固体分散体水溶性载体研究新进展
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中国医药报
固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。鉴定SD可采用热分析法(差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA)、X射线衍射法、红外光谱法(IR)、光学显微镜法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。现将国外SD制剂选用的水溶性载体综述如下。
■聚乙二醇(PEG)
PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低(55℃～60℃)，一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸-PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000(摩尔比1誜5)溶解效果最好，在10分钟内溶解60%以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂-冷冻干燥法制备的格列苯脲-PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。
, 百拇医药
PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物(1：1)制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。
PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平-PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平-PEG6000固体分散体的生物利用度也随之提高。
■聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。
Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康PVP(k-17PF，k-90)固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中N-H、O-H峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平-PVP(k30)固体分散体。IR表明，替马西平的羟基和PVP(k30)的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40%时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛-PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。
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以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP(k30)固体分散体的溶出度。PVP(k30)的用量增加，固体分散体中药物的溶出速度和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。
■泊洛沙姆
Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平SD(Poloxamer188占33.3%)，在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松(PB)粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒温搅拌22个小时，过滤得到PBT(PB经过表面吸附处理的产物)。用融化法制备PB-SD(10%、20%)，比较了PB、PBT、PB-SD(20%)的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37℃±0.5℃下，104分钟后，PB释放16.7%，PB-SD释放71.4%，PBT释放85.6%。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05%，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。
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■聚乙烯氧化物(PEO)
Tetsuya等应用水溶性载体PEO及羟丙基纤维素(HPC)分别制备了氟比洛芬(FP)固体分散体。研究表明：FP-PEO固体分散体的释药速度大于FP-HPC固体分散体。在FP-PEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。
■混合脂肪酸酯
Barker等试将液态的维生素E制成固体剂型，用单硬脂酸甘油酯(Gelucire)44/14(熔点44℃)以熔融法(60℃水浴)制备维生素E的SD，含药量可达50%(w/w)，药物吸收比普通制剂增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13(熔点47℃～53℃)作载体制备萘普生、17-酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮等固体分散体，添加硅酸镁铝作表面吸附剂。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。
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■甘露醇
Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇SD(共沉淀物)。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素制备了氧氟沙星SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD(1：4)的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD(1：19)中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD(1：19)仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。
■修饰的卡拉雅胶(MGK)
MGK是将天然树胶粉碎(100目)经120℃热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制备尼莫地平-MGK固体分散体(1：9)，药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。
■胶原蛋白水解产物
Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel(KLH，分子量18300)作SD载体，用喷雾干燥法制备奥沙西泮SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.8%～29.1%，比原料药(5%)显著提高。, 百拇医药
■聚乙二醇(PEG)
PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低(55℃～60℃)，一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸-PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000(摩尔比1誜5)溶解效果最好，在10分钟内溶解60%以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂-冷冻干燥法制备的格列苯脲-PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。
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PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物(1：1)制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。
PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平-PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平-PEG6000固体分散体的生物利用度也随之提高。
■聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。
Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康PVP(k-17PF，k-90)固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中N-H、O-H峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平-PVP(k30)固体分散体。IR表明，替马西平的羟基和PVP(k30)的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40%时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛-PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。
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以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP(k30)固体分散体的溶出度。PVP(k30)的用量增加，固体分散体中药物的溶出速度和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。
■泊洛沙姆
Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平SD(Poloxamer188占33.3%)，在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松(PB)粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒温搅拌22个小时，过滤得到PBT(PB经过表面吸附处理的产物)。用融化法制备PB-SD(10%、20%)，比较了PB、PBT、PB-SD(20%)的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37℃±0.5℃下，104分钟后，PB释放16.7%，PB-SD释放71.4%，PBT释放85.6%。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05%，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。
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■聚乙烯氧化物(PEO)
Tetsuya等应用水溶性载体PEO及羟丙基纤维素(HPC)分别制备了氟比洛芬(FP)固体分散体。研究表明：FP-PEO固体分散体的释药速度大于FP-HPC固体分散体。在FP-PEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。
■混合脂肪酸酯
Barker等试将液态的维生素E制成固体剂型，用单硬脂酸甘油酯(Gelucire)44/14(熔点44℃)以熔融法(60℃水浴)制备维生素E的SD，含药量可达50%(w/w)，药物吸收比普通制剂增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13(熔点47℃～53℃)作载体制备萘普生、17-酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮等固体分散体，添加硅酸镁铝作表面吸附剂。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。
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■甘露醇
Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇SD(共沉淀物)。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素制备了氧氟沙星SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD(1：4)的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD(1：19)中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD(1：19)仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。
■修饰的卡拉雅胶(MGK)
MGK是将天然树胶粉碎(100目)经120℃热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制备尼莫地平-MGK固体分散体(1：9)，药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。
■胶原蛋白水解产物
Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel(KLH，分子量18300)作SD载体，用喷雾干燥法制备奥沙西泮SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.8%～29.1%，比原料药(5%)显著提高。, 百拇医药