DLI治疗白血病研究
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首例Allo-BMT(同种异基因骨髓移植)后慢性髓系白血病复发的患者经采用供者淋巴细胞输注(DLI)诱导再次完全缓解，开创了同种异基因白细胞输注治疗白血病的先河。至今，全世界已有数百名Allo-BMT后复发的病人接受了这
种异基因细胞治疗。现将第四军医大学西京医院输血科专家综合的供者淋巴细胞输注(DLI)治疗白血病的研究进展介绍如下。
■DLI的作用机制
现在认为DLI的作用与输入的异体免疫活性细胞诱导的过继性免疫反应有关，这种异源性供者淋巴细胞可以介导受者体内一种重要的免疫攻击，即移植物抗白血病(GVL)效应，以消除宿主体内残留的白血病细胞。多种移植模型和体外
实验研究表明，T细胞，包括CD4+Th1、CD8+Tc2及NK细胞可能是GVL的重要效应细胞。异基因骨髓移植后，移植物在宿主体内植活，产生嵌合体，使其可以耐受同一种供者来源的T细胞，这些T细胞不能识别宿主的白血病细胞和非白血病细胞，它们在次要组织相容性抗原的协同下，通过直接的细胞接触产生异基因反应，这种反应可能是异体抗原特异性的，而不是疾病特异性的，但这种反应可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞。在异源T细胞免疫反应过程中，CD4+细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-2以及IL-12的产生能够增强NK，CD8+T细胞的细胞毒活性，增加DLI效应，使患者得到缓解。
, 百拇医药
■DLI治疗方案的选择
在临床上，GVL和移植物抗宿主病(GVHD)经常相伴发生。如何在保留并加强GVL效应的同时抑制GVHD的发生是目前血液学和移植免疫学所面临的难题。目前，临床工作者已在此方面做了多方面的探索。
合适的输注时机。移植后白血病复发是DLI输注的金标准。但什么时候给予DLI能使所发生GVL的作用最大而GVHD的作用小而轻，此点尚无定论。动物实验及许多临床资料表明，移植后过早输注T细胞，能加重GVHD的发生；移植后期输注
T细胞，GVHD发生率明显下降。目前大多数学者认为在BMT后30天以后比较合适。
合适的细胞剂量。理论上，DLI的量与GVL和GVHD呈正相关，但GVL和GVHD的发生受多种因素影响，GVL和GVHD并无确切的平行关系，在临床上常见到低量DLI后，白血病获得缓解而并无GVHD的发生。减少输注的淋巴细胞数量和去除CD8+细胞成分是减少GVHD的两种有效方法。对CML患者输注小于1×107/千克T细胞或去除CD8+淋巴细胞能很好地防止VHD发生，目前临床预防GVHD的主要方法包括：去除CD8+T细胞；T细胞转导自杀基因；控制T细胞输注量和分次低量，逐渐增加输注的细胞量等方法。此外还需考虑供体来源、HLA相合性、疾病种类、白血病复发时的情况、DLI治疗的目的等因素。
, 百拇医药
细胞因子的作用。其中比较重要的有IL-2及干扰素IFN。IL-2可加强All-B的移植物抗白血病作用，它可直接激活NK细胞增加抗白血病效应，在T细胞清除后的BMT中也可加强GVL作用。干扰素的作用不似IL-2明显，但与DLI合用似
可加强DLI对Allo-BMT后复发白血病的治疗作用。
■展望
GVL与GVHD常相伴发生，而动物模型和体外实验均表明两者的可分性，但在临床上真正区分GVL与GVHD尚面临许多困难，探索一种既避免GVHD而又不损害异源性T细胞介导的GVL效应的方法，对于将来广泛开展没有HLA匹配的骨髓移植至关重要，也为拓宽DLI应用范围，配合自体骨髓、外周血干细胞移植以及大剂量化疗，提高白血病的治愈率，开辟了一条新的思路。相信随着人们对GVL与GVHD关系认识的不断深入，DLI将有可能成为治愈白血病的重要辅助治疗手段。, 百拇医药
种异基因细胞治疗。现将第四军医大学西京医院输血科专家综合的供者淋巴细胞输注(DLI)治疗白血病的研究进展介绍如下。
■DLI的作用机制
现在认为DLI的作用与输入的异体免疫活性细胞诱导的过继性免疫反应有关，这种异源性供者淋巴细胞可以介导受者体内一种重要的免疫攻击，即移植物抗白血病(GVL)效应，以消除宿主体内残留的白血病细胞。多种移植模型和体外
实验研究表明，T细胞，包括CD4+Th1、CD8+Tc2及NK细胞可能是GVL的重要效应细胞。异基因骨髓移植后，移植物在宿主体内植活，产生嵌合体，使其可以耐受同一种供者来源的T细胞，这些T细胞不能识别宿主的白血病细胞和非白血病细胞，它们在次要组织相容性抗原的协同下，通过直接的细胞接触产生异基因反应，这种反应可能是异体抗原特异性的，而不是疾病特异性的，但这种反应可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞。在异源T细胞免疫反应过程中，CD4+细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-2以及IL-12的产生能够增强NK，CD8+T细胞的细胞毒活性，增加DLI效应，使患者得到缓解。
, 百拇医药
■DLI治疗方案的选择
在临床上，GVL和移植物抗宿主病(GVHD)经常相伴发生。如何在保留并加强GVL效应的同时抑制GVHD的发生是目前血液学和移植免疫学所面临的难题。目前，临床工作者已在此方面做了多方面的探索。
合适的输注时机。移植后白血病复发是DLI输注的金标准。但什么时候给予DLI能使所发生GVL的作用最大而GVHD的作用小而轻，此点尚无定论。动物实验及许多临床资料表明，移植后过早输注T细胞，能加重GVHD的发生；移植后期输注
T细胞，GVHD发生率明显下降。目前大多数学者认为在BMT后30天以后比较合适。
合适的细胞剂量。理论上，DLI的量与GVL和GVHD呈正相关，但GVL和GVHD的发生受多种因素影响，GVL和GVHD并无确切的平行关系，在临床上常见到低量DLI后，白血病获得缓解而并无GVHD的发生。减少输注的淋巴细胞数量和去除CD8+细胞成分是减少GVHD的两种有效方法。对CML患者输注小于1×107/千克T细胞或去除CD8+淋巴细胞能很好地防止VHD发生，目前临床预防GVHD的主要方法包括：去除CD8+T细胞；T细胞转导自杀基因；控制T细胞输注量和分次低量，逐渐增加输注的细胞量等方法。此外还需考虑供体来源、HLA相合性、疾病种类、白血病复发时的情况、DLI治疗的目的等因素。
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细胞因子的作用。其中比较重要的有IL-2及干扰素IFN。IL-2可加强All-B的移植物抗白血病作用，它可直接激活NK细胞增加抗白血病效应，在T细胞清除后的BMT中也可加强GVL作用。干扰素的作用不似IL-2明显，但与DLI合用似
可加强DLI对Allo-BMT后复发白血病的治疗作用。
■展望
GVL与GVHD常相伴发生，而动物模型和体外实验均表明两者的可分性，但在临床上真正区分GVL与GVHD尚面临许多困难，探索一种既避免GVHD而又不损害异源性T细胞介导的GVL效应的方法，对于将来广泛开展没有HLA匹配的骨髓移植至关重要，也为拓宽DLI应用范围，配合自体骨髓、外周血干细胞移植以及大剂量化疗，提高白血病的治愈率，开辟了一条新的思路。相信随着人们对GVL与GVHD关系认识的不断深入，DLI将有可能成为治愈白血病的重要辅助治疗手段。, 百拇医药