬高心梗(STEMI)患者中，溶栓治疗可显著减少死亡或其他心肌缺血并发症。但是溶栓治疗同时也存在很大的局限性，即使在心肌梗死症状出现后不久给予治疗，仍有相当比例的患者不能达到心肌水平的充分再灌注，而且死亡率仍然较高。最初成功再灌注的梗死相关动脉发生再闭塞也是一个令人关注的问题，再闭塞会导致再梗死。溶栓疗法可以激活凝血系统和血小板，成为溶栓后血管再闭塞的主要原因，为克服溶栓治疗的局限性，许多研究者正探索STEMI溶栓治疗中辅助抗凝治疗的问题。目前的研究热点主要集中在两方面
一、溶栓治疗中联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗)的疗效和安全性
TIMI 14 和SPEED等研究显示，联合应用低剂量rPA+阿昔单抗较单用全量rPA显著增加患者早期冠脉开通率，但更大规模的GUSTO V 研究结果却未能证实阿昔单抗能够降低STEMI死亡率。尽管ADMIRAL研究显示，在高危患者中早期应用阿昔单抗可能明显改善冠脉开通率和临床预后，但当支架用于直接 PCI时，CADILLAC 显示联用阿昔单抗仅提供较少或非剂量依赖的效益。因此，阿昔单抗在治疗STEMI患者中的地位尚不明确尚需更多更大规模临床研究证实。
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二、溶栓治疗时低分子肝素钠作为辅助抗凝剂是否可取代普通肝素(UFH)
溶栓治疗可激活凝血系统而增加再闭塞的风险。抗凝治疗已作为STEMI溶栓治疗的一种重要辅助疗法。其主要目的包括：①加速溶栓剂诱发的血管再通，提高溶栓再通率；②减少溶栓后血管再闭塞和(或)再梗死的发生，减少心绞痛复发，提高生活质量；③改善AMI患者的近、远期预后，降低病死率，尤其后两者更重要。
目前不推荐链激酶溶栓时辅助应用普通肝素，然而普通肝素仍推荐作为t-PA、rPA和TNK-tPA溶栓治疗的辅助用药。
低分子肝素钠较UFH有更长的半衰期、更好的线性剂量反应曲线，皮下注射生物利用度高，较少引起血小板减少和骨质疏松，通过皮下注射能有效吸收，不需要静脉滴注，相比UFH，低分子肝素钠也不需要监测或调整剂量。
早期有5项小规模研究共入选了1076例AMI患者，探讨了达肝素钠(法安明)作为链激酶溶栓辅助抗凝治疗的有效性和安全性。试验荟萃分析结果显示，法安明有良好的安全性及疗效，但剂量不宜超过300 IU/Kg/日。
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最新发表的ASSENT-PLUS研究探讨了法安明作为rt-PA溶栓辅助抗凝治疗与普通肝素相比的有效性和安全性。研究共入选439例AMI患者，试验组患者在应用rt-PA溶栓的同时静脉注射法安明30 IU/Kg并皮下注射90 IU/Kg，随后120 IU/Kg每12小时皮下注射1次共4～7天，对照组使用普通肝素 48小时。第4～7天时，通过血管造影评价治疗组及对照组的TIMI血流及安全性。第30天时，对死亡/心梗/血运重建进行评价(图1)。
图1 ASSENT PLUS研究设计
随机分组后4～5天，血管造影发现rt-PA辅以法安明和UFH均可明显改善患者血运状况，法安明组和普通肝素组TIMI0～1血流患者百分比无显著差异，但5天后，法安明组患者血运状况继续改善，而普通肝素组患者血运状况持续恶化。第7天时血管造影结果显示，与法安明组相比，更多的UFH组患者仍然处于TIMI0～1血流水平(图2)。
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图2 ASSENT PLUS 法安制持续改善血运
7天后，对两组患者再次进行血管造影，结果显示，法安明组患者86.6%血流状况为TIMI2～3级，而仅有75.5%UFH组患者血流状况为TIMI2～3级，法安明疗效显著优于UFH(P＝0.006)。这表明法安明具有更强的抗凝疗效，能持续改善AMI患者的血运状况，减少再闭塞的发生，预防再梗死(图3)。
图3 ASSENT PLUS 7天时法安明疗效显著优于普通肝素
7天时，对两组临床事件进行比较发现法安明较UFH更显著降低临床事件的发生。其中法安明组死亡率为2.3%，UFH组为3.8%，法安明组死亡率低于UFH组；法安明组再梗率为1.4%，UFH组为5.4%，法安明较UFH显著降低再梗发生率(P＝0.02)；死亡/再梗发生率在法安明组和UFH组分别为3.6%和8.1%，法安明可以使AMI患者更显著获益(P＝0.046)(图4)。
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图4 ASSENT PLUS 法安明显著降低临床事件
而出血事件法安明组和UFH组无显著差异。该试验结果提示，作为rt-PA溶栓的辅助抗凝药物，法安明可安全有效地取代UFH(图5)。
图5 ASSENT PLUS 法安明不增加出血风险
HART II、ASSENT-3、AMI-SK等研究评价了依诺肝素钠替代UFH用作溶栓治疗辅助用药的疗效。HART II试验结果显示，rPA联用依诺肝素钠至少与联用UFH疗效相等，而且会减少再闭塞发生率，不会增加出血危险。ASSENT-3研究显示，与UFH组相比，依诺肝素钠组和阿昔单抗组主要终点事件发生率显著降低，联合终点事件发生率亦减少。AMI-SK研究显示依诺肝素钠可安全用于接受链激酶和阿司匹林治疗的患者并可提供附加的抗凝血酶作用改善临床预后。
总结
近期的一些试验为我们正确理解如何治疗STEMI患者提供了有益的帮助。ASSENT-PLUS，HART II等已经证实，用rt-PA、TNK-tPA 或链激酶进行溶栓治疗，低分子肝素钠(法安明和依诺肝素钠)作为辅助的抗凝血酶制剂效果至少等同或优于UFH。, http://www.100md.com
一、溶栓治疗中联用GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗)的疗效和安全性
TIMI 14 和SPEED等研究显示，联合应用低剂量rPA+阿昔单抗较单用全量rPA显著增加患者早期冠脉开通率，但更大规模的GUSTO V 研究结果却未能证实阿昔单抗能够降低STEMI死亡率。尽管ADMIRAL研究显示，在高危患者中早期应用阿昔单抗可能明显改善冠脉开通率和临床预后，但当支架用于直接 PCI时，CADILLAC 显示联用阿昔单抗仅提供较少或非剂量依赖的效益。因此，阿昔单抗在治疗STEMI患者中的地位尚不明确尚需更多更大规模临床研究证实。
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二、溶栓治疗时低分子肝素钠作为辅助抗凝剂是否可取代普通肝素(UFH)
溶栓治疗可激活凝血系统而增加再闭塞的风险。抗凝治疗已作为STEMI溶栓治疗的一种重要辅助疗法。其主要目的包括：①加速溶栓剂诱发的血管再通，提高溶栓再通率；②减少溶栓后血管再闭塞和(或)再梗死的发生，减少心绞痛复发，提高生活质量；③改善AMI患者的近、远期预后，降低病死率，尤其后两者更重要。
目前不推荐链激酶溶栓时辅助应用普通肝素，然而普通肝素仍推荐作为t-PA、rPA和TNK-tPA溶栓治疗的辅助用药。
低分子肝素钠较UFH有更长的半衰期、更好的线性剂量反应曲线，皮下注射生物利用度高，较少引起血小板减少和骨质疏松，通过皮下注射能有效吸收，不需要静脉滴注，相比UFH，低分子肝素钠也不需要监测或调整剂量。
早期有5项小规模研究共入选了1076例AMI患者，探讨了达肝素钠(法安明)作为链激酶溶栓辅助抗凝治疗的有效性和安全性。试验荟萃分析结果显示，法安明有良好的安全性及疗效，但剂量不宜超过300 IU/Kg/日。
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最新发表的ASSENT-PLUS研究探讨了法安明作为rt-PA溶栓辅助抗凝治疗与普通肝素相比的有效性和安全性。研究共入选439例AMI患者，试验组患者在应用rt-PA溶栓的同时静脉注射法安明30 IU/Kg并皮下注射90 IU/Kg，随后120 IU/Kg每12小时皮下注射1次共4～7天，对照组使用普通肝素 48小时。第4～7天时，通过血管造影评价治疗组及对照组的TIMI血流及安全性。第30天时，对死亡/心梗/血运重建进行评价(图1)。
图1 ASSENT PLUS研究设计
随机分组后4～5天，血管造影发现rt-PA辅以法安明和UFH均可明显改善患者血运状况，法安明组和普通肝素组TIMI0～1血流患者百分比无显著差异，但5天后，法安明组患者血运状况继续改善，而普通肝素组患者血运状况持续恶化。第7天时血管造影结果显示，与法安明组相比，更多的UFH组患者仍然处于TIMI0～1血流水平(图2)。
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图2 ASSENT PLUS 法安制持续改善血运
7天后，对两组患者再次进行血管造影，结果显示，法安明组患者86.6%血流状况为TIMI2～3级，而仅有75.5%UFH组患者血流状况为TIMI2～3级，法安明疗效显著优于UFH(P＝0.006)。这表明法安明具有更强的抗凝疗效，能持续改善AMI患者的血运状况，减少再闭塞的发生，预防再梗死(图3)。
图3 ASSENT PLUS 7天时法安明疗效显著优于普通肝素
7天时，对两组临床事件进行比较发现法安明较UFH更显著降低临床事件的发生。其中法安明组死亡率为2.3%，UFH组为3.8%，法安明组死亡率低于UFH组；法安明组再梗率为1.4%，UFH组为5.4%，法安明较UFH显著降低再梗发生率(P＝0.02)；死亡/再梗发生率在法安明组和UFH组分别为3.6%和8.1%，法安明可以使AMI患者更显著获益(P＝0.046)(图4)。
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图4 ASSENT PLUS 法安明显著降低临床事件
而出血事件法安明组和UFH组无显著差异。该试验结果提示，作为rt-PA溶栓的辅助抗凝药物，法安明可安全有效地取代UFH(图5)。
图5 ASSENT PLUS 法安明不增加出血风险
HART II、ASSENT-3、AMI-SK等研究评价了依诺肝素钠替代UFH用作溶栓治疗辅助用药的疗效。HART II试验结果显示，rPA联用依诺肝素钠至少与联用UFH疗效相等，而且会减少再闭塞发生率，不会增加出血危险。ASSENT-3研究显示，与UFH组相比，依诺肝素钠组和阿昔单抗组主要终点事件发生率显著降低，联合终点事件发生率亦减少。AMI-SK研究显示依诺肝素钠可安全用于接受链激酶和阿司匹林治疗的患者并可提供附加的抗凝血酶作用改善临床预后。
总结
近期的一些试验为我们正确理解如何治疗STEMI患者提供了有益的帮助。ASSENT-PLUS，HART II等已经证实，用rt-PA、TNK-tPA 或链激酶进行溶栓治疗，低分子肝素钠(法安明和依诺肝素钠)作为辅助的抗凝血酶制剂效果至少等同或优于UFH。, http://www.100md.com