缺血性心脑损伤 白细胞“作祟”
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我国约有1亿高血压患者，每年新发生脑卒中病例约300例，心肌梗死60万人，心脑血管病死亡人数约260万，平均每小时死亡300人。更令人担忧的是，心脑血管病发病和死亡人群日益呈现年轻化趋势，30岁左右发生心肌梗死和脑卒中的已屡见不鲜，15岁以上人群高血压患病率约为14%，比30年前增加了一倍。
既往虽对心、脑梗死发病机制，如高血压及高血脂因素等进行了许多探讨，但至今仍缺乏较有力的防治措施，这表明，该病还可能有其他重要致病因素的存在。中国抗炎免疫药理学会秘书长、解放军第三军医大学李晓辉教授率课题组在国内率先开展了“白细胞与心脑组织缺血性损伤关系的研究”，从整体、细胞、分子和信号转导四个层次，对白细胞在心脑梗死发病过程中可能具有的重要致伤作用进行深入的探索。这项近20年的研究还发现，丹参酮、粉防已碱等中药具有防治心脑组织损伤的作用，并可抑制亢进的白细胞功能，为寻找防治心脑梗死新型药物以提高临床救治水平，提供了有力的理论依据与新的途径。
白细胞升高对心脑血管有致伤作用
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李晓辉教授介绍说，1985年，美国的一个研究小组通过对6000余例病人的大规模临床流行病学研究发现，循环白细胞水平，尤以嗜中性白细胞升高为主，与心脑梗死的发生率、复发率及发病后死亡率均呈显著的正相关，提示白细胞在心脑梗死发病中可能具有重要作用。这为重新认识心脑梗死的发病机理、寻找新的防治药物显示了令人兴奋的研究新领域，引起了医学界的重视与极大兴趣。我们课题组即率先对白细胞与心脑组织缺血性损伤的关系，以及白细胞导致心脑组织损伤的分子基础、信号转导机理与药物防治进行了深入系统的探索性研究。
更引人瞩目的是，有关流行病调查发现，在也门犹太人的人群中，许多患有一种特殊的良性白细胞减少症的人，极少发生心脑梗死，强烈提示白细胞在心脑梗死发病过程中可能具有重要致伤作用。其后，国内外学者又纷纷证明并报道了类似现象，有研究证实，一种维生素E类药物在抗脂质过氧化损伤的同时，能一定程度地减轻猪的心肌缺血再灌注损伤，并对白细胞功能呈现一定的抑制作用。国外临床研究发现，白细胞在缺血脑组织聚积愈少，则病人临床症状愈轻，CT扫描显示梗死范围愈小；反之，则症状愈重，梗死范围愈大。但这些研究大多未进行更深入的机制研究，也未提出白细胞在缺血心肌组织损伤中独立的致病作用，也未发现有效的防治措施和药物。
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最近大规模的临床研究发现，单核细胞趋化蛋白水平在心血管疾病患者中显著升高，并与病人心肌梗死及死亡的发生率呈明显正相关。C反应蛋白是另一重要的炎症免疫介质，即使在血脂水平“正常”的人，其水平高低也与心血管疾病的发病率呈显著正相关。因此，有关专家指出，慢性支气管炎、前列腺炎、牙龈炎等炎症或感染，可以诱发或促进动脉粥样硬化及心血管疾病的发病，而且病人缺血性脑中风的发生率显著高于非感染或炎症患者(48%～24%)。
模型证实白细胞的致病机理
白细胞数量升高或功能亢进可引起或加重心脑组织损伤的动物实验显示，在给动物注射异丙肾上腺素后，2小时其循环白细胞计数即明显升高，直至第4天仍维持较高水平，同时心肌发生明显坏死，重量百分率约达50%。然后，用环磷酰胺耗竭白细胞约75%，再注射异丙肾上腺素，则动物的坏死心肌明显减少，其循环白细胞数量与心肌坏死百分率呈显著的正相关。这不仅表明异丙肾上腺素升高循环白细胞是产生心肌毒性作用的重要机制，同时也表明白细胞数量的异常升高可引起或加重心肌损伤。
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而且，同步测定白细胞的吞噬发光、溶酶体酶释放及前列腺素(一类强效致炎、致痛物质)的研究发现，心脑梗死动物白细胞功能也显著增强。但应用地塞米松、丹参酮等药物可以抑制白细胞功能亢进，并使心脑组织坏死减轻，且呈剂量依赖性。此外，课题组还观察到耗竭动物白细胞或抑制其功能，可改善严重烫伤动物重要脏器脂质过氧化损伤程度及早期死亡率，进一步证明心脑梗死动物白细胞数量及功能的变化与组织损伤之间有其内在的联系和规律。
烟雾吸入是肺、心等脏器损害的重要病理基础。课题组的研究还发现，动物在短暂烟雾吸入后，细胞因子及补体等炎症介质即出现异常变化，肺微血管通透性立即增大，6～8小时到达高峰，在肺水肿和肺功能进行性下降的同时，心、肾、肝脏功能出现明显变化。特别是实验犬一侧肺烟雾吸入可造成另一侧肺损伤，表明烟雾吸入只是始动因素，随后的炎症免疫反应则是肺、心等脏器损害的重要病理基础。这从另一角度，支持炎症免疫因素在心脑血管疾病发病中具有重要作用的假说和观点。
基于对心脑梗死发病机理的新认识，该研究试用药物调控白细胞功能，结果发现确能减轻心脑坏死。这不仅为临床抢救心脑梗死病人，短期大剂量使用糖皮质激素提供了新的理论依据与新的见解，还为丹参酮、粉防已碱等中药防治心脑组织损伤的作用机理提供了新的科学的实验依据。目前，课题组在国家自然基金资助下，自行建立了慢性炎症性动脉粥样硬化动物模型，探索了多种具有炎症免疫调节效应药物干预动脉粥样硬化形成的作用，已取得了阶段性进展。近日获得国家食品药品监督局批准进入临床的“复生胶囊”，即是在此成果背景下诞生的具有完全知识产权的脑血管病治疗新药。
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新药群开发重在抗心衰
尽管该课题属应用基础研究，但缺血性心脑损伤发病中白细胞致伤作用的阐明，有助于从调控白细胞功能入手，为减轻心脑梗死时的组织水肿与破坏提供了新的思路与理论依据，对提高临床的救治水平具有重要的指导意义，并对更新临床救治措施具有一定的启示和推动作用。尤其是本项目关于白细胞依赖性心脑组织损伤的分子与信号转导机理的探讨，为研制新型心脑梗死防治药物提供了新的作用靶点，并开辟了新的途径。
李晓辉教授说，长期的高血压和动脉硬化往往会导致心肌肥大，而心肌肥大又是心力衰竭的主要原因，由心衰而死亡则是心血管病人的主要死亡原因之一。但迄今为止，国内外尚无特异性防治药物。已有的研究表明，无论是血液流变学变化引起的牵张刺激或是体液内分泌物质的刺激(疾病时互为因果)，几乎均是通过相应受体及其受体后信号转导过程而诱导心肌肥大及间质纤维化的病理反应。
“分子开关”是特异性阻止心肌肥大的靶向多肽药物，所以针对信号转导分子进行药物分子设计是新药创制的新策略。被誉为“分子开关”的G蛋白在内皮素、血管紧张素、去甲肾上腺素等G蛋白偶联受体信号跨膜转导、信号放大及其实现对细胞功能的调控中起着关键作用。最近，李晓辉教授率领的课题组利用新的分子设计策略进行针对性的基因合成和筛选，并利用新的蛋白质工程技术制备出了“特异性阻止心肌肥大的信号转导靶向多肽分子药物”。有关药效学研究证实，该药对体外培养心肌细胞肥大模型及在体的手术逆向主动
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脉缩窄模型的心肌肥大均具有良好的防治效果，并对多种体液因素如内皮素、血管紧张素Ⅱ等刺激引起的活性改变也有很好的抑制作用。动物实验显示，该药对自发性高血压大鼠具有明显降压作用，对动脉硬化和肥厚的心肌均有明显的预防和逆转作用。更重要的是，课题组通过对该多肽药物的基因优化、分子模拟设计和活性评价，已将其分子缩短了1/3，为其产业化奠定了坚实基础，从而为临床防治心肌肥大及心衰开辟新的有效途径。本项目第一次对白细胞依赖性心脑组织损伤及其分子、信号转导机理与药物防治进行了系统深入地探讨性研究，研究结论明确，即为心脑梗死的防治提出了新的见解，具有重要理论价值，又对提高心脑梗死的临床救治水平及中老年人群的保健具有实际指导意义，具有广阔的推广应用前景。
经过基因优化的多肽药物分子空间结构图
特异性阻止心肌肥大的信号转导靶向多肽分子药物分子空间结构
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