VALUE研究再次证实 早期积极控制血压是降低心血管事件的关键
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中国医学论坛报
心血管医生关注已久的VALUE 缬沙坦抗高血压长期应用评价 研究结果于2004年6月14日在法国巴黎召开的欧洲高血压学会第14届年会上公布。该研究结果也在同日出版的Lancet杂志上发表(Lancet.June 2004363)。
VALUE结果显示，缬沙坦和氨氯地平都能有效降低血压，显著降低心血管事件发生率和死亡率。与缬沙坦相比，氨氯地平降压作用更快、更强，血压控制率更高。而有效降压特别是早期积极血压控制，给高血压伴心血管病高危患者带来了降低心血管事件危险、改善心脏预后的直接益处。正如VALUE研究的主要负责人、前美国高血压学会主席Michaek Weber教授在试验总结中所说：“早期积极的血压控制，是降低心血管事件的关键”。
◆VALUE研究简要背景资料
研究目的
VALUE研究目的是为了验证一种假说，即：在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平组能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。
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试验设计
VALUE研究是一项双盲、随机、前瞻性、活性药物对照、平行组研究。共有15245例患者随机分配至缬沙坦或氨氯地平组。必要时加用氢氯噻嗪(HCTZ)和其他抗高血压药物使血压降至140/90 mmHg以下。按计划如有 1450 例患者达到主要终点时即中止试验。
主要终点
首发心血管和死亡事件的时间。心血管事件包括非致死性心肌梗死(MI)需住院的充血性心力衰竭(CHF)，或为了防止MI需急诊介入手术；心脏死亡事件包括心源性猝死，致死性MI或尸检显示与近期MI相关的死亡，PTCA或CABG术中或术后死亡，CHF死亡。
次要终点
致死和非致死性MI、CHF、卒中和各种原因的死亡率以及新发糖尿病。
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◆VALUE研究主要结果
氨氯地平组血压控制有显著优越性
与缬沙坦组比较，氨氯地平组在治疗早期治疗1个月后的单药治疗过程中，血压多下降4.0/2.1mmHg；在整个试验中仍保留多降低约2 mmHg的优势。在研究结束时，与基线水平比较，氨氯地平组血压下降17.3/9.9 mmHg，缬沙坦组下降15.2/8.2 mm HgP<0.0001(见图1)。
图1 缬沙坦组与氨氯地平组血压控制的比较
这一结果说明，氨氯地平对血压的控制作用优于缬沙坦。虽然本试验没有谈到所使用降压药物的平均数目，但推测可能是2～3种。因而本研究也证实血压控制需要多个药物联合应用。既往认为利尿剂与肾素-血管紧张素系统阻滞剂为最佳配伍，而与CCB并不是理想的配伍，氨氯地平组良好的血压控制否定了这种观念。
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最近一篇有关多项研究的综述提到，利尿剂和CCB(而非ACEI或β阻滞剂)，在脑血管保护方面有类似的作用Messerki FH et ak Arch Intern Med. 20031632557-2560。所有当今的指南JNC 7 BHS WHO-ISH 等都提倡早期多种药物联合应用，积极降低血压，从而使血压达标。在合并高血压的高危心脏病患者中，早期联合使用这两类药物的益处，VALUE试验提供了证据。
两组主要终点事件无显著差异
两组间心血管事件无显著差异RR＝1.02 0.91-1.15；P＝0.71；两组间致死性心脏事件也无显著差异RR＝1.01 0.86-1.18；P＝0.90(见图2)。
图2 两组主要心血管终点事件结果比较
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VALUE试验中，氨氯地平的获益主要是因为在整个试验过程中，比缬沙坦能更好地控制血压。该结果进一步支持了越来越多的证据，即：早期积极血压控制，是降低心血管事件的关键。VALUE试验至少证实钙离子拮抗剂(CCB)与血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)的心血管保护作用没有显著差异，获益主要来自血压的降低。而这与现在一般所认为的“ARBs比其他类抗高血压药物有更好的心血管保护作用”相驳。
氨氯地平可有效降低心肌梗死
与氨氯地平组相比，缬沙坦组致死和非致死性心肌梗死发生危险增加19%RR＝1.19 1.02-1.38；P＝0.02(见图3)。这是一个非常重要的发现，几乎没有抗高血压活性药物对照研究显示两组间在心梗发病率和死亡率上有显著差异。在这方面，VALUE将有助于我们区别对待氨氯地平。在LIFE试验中，氯沙坦组心肌梗死发生率比阿替洛尔组高7%(无统计学差异)；在IDNT研究的特殊人群中，厄贝沙坦致死性心梗发生率比氨氯地平高54%P＝0.068。
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图3 两组发生致死和非致死性心肌梗死比较
VALUE研究所显示的降低心梗危险的结果，支持用氨氯地平早期治疗预防心梗的治疗方案。如图4所示，与缬沙坦比较，氨氯地平降低心梗危险的益处在早期就存在，而此时患者主要是接受单药治疗，氨氯地平降压的优势在治疗一个月后即表现出来。这也支持期积极降压治疗的必要性。
图4 特定时间段心梗结果和SBP差值
氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势
与氨氯地平组比较，缬沙坦组卒中事件发生危险高15%，氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势，但该趋势未达到显著差异P＝0.08(见图5)。
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图5 两组发生致死和非致死性卒中比较
既往研究已证实ARBs对卒中有保护作用，而氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势，更好地说明了氨氯地平降低卒中危险这一卒中保护作用。
VALUE的这一结果证实了IDNT和ALLHAT研究中的类似结论。也正如在BPLTTC荟萃分析中所阐明的，降低脑卒中发生危险的益处直接与血压降低有关。
两组心衰发生率无显著差异
在致死性和非致死性心衰发生率方面，缬沙坦与氨氯地平相比，危险降低11%(P＝0.12)。缬沙坦组显示心衰下降趋势，但未达到统计学差异。
缬沙坦组新发糖尿病危险降低
与氨氯地平组比较，缬沙坦组新发糖尿病危险降低23%RR＝0.770.69-0.86；P<0.0001。
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此外，所有原因引起的死亡率两组间无显著差异RR＝1.04 0.94-1.14；P＝0.45。研究结果还进一步证实了氨氯地平在高危高血压患者和合并有肾病患者中长期应用的有效性和肾脏安全性，此结果与ALLHAT、IDNT和RENAAL中的结果相一致。
两组治疗方案均有良好的耐受性
氨氯地平与缬沙坦均有良好的耐受性，两组总体不良反应发生率和停药率相似。氨氯地平组的常见不良反应为水肿和低钾血症；缬沙坦组头晕、头痛、腹泻、心绞痛和晕厥的发生率显著高于氨氯地平组(P<0.0001)。
图6 早期血压控制与终点事件的结果分析
小结
VALUE试验没有能够得出最初试验设计中所设定的假设。钙离子拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的心血管保护作用没有显著差异。降压药的心血管保护作用主要来自于降压，并取决于降压幅度，而与不同种类的降压药在作用机制上的差异关系不大。这对临床实践具有重要的指导意义。
VALUE试验结果与现有的循证医学证据所证实的“早期积极控制血压，是减少心血管事件的关键”相一致。正如VALUE研究英国区主席、牛津大学的Skeight教授所评论：“VALUE研究的价值就在于它进一步证实了早期降低血压的重要性”。因此，对于高血压伴心血管高危患者，重要的是要尽早控制血压，这是临床治疗的第一要旨。, http://www.100md.com
VALUE结果显示，缬沙坦和氨氯地平都能有效降低血压，显著降低心血管事件发生率和死亡率。与缬沙坦相比，氨氯地平降压作用更快、更强，血压控制率更高。而有效降压特别是早期积极血压控制，给高血压伴心血管病高危患者带来了降低心血管事件危险、改善心脏预后的直接益处。正如VALUE研究的主要负责人、前美国高血压学会主席Michaek Weber教授在试验总结中所说：“早期积极的血压控制，是降低心血管事件的关键”。
◆VALUE研究简要背景资料
研究目的
VALUE研究目的是为了验证一种假说，即：在血压控制水平相同的情况下，缬沙坦较氨氯地平组能更有效地降低高血压伴心血管病高危险因素患者心血管事件发生率和心源性死亡率。
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试验设计
VALUE研究是一项双盲、随机、前瞻性、活性药物对照、平行组研究。共有15245例患者随机分配至缬沙坦或氨氯地平组。必要时加用氢氯噻嗪(HCTZ)和其他抗高血压药物使血压降至140/90 mmHg以下。按计划如有 1450 例患者达到主要终点时即中止试验。
主要终点
首发心血管和死亡事件的时间。心血管事件包括非致死性心肌梗死(MI)需住院的充血性心力衰竭(CHF)，或为了防止MI需急诊介入手术；心脏死亡事件包括心源性猝死，致死性MI或尸检显示与近期MI相关的死亡，PTCA或CABG术中或术后死亡，CHF死亡。
次要终点
致死和非致死性MI、CHF、卒中和各种原因的死亡率以及新发糖尿病。
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◆VALUE研究主要结果
氨氯地平组血压控制有显著优越性
与缬沙坦组比较，氨氯地平组在治疗早期治疗1个月后的单药治疗过程中，血压多下降4.0/2.1mmHg；在整个试验中仍保留多降低约2 mmHg的优势。在研究结束时，与基线水平比较，氨氯地平组血压下降17.3/9.9 mmHg，缬沙坦组下降15.2/8.2 mm HgP<0.0001(见图1)。
图1 缬沙坦组与氨氯地平组血压控制的比较
这一结果说明，氨氯地平对血压的控制作用优于缬沙坦。虽然本试验没有谈到所使用降压药物的平均数目，但推测可能是2～3种。因而本研究也证实血压控制需要多个药物联合应用。既往认为利尿剂与肾素-血管紧张素系统阻滞剂为最佳配伍，而与CCB并不是理想的配伍，氨氯地平组良好的血压控制否定了这种观念。
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最近一篇有关多项研究的综述提到，利尿剂和CCB(而非ACEI或β阻滞剂)，在脑血管保护方面有类似的作用Messerki FH et ak Arch Intern Med. 20031632557-2560。所有当今的指南JNC 7 BHS WHO-ISH 等都提倡早期多种药物联合应用，积极降低血压，从而使血压达标。在合并高血压的高危心脏病患者中，早期联合使用这两类药物的益处，VALUE试验提供了证据。
两组主要终点事件无显著差异
两组间心血管事件无显著差异RR＝1.02 0.91-1.15；P＝0.71；两组间致死性心脏事件也无显著差异RR＝1.01 0.86-1.18；P＝0.90(见图2)。
图2 两组主要心血管终点事件结果比较
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VALUE试验中，氨氯地平的获益主要是因为在整个试验过程中，比缬沙坦能更好地控制血压。该结果进一步支持了越来越多的证据，即：早期积极血压控制，是降低心血管事件的关键。VALUE试验至少证实钙离子拮抗剂(CCB)与血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)的心血管保护作用没有显著差异，获益主要来自血压的降低。而这与现在一般所认为的“ARBs比其他类抗高血压药物有更好的心血管保护作用”相驳。
氨氯地平可有效降低心肌梗死
与氨氯地平组相比，缬沙坦组致死和非致死性心肌梗死发生危险增加19%RR＝1.19 1.02-1.38；P＝0.02(见图3)。这是一个非常重要的发现，几乎没有抗高血压活性药物对照研究显示两组间在心梗发病率和死亡率上有显著差异。在这方面，VALUE将有助于我们区别对待氨氯地平。在LIFE试验中，氯沙坦组心肌梗死发生率比阿替洛尔组高7%(无统计学差异)；在IDNT研究的特殊人群中，厄贝沙坦致死性心梗发生率比氨氯地平高54%P＝0.068。
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图3 两组发生致死和非致死性心肌梗死比较
VALUE研究所显示的降低心梗危险的结果，支持用氨氯地平早期治疗预防心梗的治疗方案。如图4所示，与缬沙坦比较，氨氯地平降低心梗危险的益处在早期就存在，而此时患者主要是接受单药治疗，氨氯地平降压的优势在治疗一个月后即表现出来。这也支持期积极降压治疗的必要性。
图4 特定时间段心梗结果和SBP差值
氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势
与氨氯地平组比较，缬沙坦组卒中事件发生危险高15%，氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势，但该趋势未达到显著差异P＝0.08(见图5)。
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图5 两组发生致死和非致死性卒中比较
既往研究已证实ARBs对卒中有保护作用，而氨氯地平较缬沙坦有降低卒中危险的趋势，更好地说明了氨氯地平降低卒中危险这一卒中保护作用。
VALUE的这一结果证实了IDNT和ALLHAT研究中的类似结论。也正如在BPLTTC荟萃分析中所阐明的，降低脑卒中发生危险的益处直接与血压降低有关。
两组心衰发生率无显著差异
在致死性和非致死性心衰发生率方面，缬沙坦与氨氯地平相比，危险降低11%(P＝0.12)。缬沙坦组显示心衰下降趋势，但未达到统计学差异。
缬沙坦组新发糖尿病危险降低
与氨氯地平组比较，缬沙坦组新发糖尿病危险降低23%RR＝0.770.69-0.86；P<0.0001。
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此外，所有原因引起的死亡率两组间无显著差异RR＝1.04 0.94-1.14；P＝0.45。研究结果还进一步证实了氨氯地平在高危高血压患者和合并有肾病患者中长期应用的有效性和肾脏安全性，此结果与ALLHAT、IDNT和RENAAL中的结果相一致。
两组治疗方案均有良好的耐受性
氨氯地平与缬沙坦均有良好的耐受性，两组总体不良反应发生率和停药率相似。氨氯地平组的常见不良反应为水肿和低钾血症；缬沙坦组头晕、头痛、腹泻、心绞痛和晕厥的发生率显著高于氨氯地平组(P<0.0001)。
图6 早期血压控制与终点事件的结果分析
小结
VALUE试验没有能够得出最初试验设计中所设定的假设。钙离子拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的心血管保护作用没有显著差异。降压药的心血管保护作用主要来自于降压，并取决于降压幅度，而与不同种类的降压药在作用机制上的差异关系不大。这对临床实践具有重要的指导意义。
VALUE试验结果与现有的循证医学证据所证实的“早期积极控制血压，是减少心血管事件的关键”相一致。正如VALUE研究英国区主席、牛津大学的Skeight教授所评论：“VALUE研究的价值就在于它进一步证实了早期降低血压的重要性”。因此，对于高血压伴心血管高危患者，重要的是要尽早控制血压，这是临床治疗的第一要旨。, http://www.100md.com